1. 引言
Sirtuin 6 (SIRT6)是NAD+依赖的去乙酰化酶家族成员之一，自Frye等人[1]于2000年首次鉴定以来，其多方面的生物学功能逐渐被揭示。SIRT6由355个氨基酸组成，在哺乳动物组织的细胞核中广泛表达，参与调控衰老、转录沉默、糖脂代谢、DNA修复、炎症反应及癌症等多种生理和病理过程[2]-[5]。近年来，SIRT6在呼吸系统疾病中的作用备受关注。研究表明，SIRT6在哮喘患者的气道炎症中表达升高，可能发挥保护性作用[6]。此外，SIRT6与多种肺部疾病的发生发展密切相关[7]。然而，SIRT6在不同肺部疾病中的具体作用机制尚不完全清楚，其在诊断和治疗中的应用潜力也有待进一步探索。本文系统综述SIRT6在肺部疾病中的研究进展，以期为相关领域的研究提供参考。
2. SIRT6在肺部疾病中的基础理论
2.1. SIRT6的分子结构与功能
SIRT6属于进化上保守的sirtuin家族，是NAD+依赖的蛋白质去乙酰化酶，在基因组稳定性和葡萄糖代谢的转录控制中发挥作用[8]。早期研究认为SIRT6具有ADP-核糖基化作用，而近期研究表明其主要功能是作为组蛋白去乙酰化酶。通过生化、动力学和结构研究发现，SIRT6依赖的组蛋白去乙酰化产生O-乙酰-ADP-核糖的速率比其他高活性sirtuins慢约1000倍[8]。其晶体结构显示，人类SIRT6具有独特特征，如张开的锌结合结构域，缺乏连接锌结合基序和Rossmann折叠结构域的螺旋束，且缺少保守的、高度灵活的NAD+结合环，取而代之的是稳定的单螺旋[8]。这些差异使得SIRT6能在无乙酰化底物时结合NAD+，且结合亲和力较高(Kd = 27 ± 1 μM) [8]。此外，SIRT6的N-末端延伸(NTE)对其染色质结合和内在催化活性至关重要，而C-末端延伸(CTE)有助于其正确的核定位，但对酶活性并非必需[9]。
除了组蛋白去乙酰化酶活性，SIRT6还具有其他功能。研究发现SIRT6可通过招募TIP60乙酰转移酶使GATA4在K328/330位点乙酰化，从而增强其染色质结合能力，促进抗凋亡基因表达，这一功能不依赖其去乙酰化酶活性[10]。同时，SIRT6能通过增加Nrf2蛋白水平发挥抗氧化功能，具体机制为SIRT6与Nrf2相互作用，减少Nrf2与Keap1的结合，从而抑制Nrf2的降解[11]。在代谢调节方面，SIRT6可通过激活PPARα促进肝脏β-氧化，调节全身呼吸交换比和肝脏脂肪含量[12]。
2.2. SIRT6在肺部疾病中的生物学作用
在肺部疾病中，SIRT6发挥着多方面的生物学作用。在急性肺损伤(ALI)中，SIRT6过表达可减轻脂多糖(LPS)诱导的肺病理损伤、肺水肿和BALF细胞比例增加，同时减弱炎症反应和细胞凋亡[13]。研究表明，SIRT6通过调节ACE2/STAT3/PIM1信号通路来发挥上述作用，LPS诱导的BEAS-2B细胞中SIRT6表达降低，而抑制ACE2表达可逆转SIRT6过表达对该信号通路及细胞炎症反应和凋亡的抑制作用[13]。
在非小细胞肺癌(NSCLC)中，SIRT6的作用较为复杂。一方面，有研究显示SIRT6的mRNA和蛋白水平在NSCLC组织和细胞系中降低，过表达SIRT6可抑制NSCLC细胞增殖，其机制可能是通过下调Twist1表达实现的[14]。另一方面，也有研究表明高表达的SIRT6与肺腺癌患者的不良预后相关，尤其是在EGFR突变的NSCLC患者中，SIRT6通过HIF-1α/HK2信号轴增加糖酵解，诱导对厄洛替尼的耐药性[15]。
