1. 引言
心脏骤停作为现代危重症疾病，其特征性病理改变皆由于心泵功能急性衰竭引发的全身灌注中断[1] [2]，死亡率极高。心脏骤停后微循环功能紊乱的病理机制及其干预困境：经高级生命支持技术实现大循环重建后，继发性微循环灌注障碍仍是制约复苏成功率的临床难题[3]。当前临床实践虽通过系统体外生命支持(ECMOCPR)等技术创新显著提升自主循环恢复率，但对微血管内皮功能障碍、血液流变学异常等核心病理环节仍缺乏靶向干预方案，导致患者远期生存获益未能实现突破性进展。相较于现代医学的单靶点干预模式，参附注射液展现出多维度调控优势，其作用机制涉及炎性因子调控、凝血–纤溶系统平衡及内皮屏障修复等关键病理环节，为心脏骤停相关微循环功能障碍提供了整合治疗新策略。
2. 心脏骤停后心肺复苏微循环功能障碍的现代医学病理机制
在循环停滞期(Ischemic phase)，微血管网络功能障碍始于血流动力学崩溃引发的氧输送中断[4]，形成全身性的缺血。这一过程为后续的损伤奠定了基础。在自主循环恢复(ROSC)期间，再灌注损伤则扮演了关键角色，成为了进一步损害的重要机制。在这两个阶段中，活性氧簇(ROS)的过度生成以及促炎因子的释放通过引发氧化应激反应[5]，不仅会导致内皮结构的破坏，还会激活蛋白酶系统，进而引起内皮糖萼的分解，伴随系统性炎症应答的加剧及凝血酶–抗凝血酶复合物的动态失衡，此时的促凝状态，最终造成微血管屏障完整性不可逆丧失。全身缺血再灌注、交感肾上腺过度活化和炎症引起的内皮损伤导致内皮细胞之间紧密连接的丧失，从而导致毛细血管渗漏，最终加重心脏骤停微循环障碍[6]。这些变化共同作用，加剧了微循环功能的障碍，对患者的恢复构成了挑战。具体病理机制图如图1所示。
Omar [7]团队的前瞻性研究采用舌下微循环动态监测技术发现，心脏骤停6小时内即可出现显著微血管功能障碍，而早期微循环改善与良好神经功能恢复呈显著正相关。然而目前临床干预策略包括优化容量状态、正性肌力药物应用及血管活性药物调节，可能达到宏观循环参数如MAP、CVP的稳定仅反映系统血流动力学达标，微循环层面仍可能存在微血管阻塞率增加、血流异质性等灌注障碍，二者间存在显著解离现象。机制研究表明，大剂量血管活性药物(尤其α受体激动剂)虽能提升平均动脉压，却通过双重病理途径加剧微循环障碍：其一，α受体过度激活引发阻力血管痉挛，导致毛细血管灌注压梯度丧失；其二，药物诱导的内皮源性一氧化氮合酶(eNOS)活性抑制，造成微循环血流分布的异质性增加。这种医源性微循环衰竭可引发组织氧摄取率下降。
Figure 1. Pathological mechanisms of microcirculatory dysfunction during cardiopulmonary resuscitation after cardiac arrest
图1. 心脏骤停后心肺复苏微循环功能障碍的病理机制图
3. 参附注射液改善心脏骤停后心肺复苏微循环障碍相关的现代药理研究
中医理论体系将“心脏骤停后微循环障碍”类病症归为“卒死”范畴。心肺复苏后，机体经历全身性缺血再灌注损伤，可导致“心阳暴脱”与“气阴两伤”的复合病机，表现为血脉瘀阻、津液代谢失常及脏腑功能衰竭[8]。这与现代医学中微循环内皮损伤、血栓前状态及炎症级联反应的病理特征存在对应关系。
参附注射液由道地药材红参(Panax ginseng C.A. Mey.)与炮制附片(Aconitum carmichaelii Debx.) [9] [10]，经动态逆流萃取–膜分离联用技术制备的复方注射剂。遵循《本草纲目》“人参治虚，附子回阳”的七情配伍理论，该制剂通过“固摄先天元气–温通十二经别”的协同效应，精准对应《伤寒论》少阴病“脉微细，但欲寐”之阳脱证候，其四肢逆冷、脉象散涩等临床表现与复苏后微循环障碍“气随血脱”的病机高度吻合[11]。以下为SFI改善心脏骤停微循环的具体药理作用与机制。
3.1. 参附注射液可直接改善微循环灌注
