基于“肝病实脾”理论探讨代谢相关脂肪性肝病继发2型糖尿病的生物学内涵

Exploring the Biological Connotation of Treating T2DM Secondary to MASLD Based on the Theory of “Treating Liver Disease by Nourishing Spleen”

摘要: 全球代谢相关脂肪性肝病(MASLD)的患病率逐年增高，且与2型糖尿病(T2DM)发病关系密切。流行病学证据表明，MASLD患者发生T2DM的风险是健康人的2倍以上，MASLD是T2DM的驱动因素，可作为T2DM的“预警窗口期”。本文基于“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”理论，结合现代医学研究进展，从肝胰循环、肝与线粒体氧化应激、肝与肠道菌群和肝与胆汁酸代谢四个层面，论述MASLD继发T2DM的病机及发病机制，从“脾”论治以发挥中医“治未病”的优势，对MASLD的治疗及T2DM的预防具有重要意义。

Abstract: The global prevalence of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) is increasing year by year, and it is closely related to the onset of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Epidemiological evidence shows that the risk of T2DM in patients with MASLD is more than 2 times that of healthy people, and that MASLD is a driver of T2DM and serves as an “early warning window” for T2DM. Based on the theory of “Knowing the liver disease will be transmitted to the spleen, strengthening the spleen”, combined with the progress of modern medical research, this paper discusses the pathogenesis of T2DM secondary to MASLD from four aspects: liver-pancreas circulation, oxidative stress between liver and mitochondria, liver and intestinal flora, and liver and bile acid metabolism, so as to give full play to the advantages of TCM in “preventive treatment of diseases” from the perspective of the “spleen”. It is of great significance for the treatment of MASLD and the prevention of T2DM.

1. 引言

近年来，人们生活方式、饮食结构的改变导致代谢相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)等代谢性疾病的发病率显著上升。研究发现，长期不良的生活方式及饮食易导致机体能量代谢紊乱，继而诱发糖脂代谢紊乱。肝脏作为能量代谢的核心，其脂质积聚与胰岛素抵抗密切相关。同时，肝细胞胰岛素敏感性下降可影响肝糖产生及空腹血糖水平，是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)发生的关键因素之一。因此，对MASLD的早期干预可有效延缓T2DM的发生发展[1]。一项涵盖1300万亚洲人群的荟萃分析指出[2]，NAFLD (MASLD更名前)的发病率为29.62%，其中NAFLD患者发生T2DM的风险是正常人群的2倍以上[3]，Chen等[4]通过调查2690名NAFLD患者发现，NAFLD的进展使DM发病风险增加了43%，而NAFLD的缓解使发生DM的风险降低了52%，证实NAFLD在T2DM的发生发展中扮演着重要角色[5]。上述证据表明，T2DM的发生与NAFLD密切相关，改善NAFLD可显著降低糖尿病发病风险、阻延疾病进展，这为临床早期防治糖尿病提供了一个适宜的“预警窗口期”[1]。

目前现代医学现有方法多通过护肝、降糖降脂、抗氧化等方式缓解症状，缺乏针对MASLD的针对性治疗手段，难以根本逆转病程。中医学“治未病”理论在慢病防控中独具优势。明代医家张景岳指出“祸始于微，危因于易，能预此者，谓之治未病”，说明了“未病先防、已病防变、已变防渐”的核心理念。结合中医药“多靶点、多层次、多途径”的整体调控特点，从源头调和脏腑功能，为阻断MASLD向T2DM的演进提供了理论依据与实践路径。

2. MASLD继发T2DM的中医病因病机

虽古籍未有“脂肪肝”之名，但《内经》已有“脂膜、脂人”之述，《难经》亦言“肝之积，名曰肥气”，首次提出了“肥气病”的概念。针对MASLD、肥胖及高脂血症等代谢类疾病，郭姣[6]教授提出了“瘅浊”的概念，认为其以情志失调、饮食不节为主要病因，肝失疏泄为枢纽病机，湿、痰、瘀、热、毒为病理产物。MASLD虽病位在肝，但脾胃功能失调为内在基础，尤以“脾不散精”为关键环节。现代中医学认为，胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)与肝郁脾虚密切相关[7]。脂浊积聚于肝，脂浊郁阻肝络，肝气疏泄失调进而影响脾气运化，膏脂痰浊之物不得布散，沉积于脉管导致糖脂代谢紊乱。膏脂痰浊邪郁久化热，耗伤阴液，发为消渴[6]。综上所述，T2DM与MASLD关系密切，肝脾失调是为其共病基础，其中脾虚为MASLD转化为T2DM的关键，肝郁则加重其病情进展，肝郁脾虚夹杂共同推动T2DM与MASLD的发生发展[8]。