在肺纤维化方面，SIRT6具有保护作用。通过对人肺组织的单细胞测序数据库分析发现，SIRT6主要在肺泡上皮细胞中表达[16]。在体外，SIRT6可保护肺泡上皮细胞免受博来霉素诱导的损伤，在体内可减轻小鼠肺纤维化[16]。机制上，SIRT6通过增强脂质降解改善博来霉素诱导的异位脂毒性，增加能量供应并减少脂质过氧化物水平，且过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)对SIRT6介导的脂质分解代谢、抗炎反应和抗纤维化信号至关重要[16]。
2.3. SIRT6与肺部疾病相关信号通路
SIRT6在肺部疾病中参与多种信号通路。在ALI中，SIRT6通过ACE2/STAT3/PIM1信号通路发挥作用[13]。动物实验表明，SIRT6过表达影响该信号通路中相关因子如ACE2、STAT3、p-STAT3和PIM1的表达，从而减轻LPS诱导的肺上皮细胞炎症和凋亡[13]。
在NSCLC中，SIRT6与PI3K/Akt/mTOR信号通路密切相关。研究发现，SIRT6在NSCLC肿瘤组织和细胞系中低表达，放疗后其表达显著增加[17]。过表达SIRT6可抑制A549和NCI-H23细胞的增殖、迁移能力并促进凋亡，同时下调PI3K/Akt/mTOR信号通路的活性[17]。体内实验显示，过表达SIRT6可增强放疗对NSCLC异种移植瘤生长的抑制作用[17]。
此外，SIRT6还通过HIF-1α/HK2信号轴促进NSCLC细胞的糖酵解并诱导对厄洛替尼的耐药性[15]。在耐厄洛替尼的细胞中，SIRT6表达增加，抑制SIRT6可促进厄洛替尼诱导的凋亡并抑制糖酵解[15]。同时，HIF-1α阻断剂PX478-2HCL可减弱SIRT6诱导的糖酵解和耐药性[15]。
在慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关的细胞衰老过程中，SIRT6通过抑制胰岛素样生长因子(IGF)-Akt信号通路来诱导自噬，从而调节人支气管上皮细胞衰老[18]。研究表明，COPD患者肺匀浆中SIRT6表达水平降低，且与1秒用力呼气容积/用力肺活量的百分比显著相关[18]。香烟烟雾提取物(CSE)抑制人支气管上皮细胞中SIRT6的表达，而SIRT6过表达可抑制CSE诱导的细胞衰老，其机制是通过减弱IGF-Akt-mTOR信号通路来诱导自噬[18]。
3. SIRT6与肺部疾病的流行病学
3.1. SIRT6表达水平与肺部疾病的流行病学关联
多项研究探讨了SIRT6表达水平与肺部疾病的关联。在NSCLC患者中，SIRT6的表达情况与预后及化疗敏感性相关。一项对98例NSCLC临床标本的免疫组织化学分析发现，高细胞质表达和低核表达的SIRT6患者具有更具侵袭性的癌症，总体生存期和无复发生存期更短(P < 0.05) [19]。体外分析显示，SIRT6敲低的肺腺癌细胞系对紫杉醇的敏感性提高(P < 0.05)，且核因子κB和自噬标记物Beclin1的表达水平降低[19]。