有研究基于旁流暗视野成像技术(SDF)的实时可视化监测显示，在心脏骤停后心肺复苏模型中，参附注射液对肠系膜微循环具有显著调控作用[12]。结果提示，应用参附注射液治疗，侧流暗场成像(SDF)定量分析微血管流动指数(MFI)较对照组提升，增加功能性灌注微血管密度和比例，通过较为直观观察，提升微血管的循环血流量，改善微循环。近来Zhu J等[13]通过动物实验，发现参附注射液可以通过激活内皮型一氧化氮合酶(eNOS)依赖性信号通路，触发PI3K/Akt磷酸化级联反应，促使内皮细胞释放一氧化氮(NO)，从而实现扩大微动脉血管直径，显著增加功能性毛细血管密度，加快微血管血流速度继而改善微循环。同时还能优化氧代谢，提升氧运输效率，改善组织氧代谢，实现氧供需平衡优化提升乳酸清除率。姜丽等[14]借助采用活体显微成像系统发现，通过注射一定剂量的参附注射液，早期休克阶段：肠系膜微动脉管径的显著扩张；中期休克阶段：微血管红细胞流速得到有效提升；微循环总灌注指数升高。既往有研究通过持续监测心源性休克犬模型，参附注射液能够提高MAP，依赖于优化每搏量而不是HR来维持循环稳定。可能与参附注射液的药理作用其机制有关：乌头类生物碱中所含β1肾上腺素受体激动剂明显加强心肌收缩力度，优化每搏输出量及心排量，而人参皂甙可抑制血管紧张素II生成和α1肾上腺素受体含量，通过降低外周循环阻力，从而扩张外周血管，进一步起到改善微循环作用。
另外参附注射液可以通过大循环–微循环耦联调控改善心脏骤停微循环功能。王贝贝[15]等开展研究，针对心肺复苏后的患者，在给予基础治疗与针刺治疗的同时使用参附注射液。治疗结束后发现，该组患者的心脏输出量(CO)、中心静脉压(CVP)以及平均动脉压(MAP)相较于治疗前均有显著提升；另外心率明显低于治疗前水平。再有陶兰亭研究表明[16]，针对心肺复苏后的患者，采用参附注射液治疗，与对照组相比，初期患者的血氧饱和度更高。这一时序性血气监测数据表明，心肺复苏患者在自主循环恢复初始阶段，参附注射液能够提升血氧饱和度，进而缓解全身组织缺氧状况。何仲瑾[17]研究发现，参附注射液作为心肺复苏患者辅助治疗方案，试验组心率、收缩压、舒张压、平均动脉压、平均肺动脉压、心排血量、心脏指数、每搏指数、血乳酸等血流动力学指标改善幅度优于对照组。研究结果说明，参附注射液治疗心肺复苏患者，一方面能提高心脏效能，另一方面降低外周血管阻力，调控循环阻抗，通过双重调控机制实现循环功能优化，改善血液循环，从而使病人在改善血流动力学中获益，可见参附注射液对改善心肺复苏患者体循环与微循环具有重要的临床意义。柯颜基等使用脉搏指示连续心排血量监测(PiCCO)监测系统，观察心脏骤停患者使用参附注射液的每搏变异度(SVV)、心脏指数(CI)、全身血管阻力(SVRI)数值对照变化。观察组治疗后每搏变异度较对照组明显降低，同时比较对照组的CI、SVRI显著升高，这些研究结果表明，加用参附注射液治疗改善患者的血流动力学状态具有较高的临床价值，参附注射液通过调节外周血管张力，可优化后负荷压力梯度，进而改善组织氧供需平衡。其血流动力学调控机制不仅促进大循环复苏，更为微循环灌注异质性改善提供病理生理学基础。
3.2. 参附注射液通过调控心功能与心肌保护改善心脏骤停微循环
心功能障碍是导致心脏骤停后心肺复苏过程中微循环功能障碍的一个重要因素，心肌细胞的过度凋亡会削弱心脏的泵血能力，减少心输出量，从而导致全身性血液循环效率降低，进一步加剧微循环障碍。而心肌细胞的过度凋亡在这个过程中扮演了核心角色。因此，采取措施减少心肌细胞的凋亡、保护心脏功能，对于改善心脏骤停患者的微循环至关重要。
龚玉芳等[18]研究发现，通过激活PI3K/Akt信号传导系统，参附注射液可显著抑制自噬体过度形成。其Western Blot结果显示：各组心肌组织均表达LC3II和Beclin-1。与基础状态相比，正常复苏组LC3II、Beclin-1表达显著升高，而PI3K、Akt磷酸化水平明显降低。参附注射液干预后，LC3II、Beclin-1表达较正常复苏组分别降低，同时PI3K、Akt磷酸化水平提升；高剂量组(7 ml/kg)自噬抑制效果较2 ml/kg组增强。