3. “见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的中医学内涵

张仲景《伤寒杂病论》中“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”是对“治未病”理论的应用与延伸，揭示了肝病传脾的病理演变与治疗关键。明代医家李中梓指出“治痰不理脾，非其治也”。而清代时期医家基于前人经验进一步指出了“脾土赖肝木之疏达之性，肝木亦靠脾土灌溉而升”，强调肝脾之间相生相制的生理病理关系[9]。张锡纯在《医学衷中参西录》中强调：“欲治肝者，原当升脾降胃，培养中宫，俾中宫气化敦厚，以听肝木自理”，说明脾胃作为气机升降之枢纽，对于肝主气化有着极大的辅助作用，治肝必要治脾。当代蒋士生教授[10]亦主张治疗MASLD应在疏理肝气的基础上健益脾气。由此可见，调肝理脾在中医治疗代谢性疾病中具有深厚的理论基础与临床指导价值。

因此，本文将从“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的角度，探讨NAFLD继发MASLD继发T2DM的关键发病机制，聚焦于肝胰双向调控机制、线粒体氧化应激及能量代谢、肠道菌群稳态与胆汁酸代谢等现代医学热点，进一步阐述“健脾疏肝”在防控MASLD进展及T2DM发生中的现代科学基础与生物学内涵。

4. 健脾调节NAFLD患者“肝–胰双循环”预防T2DM

现代医学研究表明，肝脏与胰腺之间的相互作用在代谢性疾病，尤其是MASLD与T2DM的发生发展中起到了至关重要的作用。肝脏是胰岛素的主要靶器官，而胰腺则通过分泌胰岛素、胰高血糖素等激素调控肝脏的糖脂代谢。在MASLD的进展过程中，肝细胞脂肪积聚与胰岛素抵抗的相互作用形成恶性循环，使得胰岛素分泌异常、肝糖异生增高，最终导致2型糖尿病的发生。因此，肝脏和胰腺的双向调控机制在MASLD转化为T2DM的过程中起着关键作用。

中医将胰腺的生理功能归属于“脾”的运化与升清作用，即所谓“脾胰同源”[11]。脾胃为后天之本，肝主疏泄，二者协同作用调节全身的代谢和生理功能。肝失疏泄、脾失健运，肝脾不和，脾虚无以运化水谷精微，则气血生化无源，进一步加重肝脏和胰腺的糖脂代谢功能。肝脏与胰腺参与机体能量代谢的过程与中医肝主疏泄、脾主运化功能相似。“脾不散精”是导致IR及T2DM的关键病机[12]。故MASLD患者糖脂代谢紊乱及IR与中医学“肝病传脾”理论相通。

现代研究发现，“肝–胰双循环假说”进一步阐释了NAFLD继发T2DM的机制。当机体膳食脂肪摄入过多时，乳糜微粒和游离脂肪酸传递到肝脏，促进胰岛素不依赖型脂肪生成，导致肝脏甘油三酯(TG)堆积，肝脏IR，乙酰辅酶a对丙酮酸羧化酶的刺激增强，甘油向葡萄糖的转化增加，糖异生增加[13] [14]。糖异生导致空腹血糖(FBG)升高，机体胰岛素分泌增加，再次刺激肝内碳水化合物转化成肝脂肪，形成“肝脏脂肪堆积”的恶性循环。此外，过量的肝脏脂肪向全身输出，胰腺组织将其吸收，胰腺脂肪含量增加导致胰岛功能损害，急性胰岛素的分泌减少，餐后血糖水平升高，此过程再次刺激机体分泌胰岛素，从而促使肝脏中碳水化合物向脂肪转变，增加胰腺组织的脂肪堆积，形成“胰腺脂肪堆积”的恶性循环。“肝–胰双循环”的持续进展会促使胰岛β细胞功能进一步失衡，无法产生足够的胰岛素来补偿机体的IR，导致T2DM的发生。相关调查研究报道[15]，脂肪胰是糖尿病前期和糖尿病发生的独立危险因素，且胰腺脂肪含量与胰岛素分泌能力呈负相关。由此可见，肝胰两脏脂肪过度沉积在双循环理论中扮演着重要角色，以减轻和逆转肝胰两脏脂肪沉积的策略是预防T2DM的关键。