另一项针对中国汉族NSCLC患者的研究表明，与正常肺组织相比，NSCLC组织中SIRT6的mRNA和蛋白水平下调，且SIRT6水平与H3K56水平呈负相关[20]。SIRT6的阳性率与细胞分化程度、TNM分期、淋巴结转移、总生存期和无转移生存期显著相关，提示SIRT6表达下调可能促进NSCLC的恶性进展[20]。
在急性肺损伤中，动物实验表明，LPS诱导的肺损伤模型中，SIRT6表达降低，而过表达SIRT6可减轻肺损伤、炎症反应和细胞凋亡[13]。在人类肺微血管内皮细胞中，虽然LPS处理不影响SIRT6蛋白表达，但腺病毒介导的SIRT6过表达或SIRT6激活剂UBCS039可减轻LPS诱导的VCAM1基因和蛋白表达，减少单核细胞与内皮细胞的黏附，表明SIRT6在肺部炎症反应中具有保护作用[21]。
3.2. 不同人群中SIRT6与肺部疾病的发病率
不同人群中SIRT6与肺部疾病的发病率存在一定关联。在NSCLC患者中，研究发现SIRT6表达水平与患者的临床特征相关。如上述提到的对中国汉族NSCLC患者的研究，SIRT6表达与肿瘤的分化程度、TNM分期、淋巴结转移等密切相关，这些因素均影响着疾病的发生发展及患者预后[20]。
在急性肺损伤的动物模型研究中，通过构建携带SIRT6基因的慢病毒重组表达载体(Lent-SIRT6)，发现SIRT6过表达可降低LPS诱导的肺病理损伤、肺水肿及BALF细胞比例，减轻炎症反应和细胞凋亡，提示SIRT6可能在急性肺损伤的发生发展中起重要作用，影响其发病率及严重程度[13]。
然而，目前关于不同种族、年龄、性别等特定人群中SIRT6与肺部疾病发病率的大规模流行病学研究相对较少，仍需更多研究来进一步明确其在不同人群中的具体关联，为针对性的预防和治疗提供依据。
3.3. SIRT6与肺部疾病的遗传易感性
目前虽无直接针对SIRT6与肺部疾病遗传易感性的大规模研究，但相关基因多态性研究为该领域提供了一定参考。例如，在对慢性阻塞性肺疾病(COPD)的研究中，发现TSPYL-4基因的rs3749893 SNP的G等位基因和NT5DC1基因的rs1052443 SNP的A等位基因在COPD患者中的频率显著高于对照组(P = 0.032, P < 0.05, OR = 0.692, 95% CI 0.495~0.970; P = 0.0205, P < 0.05, OR = 0.670, 95% CI 0.477~0.941) [22]，提示这些基因多态性与COPD的易感性相关。
在肺癌方面，研究发现HOXB基因簇中的遗传变异rs10853100与肺癌易感性相关，该SNP与HOXB2基因表达水平相关，且肺癌组织中HOXB2的mRNA和蛋白水平显著低于非肿瘤肺组织，提示遗传变异可能通过调节HOXB2表达影响肺癌易感性[23]。虽然这些研究未直接涉及SIRT6，但为进一步探究SIRT6在肺部疾病遗传易感性中的作用提供了思路，未来需深入研究SIRT6相关基因变异与肺部疾病遗传易感性的关系。
4. SIRT6在肺部疾病中的病理机制
4.1. SIRT6在肺纤维化中的作用机制
肺纤维化是一种慢性且严重的间质性肺疾病，SIRT6在其中发挥重要作用。研究表明，SIRT6主要在肺泡上皮细胞中表达，对博来霉素诱导的肺泡上皮细胞损伤及小鼠肺纤维化具有保护作用[16]。通过高通量测序发现，Sirt6过表达的肺组织中脂质分解代谢富集，SIRT6通过增强脂质降解改善博来霉素诱导的异位脂毒性，增加能量供应并减少脂质过氧化物水平，从而减轻肺纤维化[16]。
