1. 引言
COPD是以气流受限为特征的常见呼吸系统疾病，脓毒症是由感染引起的全身炎症反应，二者均为重大公共卫生问题。既往研究表明，慢性阻塞性肺疾病与感染相关，在慢性阻塞性肺疾病(COPD)的情况下，急性和慢性下呼吸道感染的发生频率增加[1]。而慢性阻塞性肺疾病与脓毒症相互关系现多来自于观察性研究，中国的一项回顾性研究中2008~2012年发现，研究共纳入脓毒症患者6257例，其中COPD患者955例(15.3%)。
“阳气不足，阴邪弥漫”中医理论，指患者机体素体阳虚，气化无力，则痰饮，水湿，瘀血等阴邪弥漫于机体，从而导致各种病证。慢性阻塞性肺疾病核心病机为阳气虚衰。患者阳气不足，机体卫外无力，容易受到外来病邪的侵扰，且易化生阴邪。同时，慢性阻塞性肺疾病的长期存在可导致体内气血运行不畅，进而影响脏腑功能，使机体更易感受外邪。若感邪未经控制，则易正退邪进，进展为脓毒症。而患者处于脓毒症，脏腑功能虚衰时，核心病机为“阳气不足，阴邪弥漫”，而脓毒症的出现又加重了阳气的消耗，形成恶性循环，故二者存在病机关联。
2. 方法
2.1. 数据来源
本研究利用的汇总统计数据均源自英国生物样本库(UK Biobank) IEU OpenGWAS数据库
(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)。慢性阻塞性肺疾病(COPD)的数据集(ebi-a-GCST90018807)取自2021年发表的全基因组关联研究(GWAS)汇总结果，包含468,475个样本和24,180,654个单核苷酸多态性(SNP)。脓毒症数据集(ieu-b-4980)同样基于2021年公开的GWAS汇总数据，涵盖486,484个个体和12,243,539个SNP。所有分析数据均取自公开数据库，因此无需额外伦理审查。
2.2. 工具变量筛选
从COPD GWAS数据中筛选工具变量，设定显著性阈值为P < 5 × 10−6。为消除连锁不平衡(LD)影响，设置LD区域范围为10,000 kb，LD参数r2阈值为0.001。为排除弱工具变量偏倚，计算各SNP的F统计量，仅保留F > 10的强工具变量(F < 10者被剔除)。此外，剔除了与潜在混杂因素存在关联的遗传位点(来自于NHGRI-EBI Catalog)，经评估相关混杂因素有：感染，吸烟，长期糖皮质激素使用等，具体而言，我们排除了rs72678864、rs35535570 (与吸烟相关)，rs429358 (与感染相关)等SNPs。
2.3. 孟德尔随机化分析
采用R软件(版本4.3.2)的“TwoSampleMR”包进行孟德尔随机化(MR)分析，主要评估COPD与脓毒症间的因果关系。核心分析方法为逆方差加权法(IVW)，辅以MR-Egger回归、加权中位数法、简单模型和加权模型进行补充。统计显著性水平设定为P < 0.05。分析过程中，采用Cochran’s Q检验评估与COPD显著相关的SNP之间的异质性。若Q检验P > 0.05，表明无异质性，使用固定效应模型估计因果效应；若P ≤ 0.05，则提示存在异质性，采用随机效应模型。通过MR-Egger回归的截距项检验水平多效性，截距项P > 0.05表明不存在显著水平多效性。敏感性分析包括留一法(评估单个SNP对总体结果的影响)和漏斗图(探查潜在因素)。
3. 结果
3.1. 工具变量
将慢性阻塞性肺疾病(COPD)作为暴露因素，本研究筛选出42个与COPD在全基因组水平显著相关的SNP作为遗传工具变量。所有入选SNP的F统计量均大于10，有效避免了弱工具变量偏倚，确保了分析结果的可靠性。工具变量为纵坐标，每个工具变量效应值为横坐标绘制森林图，见图1。
Figure 1. Forest plot of COPD as an exposure factor
图1. COPD为暴露因素的森林图
3.2. 孟德尔随机化分析结果