中医“肝病实脾”理论在改善MASLD患者脂质代谢中占有优势。临床已有研究证实“健脾疏肝”类方剂对MASLD治疗有效，一项临床对照研究显示[16]，疏肝健脾消脂颗粒对肝郁脾虚型MASLD患者的中医证候有明显的改善，干预后FBG、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、总胆固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白(LDL-C)水平明显下降，且糖脂代谢得到有效调节，IR得到改善。半夏泻心汤、健脾清肝饮调理肝脾可改善MASLD患者糖、脂代谢，增强胰岛素敏感性和提高HOMA-β细胞功能，并能调节脂肪细胞因子、炎症因子，减轻临床症状和肝脏脂肪含量[17] [18]。曾孟颜等[17]采用网络药理学分析方法，发现健脾益气类中药中所含的槲皮素、山奈酚、木犀草等主要活性成分，能调节机体脂质代谢，改善MASLD患者IR。

由此可见，通过健脾疏肝等治法调节“肝–胰双循环”在缓解MASLD患者临床症状、提升细胞功能、改善机体代谢等方面具有显著疗效。临床可适量配伍山楂、神曲、莱菔子、荷叶等化浊消脂类中药，共奏“健脾疏肝、消浊化脂”之功，减少脂肪沉积，逆转“肝–胰双循环”，改善IR，预防T2DM的发生。

5. 健脾改善MASLD患者线粒体氧化应激预防T2DM

线粒体是细胞能量代谢的中心，是胰岛素分泌的主要调节器，负责脂肪酸的氧化磷酸化(OXPHOS)和β氧化，对糖类、脂肪代谢以及三磷酸腺苷的合成至关重要。饮食入胃，于胃内腐熟水谷，通过小肠泌别清浊，依靠“脾”之运化布散水谷至关重要[18]。线粒体有“脾”实质的亚细胞结构之说[19]，为细胞的中医之“脾”，线粒体参与机体能量代谢是“脾气散精”水谷精微滋养全身。此过程与机体消化吸收并在细胞内进行能量代谢过程相似。线粒体是细胞的“动力工厂”，通过三羧酸循环和氧化磷酸化，腐熟消化系统(胃腑)吸收而来的糖、脂、蛋白质等营养物质(水谷精微)，生成ATP (气)，为机体新陈代谢供能(脾气散精)，由此可见“脾”与“线粒体”密切相关[20]。

MASLD患者线粒体功能异常继发T2DM为“肝病传脾”的微观体现。研究表明，在MASLD中，随着脂肪细胞中TG的水解增加，释放的游离脂肪酸增加，肝细胞内超负荷的脂肪酸氧化导致线粒体氧化磷酸化，此过程可产生大量的反应性氧化产物(reactive oxygen species, ROS)。ROS可以造成多种组织损伤，引起ATP生成障碍、钙离子超载、线粒体损伤，以及细胞凋亡[21]。胰岛β细胞对ROS敏感，过量的ROS导致β细胞功能障碍、细胞凋亡，从而引发T2DM [22]。

药理学研究证实具有健脾化湿功效的中药单体如苍术、黄芪、藿香、葛根、薏苡仁，其所含的活性成分如苍术素、黄芪甲苷、刺槐黄素、葛根素等均能降低ROS、MDA水平，抑制氧化应激[23]。相关动物实验表明，健脾疏肝方[24]能有效降低非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠的肝酶和肝脂，抑制脂质过氧化诱导的氧化应激反应所引起的线粒体损伤、凋亡和内质网应激，起到调节脂质代谢、减轻IR的作用，并在维持糖代谢稳态方面药效显著。化积健脾汤可使MASLD小鼠肝脏组织中ROS、丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平明显降低，并可通过激活AMPK相关信号通路抑制氧化应激[25]。临床研究证实，具有健脾利湿功效的苓桂术甘汤、加味大柴胡汤等能明显改善MASLD患者的临床症状、降低患者血脂水平，两者干预后超氧化物歧化酶(SOD)升高，ROS生成抑制，表明两者在减少氧化应激损伤方面具有显著疗效[26] [27]。由此可见，MASLD患者可通过健脾以“促脾散精”降低机体ROS水平，抑制脂质过氧化，改善线粒体氧化应激，调节糖代谢，减缓MASLD进展，预防T2DM。