进一步研究发现，PPARα对SIRT6介导的脂质分解代谢、抗炎反应和抗纤维化信号至关重要[16]。在机制上，SIRT6可能通过与PPARα及其共激活剂NCOA2相互作用，降低NCOA2 K780位点的乙酰化水平，从而刺激PPARα的激活，促进脂质代谢相关基因的转录，发挥抗纤维化作用[12]。
此外，在多壁碳纳米管(MWCNTs)诱导的人支气管上皮细胞的上皮–间充质转化(EMT)过程中，SIRT6也发挥抑制作用[24]。研究发现，MWCNTs暴露可使BEAS-2B细胞中SIRT6蛋白水平升高，过表达SIRT6可显著抑制MWCNTs诱导的EMT及EMT样细胞行为，其机制是通过抑制TGF-β1/Smad2信号通路，且该作用依赖于SIRT6的去乙酰化酶活性[24]。
4.2. SIRT6与慢性阻塞性肺疾病的病理联系
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以气流受限为特征的慢性炎症性疾病，SIRT6与COPD的病理过程存在一定联系。研究表明，SIRT6与COPD患者的肺功能及疾病进展相关。在COPD患者的肺匀浆中，SIRT6表达水平降低，且与1秒用力呼气容积/用力肺活量的百分比显著相关[18]。
香烟烟雾提取物(CSE)可抑制人支气管上皮细胞中SIRT6的表达，而SIRT6过表达可抑制CSE诱导的细胞衰老，其机制是通过抑制胰岛素样生长因子(IGF)-Akt-mTOR信号通路来诱导自噬[18]。这表明SIRT6可能通过调节细胞衰老和自噬过程，在COPD的病理发展中发挥作用。
此外，在COPD的发生发展中，存在肠道–肺轴的相互作用，肠道屏障损伤可导致肠道和全身炎症增加，促进COPD进展[25]。虽然目前尚未有直接研究表明SIRT6在这一相互作用中的具体机制，但鉴于SIRT6在炎症调节中的作用，推测其可能参与其中，未来需进一步深入研究。
4.3. SIRT6在肺癌发展中的调控作用
在肺癌发展过程中，SIRT6发挥着复杂的调控作用。在NSCLC中，部分研究表明SIRT6具有肿瘤抑制作用。如SIRT6的mRNA和蛋白水平在NSCLC组织和细胞系中降低，过表达SIRT6可抑制NSCLC细胞增殖，其机制可能是通过下调Twist1表达实现的[14]。
然而，也有研究显示SIRT6在肺癌中具有促癌作用。例如，高表达的SIRT6与肺腺癌患者的不良预后相关，尤其是在EGFR突变的NSCLC患者中，SIRT6通过HIF-1α/HK2信号轴增加糖酵解，诱导对厄洛替尼的耐药性[15]。此外，SIRT6还可通过SIRT6/Snail/KLF4轴促进NSCLC细胞的上皮–间充质转化(EMT)和转移，具体机制为SIRT6使Snail去乙酰化并防止其蛋白酶体降解，进而抑制KLF4表达，促进细胞侵袭和转移[26]。
在肺癌的发生发展中，还存在其他与SIRT6相关的调控机制。如MOF介导的SIRT6乙酰化可破坏SIRT6与FOXA2的相互作用，通过上调ZEB2抑制SIRT6的肿瘤抑制功能，从而促进NSCLC进展[27]。这些研究表明SIRT6在肺癌发展中的作用具有复杂性，受多种因素调控，深入研究其具体机制对于肺癌的治疗具有重要意义。
5. SIRT6在肺部疾病诊断中的应用
5.1. SIRT6作为肺部疾病生物标志物的潜力