提示CA/CPR后心肌病理性自噬激活，参附注射液可通过激活PI3K/Akt通路抑制过度自噬，其调控作用呈剂量依赖性，为临床优化治疗方案提供依据。LC3作为自噬小体形成的关键标记物，评估自噬活性的一个关键方法是通过检测LC3II与LC3I之间的平衡，LC3II与LC3I的比值升高通常反映出自噬过程的激活。在再灌注病理过程中，Beclin1与Bcl-2蛋白共同调控细胞自噬与凋亡平衡[19]。SFI可活化PI3K-Akt-mTOR信号轴，可将LC3II/I比率提高，同时SFI对自噬相关蛋白具有双向调节作用，抑制Beclin1表达与上调p62蛋白表达，共同抑制自噬系统的激活，防止细胞在心肺复苏后缺血再灌注过程中，发生过度自噬性死亡。综上，推测参附注射液通过调节平衡细胞自噬与凋亡，显著抑制心肌细胞凋亡，改善心脏功能，从而改善心输出量，最终改善心脏骤停后心肺复苏的微循环障碍。
3.3. 参附注射液通过抗炎与免疫调节改善心脏骤停后心肺复苏的微循环障碍
在心脏骤停及随后的再灌注过程中，促炎性毒素如C3a、C4a、C5a和C5b-9 (膜攻击复合体)会被释放出来。这些成分属于补体系统的激活产物，补体终末复合物(C5b-9)通过形成跨膜孔道破坏内皮细胞结构完整性，诱导内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性降低，引发内皮依赖性舒张功能障碍，最终造成心脏骤停心肺复苏患者的微循环障碍。在缺血–再灌注损伤的情况下，抑制氧化应激与炎症反应，平衡补体系统过度激活，减少细胞膜损伤，进而对心脏骤停心肺复苏患者的微循环起到改善作用[20] [21]。ZHANG Q等[22]发现，SFI可通过降低C3、C4的活性，抑制C5b-9的产生，减轻心肺复苏后动物模型的免疫功能损伤，抑制氧化应激与炎症过度反应，进而对心脏骤停心肺复苏患者的微循环起到改善作用。
心脏骤停中，氧化应激引发促氧化机制亢进与抗氧化防御系统功能抑制，形成氧化应激双重失衡，eNOS磷酸化异常，NO合成下降，引起线粒体ROS生成–清除机制的紊乱，诱发血管内皮功能失调[23]。最新研究证实，心脏骤停后发生的氧化应激风暴与线粒体功能障碍密切相关，其中胱天蛋白酶(caspase)依赖性凋亡通路起着关键调控作用[24]。该蛋白酶家族通过介导线粒体膜电位快速耗散及ROS异常生成，加速细胞凋亡进程[25]，从而诱发血管内皮功能失调，进而引发包括内皮结构重塑、血小板活化聚集、血管扩张功能障碍及炎症级联反应等系列病理改变，最终加重心脏骤停后心肺复苏的微循环障碍。
最新研究表明，SFI具有多靶点抗氧化应激效应，其作用机制涉及信号通路网络调控。作为NO生物合成的关键限速酶，eNOS活性增强可促使NO生物利用度显著提升。而参附注射液可提高内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的生成，进而通过激活PI3K/Akt/eNOS信号级联反应，增强Akt磷酸化水平，促使NO生物利用度显著提升，拮抗Caspase-3异常活化，从而增强ROS代谢稳态，减轻心肌细胞损伤[26]。另一方面，SFI还可激活内源性抗氧化防御体系，通过Nrf2/HO-1信号轴调控，增强氧自由基清除效能，实现对氧化应激损伤的调控[27]，为维持微血管内皮稳态提供了直接证据。
临床研究证实参附注射液在调控炎症反应方面具有显著药理效应，多项临床研究进一步佐证其抗炎效应：刘登河[28]等临床监测数据显示，心脏骤停患者在复苏后接受该药物治疗6小时及24小时后，其Hs-CRP、TNF-α等炎症标志物浓度较基线值呈现统计学显著下降。这一发现得到孙陟中课题组[29]的前瞻性研究支持，其双盲对照试验显示治疗组患者hs-CRP、TNF-α水平在相同治疗周期内较对照组明显降低。综上所述，证明参附注射液能有效借助免疫调节、抗炎与抗氧化作用，改善心脏骤停微循环障碍。
3.4. 参附注射液通过改善凝血–纤溶平衡减轻微循环障碍