6. 健脾调节MASLD患者“肝–肠”轴稳态防治T2DM

现代医学“消化系统”归属于中医学“脾胃”范畴[26]，肠道为消化系统的组成部分之一，研究发现[27]，肠道菌群促进机体代谢、帮助消化吸收的功能与中医“脾脏”功能具有相似性。MASLD患者肝脏损伤诱发的“肝–肠”轴紊乱[28] [29]与中医学“肝病传脾”相契合。

肝脏与肠道之间关系密切，在生理解剖结构中，肠道与肝脏均起源于前肠，肠道的淋巴细胞来源于发育中的肝脏。二十世纪九十年代，Marshall [30]首次提出了“肝–肠”轴概念，是指肝脏和肠道之间的一条双向交流的通路。肝脏可将生物活性介质通过门静脉释放入体循环中，或通过胆道与肠道相通[31]。直至近年来，科学家们进一步阐明了“肝–肠”轴与T2DM的关联机制，发现肠道微生物群紊乱会导致肠道通透性增加，肠道内细菌及其代谢产物则可以通过门静脉到达肝脏，形成代谢性内毒素血症，发生免疫反应及相关炎症反应，释放一系列炎性因子和血管活性物质，启动氧化应激、内质网应激，发生IR，导致MASLD疾病发展及后续T2DM的发生[32] [33]。神经酰胺在急性营养超负荷时可以保护细胞和生物体，但在MASLD等肥胖情况下是有害的。实验结果表明[34]，小鼠肠道拟杆菌门等共生菌可调控神经酰胺，通过降解转基因小鼠的神经酰胺，改善肝脏脂肪变性及IR。TLR4通路的异常激活与胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱发生密切相关，研究表明肠道菌群可通过激活CD14/Toll样受体4 (Toll-like receptors 4, TLR4)通路引发机体内毒素血症与炎症反应，影响胰岛素敏感性，可能进展为T2DM [35]。

在“肝病实脾”理论指导下，亦可通过调节MASLD患者肠道菌群延缓T2DM进展。动物实验研究显示[36]，大黄泽泻汤能改善MASLD大鼠肠道菌群结构，下调致病菌比例，上调有益菌比例，减少肠道TLR4的配体脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)的产生，降低TLR4信号通路活性，从而改善肠粘膜机械屏障紧密连接蛋白的表达及分布，降低肠粘膜屏障通透性，减少致病菌及其代谢产物由肠道血流经门静脉入肝，改善胰岛素敏感性。绞股蓝[37]益气健脾、清热解毒，其主要活性成分绞股蓝总皂苷可显著降低高脂喂养小鼠厚壁菌门与拟杆菌门比值，显著增加阿克曼菌属、乳杆菌属、疣微菌门等菌群丰度，改善IR。临床采用消脂化浊健脾法[38]治疗MASLD，发现大肠杆菌、肠球菌含量降低，双歧杆菌、乳酸杆菌含量升高，证实健脾可调节肠道菌群失调及改善患者的IR，提高临床疗效。现代研究认为[39]，“肝–肠”轴作用机制与中医学的肝脾相关理论不谋而合。故MASLD患者从脾调节“肝–肠”轴稳态，对减少肠道粘膜通透性，减轻肠道炎症，改善肠道菌群紊乱，增加胰岛素敏感性，预防T2DM的发生具有重要意义。