SIRT6在肺部疾病中展现出作为生物标志物的潜力。在NSCLC患者中，其表达水平与预后及化疗敏感性相关，可作为潜在的预后标志物和预测化疗敏感性的指标。研究发现，高细胞质表达和低核表达的SIRT6患者具有更具侵袭性的癌症，总体生存期和无复发生存期更短(P < 0.05)，且SIRT6敲低的肺腺癌细胞系对紫杉醇的敏感性提高(P < 0.05)，提示SIRT6表达情况可反映NSCLC的恶性程度及对化疗药物的反应[19]。
此外，在急性肺损伤中，SIRT6的表达变化也与疾病的发生发展相关。动物实验表明，LPS诱导的肺损伤模型中，SIRT6表达降低，而过表达SIRT6可减轻肺损伤、炎症反应和细胞凋亡，这表明SIRT6可能作为急性肺损伤诊断和病情评估的生物标志物[15]。
在肺纤维化方面，SIRT6主要在肺泡上皮细胞中表达，且对博来霉素诱导的肺纤维化具有保护作用，其表达水平的变化可能与肺纤维化的进程相关，有望成为肺纤维化诊断和监测的生物标志物，但仍需进一步研究验证。
5.2. SIRT6相关诊断技术的现状
目前针对SIRT6相关的诊断技术主要围绕检测其表达水平展开。在临床研究中，常采用免疫组织化学分析检测NSCLC患者组织中SIRT6的表达和定位，以评估其与疾病预后及化疗敏感性的关系[19]。同时，通过RT-qPCR和western blot等方法可检测SIRT6在mRNA和蛋白水平的表达，如在对中国汉族NSCLC患者的研究中，利用这些技术发现NSCLC组织中SIRT6的mRNA和蛋白水平下调[20]。
在细胞实验中，也常运用这些技术来研究SIRT6在不同处理条件下的表达变化，如在LPS诱导的急性肺损伤细胞模型中，通过RT-qPCR和western blot检测SIRT6在BEAS-2B细胞中的表达[13]。然而，目前尚未有专门针对SIRT6的标准化、广泛应用的诊断技术，仍需进一步开发和优化，以提高检测的准确性和便捷性，使其能更好地应用于临床诊断。
5.3. SIRT6在肺部疾病早期检测中的应用前景
SIRT6在肺部疾病早期检测方面具有潜在应用前景。在NSCLC中，由于其表达水平与疾病的恶性程度和预后相关，检测SIRT6的表达情况有助于早期发现具有高风险的患者。例如，通过检测组织或体液中SIRT6的表达，结合其他临床指标，可能提高NSCLC的早期诊断准确性。
在急性肺损伤中，早期检测SIRT6的表达变化，有助于及时发现疾病并采取干预措施。动物实验已证明SIRT6在LPS诱导的急性肺损伤中的重要作用，若能在临床中实现对SIRT6的早期检测，有望为急性肺损伤的早期诊断和治疗提供依据。
此外，对于肺纤维化等疾病，虽然目前相关研究较少，但鉴于SIRT6在肺纤维化病理过程中的作用，未来有望通过检测SIRT6相关指标实现疾病的早期检测，为疾病的早期干预和治疗争取时间，改善患者预后。然而，要将SIRT6应用于肺部疾病的早期检测，还需进一步深入研究其在疾病早期的变化规律，并开发出灵敏、特异的检测方法。
6. SIRT6在肺部疾病治疗中的策略
6.1. SIRT6靶向治疗的研究进展
针对SIRT6的靶向治疗在肺部疾病研究中取得了一定进展。在NSCLC中，研究发现SIRT6可通过PI3K/Akt/mTOR信号通路影响肿瘤的进展和放疗敏感性[17]。过表达SIRT6可抑制NSCLC细胞的增殖、迁移并促进凋亡，同时增强放疗对肿瘤生长的抑制作用，提示通过调节SIRT6的表达或活性可能成为NSCLC治疗的新策略。