利用“TwosampleMR”软件包进行分析，核心的逆方差加权法(IVW)结果显示，COPD与脓毒症风险呈正相关(OR = 1.10, 95% CI: 1.03~1.18, P < 0.05)。这表明COPD可能增加罹患脓毒症的风险。虽然辅助分析方法(MR-Egger 回归、简单模型、加权中位数法、加权模型)未达到统计学显著性，但鉴于IVW分析具有统计学意义且所有方法的效应方向(β值)与IVW结果一致(见表1)，这进一步支持了COPD作为脓毒症危险因素的因果推断。
Table 1. Relationship between COPD and sepsis assessed by five regression analyses
表1. 五种回归分析COPD与脓毒症的关系
Method |
nsnp |
b |
se |
pval |
MR Egger |
42 |
0.091968894 |
0.072022651 |
0.20898519 |
Weighted median |
42 |
0.060207423 |
0.056869344 |
0.28973764 |
Inverse variance weighted |
42 |
0.102213549 |
0.03248118 |
0.001650372 |
Simple mode |
42 |
0.079227156 |
0.102608148 |
0.444463663 |
Weighted mode |
42 |
0.062465081 |
0.062072415 |
0.320161240 |
3.3. 可靠性分析
3.3.1. 异质性检验
IVW结果Cochran’s Q = 42.61984，P = 0.40127，MR-Egger结果Cochran’s Q = 42.59263，P = 0.36014，异质性检验结果显示，COPD与脓毒症之间的分析不存在异质性，说明结果稳定。见表2及图2。
Table 2. Heterogeneity test for COPD and sepsis
表2. COPD与脓毒症的异质性检验
method |
Q |
Q df |
Q pval |
MR Egger |
42.59263 |
40 |
0.36014 |
Inverse variance weighted |
42.61984 |
41 |
0.40127 |
Figure 2. Funnel plot of COPD and sepsis
图2. COPD与脓毒症的漏斗图
3.3.2. 多效性分析
MR-Egger回归分析结果显示，其截距为0.001073，P = 0.873790，说明COPD与SEPSIS之间的分析不存在多效性，对结果产生影响的可能性较小，见图3。
Figure 3. Scatter plots of five regression analyses on the relationship between COPD and sepsis
图3. 五种回归分析COPD与脓毒症的散点图
3.3.3. Leave-One-Out检验
Leave-one-out检验未发现异常的对结果有明显影响的单个SNP，说明MR分析的结果较为稳定，见图4。
Figure 4. Forest plot of the leave-one test between COPD and sepsis
图4. COPD与脓毒症的留一法检验森林图
4. 讨论
本研究基于GWAS数据库，首次使用两样本孟德尔随机化探讨了COPD与脓毒症的因果关联，结果显示，COPD会增加脓毒症发生的风险。因此，针对COPD和脓毒症的病因分析、诊治、预防具有重要意义。慢性阻塞性肺疾病是一种常见的呼吸系统疾病，其特征是气流受限和呼吸困难。尽管已有研究表明，COPD患者在感染和炎症反应方面存在一定的易感性，但为何COPD会增加脓毒症的发病风险仍然不清楚。这可能与COPD患者肠道菌群失调，免疫系统的抑制、ICS治疗以及慢性炎症状态等因素有关。