7. 健脾改善MASLD患者胆汁酸代谢重编程防治T2DM

《东医宝鉴》云：“肝之余气，溢入于胆，聚而成精”，古代医家认为胆汁由肝的精气所化生，胆汁分泌有赖肝之疏泄。肝气调达，则胆汁分泌旺盛，脾胃升降有序，脾主运化功能正常。现代医学认为胆汁是由肝细胞所分泌的一种黄绿色碱性液体，其中胆汁酸是胆汁作用于胃肠道的主要物质，其在促进食物的消化吸收、糖脂代谢、维持肠道免疫稳态及黏膜屏障中发挥巨大作用[40]。“胆汁酸”参与机体代谢与“脾主运化”功能相同。MASLD患者常伴有胆汁酸代谢异常，表现为原发性和继发性胆汁酸增加[39]，一项包含3414例的前瞻性队列研究显示[41]，在糖尿病发病前，胆汁酸共同调节的扰动就已经存在。胆汁酸水平升高诱发的IR和T2DM [42]与中医学“肝病传脾”相契合。

胆囊释放的初级胆汁酸在肠道菌群的作用下转化为次级胆汁酸，次级胆汁酸能够通过激活胆汁酸受体(FXR和TGR5)在抑制糖异生、提高胰岛素敏感性、促进胰高血糖素样肽1 (GLP-1)与胰岛素的分泌、抑制炎症反应、调节肠道微生物平衡等方面发挥作用[43]。动物研究表明，全身FXR敲除小鼠表现出胰岛素敏感性降低，相反，使用选择性非甾体FXR激动剂GW4064治疗可改善小鼠的IR及葡萄糖稳态，表明胰岛素敏感性受FXR受体调节。MASLD患者表现为原发性和继发性胆汁酸改变，其中FXR拮抗剂脱氧胆酸增加，而FXR激动剂熊去氧胆酸减少[44]。

相关动物实验表明，具有健脾利水功效的泽泻汤[45]可改善MASLD小鼠胆汁酸蓄积情况，调节糖耐量。柴胡疏肝散[46]健脾疏肝可有效减少总胆汁酸蓄积，提高MASLD大鼠胰岛素敏感性。同时，临床研究证实，柴胡疏肝散[47]干预后，MASLD患者总胆汁酸、FPG、FINS等指标均较治疗前显著下降。上述证据表明，健脾可调节MASLD患者胆汁酸代谢重编程，减少总胆汁酸蓄积，增加胰岛素敏感性，调节糖耐量，预防T2DM的发生。

8. 讨论

目前MASLD无一线用药，治疗方法局限于通过生活方式、降糖、降脂药物达到减轻体质量、改善IR的目的，但大部分患者难以长期保持良好的生活方式及持续降低体质量，整体疗效不甚理想。肝为木脏，脾属土脏。生理上，肝主疏泄，肝木可助脾土升清，肝气舒畅则脾胃升降适度，运化健全。此外，肝依赖脾所散之水谷精微的滋养发挥正常的疏泄功能，并滋生肝血，使肝有所藏，若肝气郁滞，肝失疏泄，脾失健运，脾精不散，则气血生化乏源，湿浊痰瘀内生。病理上，木壅可导致土郁，进而脾运失司，脾不散精导致机体能量代谢失衡。因此，肝脾在生理病理上是相互联系、密不可分的。中医从整体出发，基于“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”理论，可通过健脾疏肝等中医治疗发挥多靶点、多途径的综合干预优势，把“治未病”理论充分运用于临床。

防治MASLD继发T2DM的重点在于预防机体代谢紊乱的发生，针对病因，及早干预，防微杜渐。规律饮食及运动是缓解MASLD预防T2DM的关键。研究表明[48]，低热量饮食有助于减掉肝脏和胰腺的脂肪，70%患者在肝脏脂肪含量减少后，糖化血红蛋白和FBG均显著降低，随着肝脏脂肪含量的回升，其数值相应升高。MASLD与胰岛素敏感性降低有关，MASLD患者应早期筛查是否存在T2DM [49]，并进行早期干预。大量中医药研究表明，健脾可改善MASLD患者糖代谢紊乱及IR，具有防治T2DM的作用。肝郁、脾虚贯穿MASLD发病始终，本文基于“肝病实脾”综述了健脾以调节脂质代谢、线粒体氧化应激、肠道菌群和胆汁酸代谢以改善MASLD、防治T2DM的微观机制，赋予了“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”现代生物学内涵，为临床防治MASLD及T2DM提供了参考。

基金项目

四川省中医药管理局基金项目(2023MS071)。

NOTES

^*通讯作者。