此外，一些研究致力于开发SIRT6的小分子调节剂。例如，发现了一系列新的小分子SIRT6激活剂，如2-(1-苯并呋喃-2-基)-N-(二苯甲基)喹啉-4-甲酰胺(12q)，其对SIRT6依赖的肽去乙酰化具有较高的活性和选择性，能显著抑制胰腺导管腺癌细胞的增殖和迁移，并在肿瘤异种移植模型中抑制肿瘤生长，展现出良好的应用前景[28]。
同时，利用RNA干扰技术沉默SIRT6的表达也在研究中，如在NSCLC细胞系中，沉默SIRT6可导致细胞周期停滞和凋亡，为SIRT6靶向治疗提供了另一种思路[29]。然而，目前SIRT6靶向治疗仍面临一些挑战，如如何提高调节剂的特异性和有效性，以及减少潜在的副作用等，需要进一步深入研究。
6.2. SIRT6激活剂在肺部疾病中的临床试验
目前虽缺乏大规模的SIRT6激活剂在肺部疾病中的临床试验，但已有一些相关的前期研究。在急性肺损伤的动物模型中，使用SIRT6激活剂UBCS039可减轻LPS诱导的肺微血管炎症，表现为抑制LPS诱导的VCAM1基因和蛋白表达，减少单核细胞与内皮细胞的黏附，表明SIRT6激活剂可能对急性肺损伤具有治疗作用[21]。
在肺癌方面，虽然尚未有SIRT6激活剂直接用于肺癌治疗的临床试验报道，但相关的细胞和动物实验为其临床应用提供了理论基础。例如，在NSCLC细胞系中，激活SIRT6可通过调节相关信号通路影响细胞的增殖、凋亡和迁移等生物学行为，提示SIRT6激活剂可能成为肺癌治疗的潜在药物[17]。
此外，在其他疾病模型中，如在硫代乙酰胺诱导的急性肝衰竭小鼠模型中，SIRT6激活剂UBCS039可改善肝脏损伤，包括减轻炎症反应和氧化应激，这也为SIRT6激活剂在肺部疾病中的应用提供了参考，表明其可能通过调节炎症和氧化应激等机制发挥治疗作用，但仍需进一步开展临床试验验证其在肺部疾病中的安全性和有效性。
6.3. SIRT6与现有肺部疾病治疗方法的联合应用
SIRT6与现有肺部疾病治疗方法的联合应用具有潜在优势。在肺癌治疗中，对于使用化疗药物如顺铂(DDP)出现耐药的情况，研究发现联合使用isoorientin (IO)和DDP可通过SIRT6/Nrf2/GPX4信号通路促进铁死亡，从而逆转肺癌细胞对DDP的耐药性[30]。这表明将针对SIRT6的治疗与传统化疗相结合，可能为克服肺癌化疗耐药提供新途径。
在急性肺损伤治疗中，虽然目前无直接的联合治疗研究，但鉴于SIRT6在减轻炎症和细胞凋亡方面的作用，与现有的支持治疗或抗炎药物联合使用，可能进一步改善患者的病情。例如，在LPS诱导的急性肺损伤模型中，SIRT6过表达可减轻肺损伤，若与现有的治疗措施联合，有望增强治疗效果。
此外，对于COPD等慢性肺部疾病，SIRT6通过调节细胞衰老和自噬等过程发挥作用，与现有的支气管扩张剂、抗炎药物等联合使用，可能从不同机制上改善疾病进程，提高治疗效果，但这些联合应用仍需进一步的研究和验证。
7. SIRT6在肺部疾病研究中的争议与挑战
7.1. SIRT6功能研究中的争议点
SIRT6的功能研究存在一些争议点。首先，关于SIRT6在肿瘤中的作用存在争议。部分研究表明SIRT6在NSCLC中具有肿瘤抑制作用，如过表达SIRT6可抑制NSCLC细胞增殖，下调Twist1表达[14]。然而，也有研究显示SIRT6在肺癌中具有促癌作用，如通过HIF-1α/HK2信号轴增加糖酵解，诱导对厄洛替尼的耐药性，与肺腺癌患者的不良预后相关[15]。这种矛盾的结果可能与肿瘤的异质性、研究方法的差异以及SIRT6在不同肿瘤微环境中的复杂调控机制有关。