心脏骤停(Cardiac Arrest, CA)后全身缺血–再灌注触发级联病理反应[30]：1. 凝血系统过度激活：组织因子(Tissue Factor, TF)治疗促进凝血酶–抗凝血酶复合物(Thrombin-Antithrombin Complex, TAT)生成，血浆TAT水平在自主循环恢复(Return of Spontaneous Circulation, ROSC)后升高；2. 抗凝功能耗竭：生理性抗凝剂活性降低，导致凝血/抗凝稳态失衡；3. 纤溶系统动态演变：早期纤溶亢进(D-二聚体 > 5 mg/L)与后期纤溶抑制(PAI-1升高)交替出现，形成消耗性凝血病。
蔡欣[31]通过动物研究发现，24 h内使用参附注射液可以改善复苏后的凝血功能障碍，降低血栓形成风险，参附组与复苏组相比参附组(TF、TAT、PAI-1、t-PA、sEPCR)低，差异具有统计学意义。殷勤等[32]通过猪ROSC模型发现，参附注射液干预组较肾上腺素组显著降低组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制物-1 (PAI-1)及组织因子途径抑制物(TFPI)、TAT水平，提示其通过维护内皮完整性抑制病理性凝血因子释放。SFI可下调P-选择素介导的血小板活化，减少微血管内血小板–白细胞聚集体(PLA)密度。同样通过检测动物模型中纤溶相关因子t-PA、PAI-1的浓度，推测SFI具有部分抑制纤维蛋白溶解的能力，逆转酸中毒诱发的凝血功能障碍，从而减轻心脏骤停的微循环障碍。
3.5. 参附注射液通过代谢重构与乳酸清除改善心脏骤停微循环障碍
因为局部组织缺血及再灌注损伤可诱发级联炎症反应，此过程通过激活黄嘌呤氧化酶系统导致活性氧簇(ROS)爆发性生成，导致线粒体氧化磷酸化效率降低，迫使细胞能量代谢向无氧糖酵解途径转换，最终引起过量乳酸堆积[33]。乳酸动力学特征具有双重病理意义：既是无氧代谢标志物，又是炎症–缺血级联反应的生物标记物。而微循环的改善有助于提高组织氧代谢，降低乳酸水平。
邓海霞等[34]通过前瞻性队列研究设计，分析参附注射液对于患者的血乳酸水平影响，研究结果显示，应用参附注射液治疗患者的血乳酸浓度显著下降，较西医常规治疗存在显著性差异。由此我们可推测参附注射液可改善线粒体氧化磷酸化效率，从而提升心肺复苏后患者的组织氧代谢水平，最终改善心脏骤停微循环障碍。
另外多项研究表明[35]，因为参附注射液有显著增强垂体–肾上腺皮质系统活性作用，可作为一种潜在的新型血管加压剂[36]，不仅具有明显的调控血压，并且能够改善微循环障碍的双重作用。及时注射参附注射液后可有效改善全身组织的微循环状态，代谢废物被不断清除，就能使促进修复正常的能量和营养物质的供给，进一步使心脏骤停患者微循环功能得到改善。
综上所述，参附注射液里面的人参皂苷与乌头类生物碱配伍改善心脏骤停心肺复苏后微循环障碍的恶性循环药理机制图表如图2所示：
Figure 2. A pharmacological mechanism diagram illustrating how Shenfu Injection improves the vicious cycle of microcirculatory disorders after cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation.
图2. 参附注射液改善心脏骤停心肺复苏后微循环障碍的恶性循环药理机制图
4. 参附注射液对心脏骤停心肺复苏后微循环障碍作用的未来展望
综合上述资料表明，心脏骤停复苏后缺血再灌注一系列病理反应引发的微循环障碍，可诱发持续性低灌注状态，致使多器官功能障碍综合征(MODS)发生率升高。当前的标准化治疗在微循环功能维护方面存在明显局限性，急需改善心脏骤停心肺复苏后微循环障碍患者的生存质量。鉴于此，我们未来的研究将聚焦于致力于探寻更多参附注射液改善心脏骤停患者微循环的临床转化证据，以期为患者提出精准的流程干预策略。
基金项目
国家自然科学基金(地区科学基金项目) (81860789)；广西自然科学基金面上项目(2021JJA141283)。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。