奥马珠单抗治疗儿童哮喘的作用机制与临床应用现状

The Mechanism of Action and Current Status of Clinical Application of Omalizumab in the Treatment of Asthma in Children

摘要: 过敏性哮喘由IgE介导，Th2细胞分泌IL-4/IL-13诱导IgE生成，结合肥大细胞FcεRI受体触发炎症介质释放与气道重塑，Treg细胞功能缺陷加剧免疫失衡。奥马珠单抗通过结合游离IgE阻断FcεRI交联，下调受体表达并调节Th1/Th2平衡，减少IL-4等细胞因子分泌。儿童临床研究显示，其可降低33%急性发作风险，改善症状且安全性高，主要不良反应为轻中度注射部位反应。指南推荐用于6岁以上、血清IgE 10~700 IU/mL、高剂量ICS-LABA控制不佳的过敏性哮喘儿童，未来需借助生物标志物优化精准治疗。

Abstract: Allergic asthma is mediated by IgE, which is induced by IL-4/IL-13 secretion from Th2 cells, binding to mast cell FcεRI receptors triggers the release of inflammatory mediators and airway remodeling, and immune imbalance is exacerbated by defective Treg cell function. Omalizumab blocks FcεRI cross-linking by binding to free IgE, down-regulates receptor expression and regulates Th1/Th2 balance, and reduces cytokine secretion such as IL-4. Clinical studies in children have shown that it reduces the risk of acute exacerbation by 33%, improves symptoms and has a high safety profile, with the main adverse effect being mild to moderate injection site reactions. The guidelines recommend its use in children with allergic asthma over 6 years of age, with a serum IgE of 10~700 IU/mL, and poorly controlled by high-dose ICS-LABA, and the future needs to be optimized for precision therapy with the help of biomarkers.

1. IgE介导过敏性疾病(哮喘)的发病机制

过敏性哮喘是由IgE介导的Ⅰ型超敏反应性疾病，其发病机制涉及免疫细胞活化、炎症介质释放及气道重塑等多环节。过敏原(如尘螨、花粉)初次进入机体后，通过抗原呈递细胞(APC)激活CD4⁺ Th2细胞。Th2细胞分泌白细胞介素(IL)-4、IL-13等细胞因子，诱导B细胞向浆细胞分化并产生特异性IgE [1]。IgE通过其Fc段与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体FcεRI结合，使机体处于致敏状态。当相同过敏原再次入侵时，过敏原与细胞表面的IgE特异性结合，导致FcεRI交联，触发肥大细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯(LTs)、前列腺素(PGD₂)等炎症介质[2]。这些介质可迅速引起支气管平滑肌收缩、血管通透性增加和黏液分泌增多，导致哮喘急性发作。Th2细胞在IgE介导的哮喘中起核心作用。除促进IgE生成外，Th2细胞分泌的IL-5可募集和活化嗜酸性粒细胞，后者释放阳离子蛋白(如MBP、ECP)损伤气道上皮细胞，加剧气道炎症[3]。IL-13则通过诱导气道上皮细胞表达黏蛋白(MUC5AC)、促进成纤维细胞增殖，参与气道重塑[4]。此外，Th2细胞与固有淋巴样细胞2型(ILC2)相互作用，进一步放大Th2型炎症反应。持续的IgE介导反应可导致气道慢性炎症，表现为嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润。炎症介质反复损伤气道上皮，激活成纤维细胞和肌成纤维细胞，促进细胞外基质(如胶原蛋白、纤连蛋白)沉积，引起气道平滑肌增生、基底膜增厚，最终导致气道重塑[2] [4]。气道重塑可使气道不可逆性狭窄，影响肺功能，导致哮喘慢性化和难治性。正常情况下，调节性T细胞(Treg)通过分泌IL-10、TGF-β等细胞因子抑制过度的Th2反应。但在过敏性哮喘患者中，Treg功能缺陷或数量减少，无法有效抑制Th2细胞活化，导致免疫调节失衡[3]。此外，遗传因素(如FCER1A、IL4、IL13等基因多态性)可影响IgE合成、受体表达及炎症反应强度，增加个体对哮喘的易感性[5]。

2. 奥马珠单抗的作用机制

奥马珠单抗(Omalizumab)是首个针对IgE的人源化单克隆抗体，通过调控IgE介导的免疫反应治疗过敏性疾病，其作用机制涉及多环节免疫干预。奥马珠单抗可高亲和力结合游离IgE (结合常数KD ≈ 10⁻¹⁰ M)，阻止IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体FcεRI结合，从而抑制过敏原诱导的FcεRI交联及后续的细胞活化[6]。临床研究表明，治疗后患者血清游离IgE水平可降低90%以上，显著减少肥大细胞脱颗粒释放组胺、白三烯等炎症介质，缓解哮喘急性症状[7] [8]。这一机制直接切断IgE介导的Ⅰ型超敏反应启动环节，是奥马珠单抗快速起效的关键。而长期使用奥马珠单抗可通过降低循环IgE水平，可间接诱导免疫细胞表面FcεRI表达下调。研究显示，治疗16周后，嗜碱性粒细胞FcεRI密度可减少约50%，使其对过敏原刺激的敏感性显著降低[6]。FcεRI表达下调不仅减少炎症介质的即时释放，还可抑制抗原呈递细胞(如树突状细胞)通过FcεRI摄取过敏原，进而减弱Th2型免疫应答的激活[8]，形成对过敏反应的双重抑制。并且，奥马珠单抗可通过降低IgE依赖的树突状细胞活化，减少其向Th2细胞呈递抗原，从而抑制Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子。同时，部分研究提示奥马珠单抗可能促进Th1型细胞因子(如IFN-γ)分泌，纠正过敏性疾病中失衡的Th2优势应答。这种免疫偏移可减少嗜酸性粒细胞募集、气道黏液高分泌及上皮损伤，延缓气道重塑进程[9]。尽管奥马珠单抗不直接抑制B细胞产生IgE，但其通过清除游离IgE，可能减弱IgE对B细胞的正反馈刺激(如通过B细胞表面CD23受体)，间接抑制IgE持续合成。此外，长期治疗可使骨髓中产生IgE的浆细胞数量减少，进一步降低IgE生成。