其次，SIRT6的酶活性及底物特异性也存在争议。虽然SIRT6被认为主要是一种组蛋白去乙酰化酶，但早期研究还提出其具有ADP-核糖基化作用[8]。此外，对于其底物特异性，虽然已发现一些底物，但可能还有未被鉴定的底物，这使得对SIRT6具体功能机制的理解存在一定困难。
另外，SIRT6在不同组织和细胞中的功能也存在差异。例如，在骨骼肌中，SIRT6通过激活AMPK调节代谢稳态，而在心肌细胞中，SIRT6具有独立于去乙酰化酶的功能，通过促进GATA4乙酰化发挥抗凋亡作用。这些差异增加了全面理解SIRT6功能的复杂性。
7.2. SIRT6在肺部疾病治疗中的潜在副作用
在肺部疾病治疗中，SIRT6相关治疗可能存在潜在副作用。在NSCLC患者中，虽然SIRT6的表达与预后和化疗敏感性相关，但对其进行干预可能影响其他正常生理过程。例如，SIRT6参与多种细胞代谢和信号通路的调控，过度激活或抑制SIRT6可能干扰细胞的正常代谢和生理功能。
在放疗过程中，研究发现SIRT6表达与放射性肺炎(RP)的发生风险相关，低表达的SIRT6与较高的RP发生风险相关(aOR = 0.32，95% CI 0.15~0.96在放疗前；aOR = 0.32，95% CI 0.18~0.99在放疗后) [31]。这提示在使用SIRT6相关治疗时，可能需要考虑其对放疗副作用的影响，避免因SIRT6的调节而增加RP等放疗相关并发症的发生风险。
此外，在其他疾病模型中，如在肾脏疾病中，Sirt6缺乏会加重足细胞损伤和蛋白尿，提示SIRT6相关治疗可能对肾脏等器官产生潜在不良影响[32]。因此，在开发基于SIRT6的肺部疾病治疗方法时，需要充分评估其潜在副作用，以确保治疗的安全性。
7.3. SIRT6相关研究的未来方向与挑战
未来SIRT6相关研究面临诸多方向与挑战。在基础研究方面，需要进一步明确SIRT6在不同肺部疾病中的具体分子机制，尤其是解决其功能争议点。例如，深入研究SIRT6在肿瘤中发挥不同作用的具体条件和调控机制，明确其酶活性及底物特异性的详细信息，以更好地理解其在肺部疾病发生发展中的作用。
在临床研究方面，需要开展更多大规模、多中心的临床试验，验证SIRT6作为生物标志物的准确性和可靠性，以及SIRT6靶向治疗和激活剂在肺部疾病治疗中的安全性和有效性。同时，开发更加特异性和高效的SIRT6调节剂，提高治疗效果并减少副作用，也是未来研究的重要方向。
此外，还需关注SIRT6与其他信号通路和分子的相互作用，以及在不同人群中的差异，为个性化治疗提供依据。同时，结合新兴技术如基因编辑、纳米技术等，探索SIRT6在肺部疾病治疗中的新应用，也是未来研究的潜在方向，但这需要跨学科的合作与创新，以克服技术和临床转化等方面的挑战。
8. SIRT6在肺部疾病研究中的未来展望
8.1. SIRT6在肺部疾病研究中的新兴技术
在肺部疾病研究中，针对SIRT6的新兴技术不断涌现。基因编辑技术如CRISPR/Cas9系统，可用于精准调控SIRT6基因的表达，在细胞和动物模型中深入研究其功能及在肺部疾病中的作用机制。通过构建SIRT6基因敲除或过表达的动物模型，能够更准确地模拟疾病状态，为研究SIRT6在肺部疾病发生发展中的作用提供有力工具。