慢性支气管感染是复发性细菌加重的一个重要因素。CBI被定义为稳定期COPD患者下气道中存在潜在致病微生物，并与局部和全身炎症反应相关。GOLD文件和GesEPOC指南都指出，肺部炎症是该病的重要组成部分。炎症不仅发生在呼吸道，也可发生在全身，并可能伴有并发症，使预后恶化。COPD引起的慢性炎症状态可能导致全身性炎症反应，增加脓毒症的发生几率[2]-[4]。COPD患者肠道菌群易失调。而肠道菌群失调影响SCFAs的产生。SCFAs是小肠菌组的重要代谢物质，其中最丰富的产物是醋酸、丙酸和丁酸。而肠道菌群失调，SCFAs生成减少，免疫和炎症反应失调，且SCFAs作为大结肠蛋白质的主要能源，降低了对上皮屏障的防卫作用及其所必需基因的正常表达。且肠道菌群失调易引起脓毒症的机制，还包括肠道通透性增加，免疫应答异常等有关[5] [6]。ICS治疗与COPD患者肺炎风险显著增加相关。ICS对人肺宿主防御的作用，通过几种生物学途径起作用，如对巨噬细胞功能的抑制作用，细胞因子产生和一氧化氮表达的减少，这可能导致无法控制感染。同样，ICS也增加了严重肺炎的风险[7]。在老年COPD患者中，吸入皮质类固醇的使用与肺炎住院和肺炎住院后30天内死亡的过度风险相关[8]。
肺胀的基本病机多为正气亏虚，邪气阻滞，肺失宣肃，发为喘促。目前国内中医界对本病的病因病机、辨证论治已达成共识：本虚标实为COPD的主要病理变化，正虚积损为COPD的主要病机[9]。而阳气亏虚作为肺胀的基本病机屡见报道。肺卫阳气不足，肺易生痰饮等阴邪；本病另一个关键因素即为阴邪。肺胀起病之初，多因肺气失于宣肃，气机不畅，化而生痰，且由前文所述，肺胀之人，机体阳气不足，阳虚生饮，痰饮阻肺，肺气不畅，则发为咳喘。后肺病日久，病邪入络，则为瘀血，痰饮、瘀血互为影响，此则为肺胀之阴邪。杨仁旭教授认为[10]，本病病机多为久病肺虚，痰瘀潴留，肺不敛降，以致气机壅滞于肺，指出痰瘀是本病的关键病理产物，在临床诊治实践中尤其重视痰浊和瘀血在肺胀病势发展过程中的作用。而脓毒症以阳虚阴盛为核心病机。脓毒症进展到脏腑功能虚损阶段，此时多为阳气不足，阴邪弥漫，正邪交争，阴邪弥漫盛于内，阳气耗损浮于外，脏腑虚损，从而呈现邪毒内侵，脏腑亏虚。丁鹏[11]等根据伤寒六经辨证体系认识到感染性疾病进展到“三阴病”阶段，即脏腑功能障碍时，则是为脓毒症，此时主要病机为阳气不足，阴邪弥漫。因此两病之间病机相合，肺胀之人，阳气亏虚，机体素有阴邪，且易感外界之阴邪，内外邪气相合，则阴邪内盛。伤寒六经辩证中，素体阳虚之人，感邪后则易直中三阴，发为三阴之病，若进一步邪盛正虚，出现脏腑功能虚损等情况，则为脓毒症[12] [13]。且肺胀之人，素有肺气亏虚，而据肺的生理结构和功能，肺为华盖，且为娇脏，故肺相较于其他脏腑，更易感邪。
本研究存在一些局限性。首先，我们的GWAS数据主要来源于欧洲人群(UK Biobank)，这可能导致结果在其他人群(如亚洲或非洲人群)中的普适性受限。其次，虽然我们使用了严格的工具变量筛选标准，但仍可能存在未被识别的残留混杂。第三，GWAS数据的样本量虽然较大，但对于某些亚组分析可能仍显不足。未来研究应当纳入更多样化的人群数据，以验证本研究发现是否具有跨人群的普遍性。
5. 结语
在本研究中，我们通过两样本孟德尔随机化方法，分析显示慢性阻塞性肺疾病易于导致脓毒症，且笔者认为“阳气不足，阴邪弥漫”的理论能够解释这一关联。我们的研究结果提示，COPD患者感染后，更易发生发展为脓毒症。这一发现为临床实践提供了新的视角，强调了在COPD患者中加强对脓毒症的预防和早期识别的重要性。未来的研究应进一步探讨COPD与脓毒症之间的潜在生物机制，并考虑其他可能的影响因素，如环境因素和遗传易感性，以便为制定更有效的干预措施提供依据。同时，基于中医理论的研究方法也值得在现代医学研究中进一步探索，以期为慢性疾病的综合管理提供新的思路。
NOTES
*通讯作者。