3. 奥马珠单抗的临床应用现状

奥马珠单抗作为靶向IgE的生物制剂，其临床疗效已在多项研究中得到验证，并被国内外指南广泛推荐用于特定哮喘人群的治疗，具体如下及相关文献支持：多项随机对照试验(RCT)证实，奥马珠单抗可显著改善中重度过敏性哮喘患者的症状控制及肺功能。例如，Milgrom等开展的经典研究显示，与安慰剂相比，奥马珠单抗治疗可使成人哮喘患者的年急性发作率降低50%，糖皮质激素用量减少50%，且FEV₁ (第一秒用力呼气容积)显著改善[10]。近期一项针对城市儿童的RCT表明，奥马珠单抗治疗1年可使6~17岁中重度哮喘儿童的急性发作风险降低33%，并显著减少急诊就诊次数[11]。机制上，疗效与治疗后血清游离IgE水平下降、嗜酸性粒细胞计数降低及Th2型炎症标志物(如FeNO)减少相关[12]。在儿童群体中，奥马珠单抗的有效性和安全性已得到临床研究支持。刘玲等对28例6~14岁过敏性哮喘儿童的观察显示，治疗12个月后，患儿日间症状评分降低64%，夜间憋醒次数减少82%，且未发生严重不良反应[13]。2025版《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》明确推荐，对于6岁及以上、血清总IgE升高(10~700 IU/mL)、经高剂量ICS-LABA治疗仍控制不佳的中重度过敏性哮喘儿童，可考虑奥马珠单抗治疗[14]。国内外权威指南对奥马珠单抗的推荐均强调“过敏性机制”和“病情严重程度”两个核心要素，《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2025)》和《支气管哮喘防治指南》均指出，奥马珠单抗适用于IgE介导的过敏性哮喘，尤其适用于合并变应性鼻炎、阿司匹林加重性呼吸系统疾病(AERD)或频繁急性发作的患者[15]。

4. 奥马珠单抗的安全性研究进展

奥马珠单抗作为靶向IgE的生物制剂，其安全性在临床研究及真实世界应用中已得到广泛验证，尤其在儿童和成人哮喘患者中表现出良好的耐受性。多项研究表明，其治疗相关不良事件(AE)发生率与安慰剂无显著差异，主要不良事件为注射部位反应(如红肿、瘙痒、疼痛)，发生率约15%~20%，多为轻至中度，无需特殊处理[16]-[18]。例如，Corren等对儿童及青少年的系统综述显示，奥马珠单抗组注射部位反应发生率为16.5%，与安慰剂组(13.2%)无统计学差异，且严重AE (如过敏反应)罕见。尽管奥马珠单抗靶向IgE，但因其仅结合游离IgE，不与细胞表面结合的IgE交联，因此极少引发肥大细胞活化介导的I型超敏反应。全球上市后监测数据显示，严重过敏反应发生率约为0.01%~0.02%。中国真实世界研究中，向莉等对300余例哮喘患儿的回顾性分析显示，仅1例(0.3%)出现轻度荨麻疹，未发生过敏性休克或血管性水肿，并且过敏反应可能与药物辅料或非IgE介导的免疫反应相关，因此需在治疗前详细询问过敏史，并在注射后观察至少2小时。长期随访数据表明，奥马珠单抗治疗1~5年的安全性特征与短期一致，未发现累积毒性或新的安全信号。虞琳等对48例儿童患者的2年随访显示，治疗期间未出现感染风险增加、肿瘤发生率升高或肝肾功能异常。此外，奥马珠单抗对免疫功能的影响局限于IgE通路，不影响B细胞、T细胞的总体数量及疫苗应答能力，提示其对免疫系统的干扰具有高度靶向性。目前奥马珠单抗的妊娠安全性分级为B类(动物实验无风险，人类数据有限)。有限数据显示，孕期暴露未增加胎儿畸形或不良妊娠结局风险，但建议仅在明确获益大于风险时使用[19] [20]。

5. 结语

奥马珠单抗通过精准靶向IgE通路，为儿童中重度过敏性哮喘提供了突破性治疗选择。其作用机制覆盖过敏反应的多个关键环节，临床疗效显著且安全性良好，已成为指南推荐的重要生物制剂。未来需进一步探索生物标志物指导的个体化治疗，以优化获益人群，并拓展至更多过敏性疾病领域。随着新型抗IgE/抗FcεRI药物的研发，精准免疫治疗将在儿童哮喘管理中发挥更重要的作用。

NOTES

^*通讯作者。