纳米技术也为SIRT6相关研究带来新机遇。例如，可设计纳米载体实现SIRT6调节剂的靶向递送，提高治疗效果并减少副作用。在肺癌治疗中，利用纳米颗粒将SIRT6激活剂或抑制剂精准递送至肿瘤部位，可增强对肿瘤细胞的作用，同时降低对正常组织的影响。
此外，单细胞测序技术可在单细胞水平分析SIRT6在肺部不同细胞类型中的表达和功能，有助于揭示SIRT6在肺部复杂微环境中的作用机制。通过对肺组织进行单细胞测序，可明确SIRT6在肺泡上皮细胞、免疫细胞等不同细胞中的表达差异及功能特点，为针对性治疗提供更精准的理论基础。这些新兴技术的应用将推动SIRT6在肺部疾病研究中的深入发展。
8.2. SIRT6研究的潜在临床转化
SIRT6研究具有潜在的临床转化价值。在诊断方面，若能进一步验证SIRT6作为肺部疾病生物标志物的可靠性，可开发基于SIRT6检测的诊断试剂盒，用于早期疾病筛查、病情监测和预后评估。例如，通过检测血液、痰液或组织中SIRT6的表达水平，结合其他临床指标，提高NSCLC、肺纤维化等疾病的早期诊断准确性，为患者争取最佳治疗时机。
在治疗方面，SIRT6靶向治疗和激活剂的研究成果有望转化为临床应用。若能开发出安全有效的SIRT6调节剂，可作为单一疗法或与现有治疗方法联合使用，为肺部疾病患者提供新的治疗选择。如在肺癌治疗中，针对SIRT6相关信号通路的靶向药物可能克服肿瘤耐药问题，提高治疗效果。同时，对于急性肺损伤和肺纤维化等疾病，SIRT6激活剂可能通过调节炎症和细胞修复过程，改善患者病情，具有广阔的临床应用前景。
8.3. SIRT6在肺部疾病中的长期研究方向
长期来看，SIRT6在肺部疾病中的研究需深入多个方向。首先，进一步明确SIRT6在不同肺部疾病中的具体作用机制，尤其是在复杂的疾病微环境中与其他分子和信号通路的相互作用。例如，在COPD中，研究SIRT6与肠道–肺轴相互作用的具体机制，以及在肺癌中，探究SIRT6与肿瘤免疫逃逸的关系，为开发更有效的治疗策略提供理论基础。
其次，开展更多关于SIRT6在不同人群中的研究，包括不同种族、年龄、性别等，明确其在不同人群中的表达差异和功能特点，以实现个性化治疗。同时，加强SIRT6相关治疗的安全性和有效性研究，通过大规模临床试验评估SIRT6调节剂的长期疗效和潜在副作用，为临床应用提供可靠依据。
此外，关注SIRT6在肺部疾病预防中的作用，探索通过调节SIRT6表达或活性预防疾病发生的可能性。例如，对于高风险人群，能否通过早期干预SIRT6相关通路降低肺部疾病的发病风险。综合这些长期研究方向，有望全面深入了解SIRT6在肺部疾病中的作用，为肺部疾病的防治带来新的突破。
9. 总结
综上所述，本文系统综述了SIRT6在肺部疾病中的研究进展。作为NAD+依赖的去乙酰化酶，SIRT6通过调控基因组稳定性、代谢平衡和炎症反应参与肺纤维化、COPD和肺癌等多种肺部疾病的病理过程。研究表明，SIRT6具有作为诊断标志物和治疗靶点的潜力，其激活剂如UBCS039在动物模型中显示出治疗前景。然而，SIRT6在肿瘤中的双重作用和潜在副作用仍需进一步研究。未来需结合基因编辑、纳米技术等新兴方法，推动SIRT6从基础研究向临床应用转化，为肺部疾病诊疗提供新策略。
基金项目
益阳市中心医院院级科研课题一般项目(2025YB08)。
NOTES
*通讯作者。