GLP-1RA治疗代谢相关脂肪性肝病疗效的Meta分析

Meta-Analysis of the Efficacy of GLP-1RA in the Treatment of Metabolic-Associated Fatty Liver Disease

摘要: 目的：系统评价胰高血糖素肽-1受体激动剂治疗(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA)代谢相关脂肪性肝病的疗效。方法：在中国知网(CNKI)、维普资讯中文期刊服务平台(VIP)、万方医学网、Cochrane Library、PubMed及Embase数据库中(截止2022年8月)进行全面系统检索，筛选符合纳入标准的随机对照试验(randomized control trail, RCT)，然后对纳入的文献进行资料提取及质量评价，最后运用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果：本研究共纳入13篇RCT，包含1208例患者。Meta分析结果显示：GLP-1RA相较于对照组可改善代谢相关脂肪性肝病患者的BMI (MD = 2.88, 95%CI: 1.16~4.60, P = 0.001)、体重(MD = 6.63, 95%CI: 3.51~9.75, P < 0.001)、胰岛素抵抗评价(MD = 0.22, 95%CI: 0.11~0.34, P = 0.0002)、甘油三酯(MD = 0.49, 95%CI: 0.17~0.82, P = 0.003)、低密度脂蛋白胆固醇(MD = 0.38, 95%CI: 0.17~0.59, P = 0.0005)、高密度脂蛋白胆固醇(MD = −0.15, 95%CI: −0.27~−0.03, P=0.01)、谷丙转氨酶(MD=13, 95%CI:9.62~16.39, P < 0.00001)、谷草转氨酶(MD = 7.95, 95%CI: 5.44~10.45, P < 0.00001)、脂联素(MD = −2.73, 95%CI: −4.21~−1.26, P = 0.0003)、肝脂肪含量(MD = 4.72, 95%CI: 1.82~7.62, P = 0.001)，而对空腹血糖(MD = 1.24, 95%CI: 0.16~2.32, P = 0.02)、餐后2小时血糖(MD = 1.91, 95%CI: −0.36~4.18, P = 0.10)、糖化血红蛋白(MD = 0.72, 95%CI: 0.03~1.41, P = 0.04)、总胆固醇(MD = 0.62, 95%CI: −0.14~1.38, P = 0.11)、高敏C反应蛋白(MD = 1.24, 95%CI: −0.18~2.66, P = 0.09)没有明显改善作用。结论：胰高血糖素肽-1受体激动剂可改善代谢相关脂肪性肝病患者的体重、胰岛素抵抗、血脂、肝酶及脂联素水平，但增加胃肠道不良反应。鉴于本次Meta分析纳入文献的样本量较小且文献质量一般，所以需要专门的大样本、多中心临床试验进行验证。

Abstract: Objective: To systematically evaluate the efficacy of human glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1RA) in the treatment of metabolic-associated fatty liver disease. Methods: Comprehensive and systematic retrieval was conducted in CNKI, VIP, Wanfang Medical Network, Cochrane Library, PubMed and Embase databases (from inception to August 2022), and randomized controlled trials (RCTs) that met the inclusion criteria were selected. Then, data extraction and quality evaluation were performed for the included literature, and finally, a Meta-analysis was conducted by using RevMan 5.3 software. Results: A total of 13 RCTs were included in this study, including 1208 patients. The results of Meta-analysis showed: compared with the control group, GLP-1RA improved metabolic-associated fatty liver disease patients’ BMI (MD = 2.88, 95%CI: 1.16~4.60, P = 0.001), body weight (MD = 6.63, 95%CI: 3.51~9.75, P < 0.001), insulin resistance assessment (MD = 0.22, 95%CI:0.11~0.34, P = 0.0002), triglyceride (MD = 0.49, 95%CI:0.17~0.82, P = 0.003), low density lipoprotein cholesterol (MD = 0.38, 95%CI: 0.17~0.59, P = 0.0005), high density lipoprotein cholesterol (MD = −0.15, 95%CI: −0.27~−0.03, P = 0.01), alanine transaminase (MD = 13, 95%CI: 9.62~16.39, P < 0.00001), aspartate transaminase (MD = 7.95,95%CI: 5.44~10.45, P < 0.00001), adiponectin (MD = −2.73, 95%CI: −4.21~−1.26, P = 0.0003), liver fat content (MD = 4.72, 95%CI: 1.82~7.62, P = 0.001), but fasting plasma glucose (MD = 1.24, 95%CI: 0.16~2.32, P = 0.02), 2-hour plasma glucose (MD = 1.91, 95%CI: −0.36~4.18, P = 0.10), glycosylated hemoglobin (MD = 0.72, 95%CI: 0.03~1.41, P = 0.04), total cholesterol (MD = 0.62, 95%CI: −0.14~1.38, P = 0.11) and highly sensitive C-reactive protein (MD = 1.24, 95%CI: −0.18~2.66, P = 0.09) had no significant improvement. Conclusion: Glucagon-like peptide-1 receptor agonists can improve body weight, insulin resistance, lipid, liver enzymes and adiponectin levels in patients with metabolic-associated fatty liver disease, but they may increase the risk of gastrointestinal adverse reactions. In view of the small sample size and general quality of the literature included in this Meta-analysis, specialized large-sample, multi-center clinical trials are needed for verification.

1. 引言

脂肪肝是一种肝脏病理性改变，主要分为非酒精性脂肪肝和酒精性脂肪肝，同时根据肝脏累及范围或脂肪变性程度，又分为轻度、中度及重度脂肪肝，随着脂肪肝病情的进展，会导致肝硬化，甚至引发肝癌，对患者健康生命造成一定的威胁[1]。代谢相关脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease, MAFLD)，过去被称为非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)，近年来国际专家组建议，以“代谢相关脂肪性肝病”取代现有命名“非酒精性脂肪性肝病”。MAFLD包括从早期的单纯性脂肪肝进展为代谢相关脂肪性肝炎(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH)等多个阶段。MASH也被称为非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)。MAFLD在我国患病率约25%~30%，往往没有什么明显不适感，其在全世界的患病率据估计在成人中已达到25%或更多[2]。随着物质生活水平的提高，在未成年人群中的发病率也逐渐上升，并可能伴有与MAFLD相关的肝脏、心血管和肿瘤疾病。健康饮食、良好作息以及运动有益于MAFLD患者的病情，但难以忽视的是即使在专业人士的指导下，也只有一小部分患者能够通过生活方式的改变来达到目标。既往的研究显示，与MAFLD密切相关的3个因素为2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)、肥胖、高脂血症，“胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)”为三者之间的共同土壤。减肥和使用胰岛素增敏剂是改善IR的治疗方法，相比于胰岛素增敏剂，减肥(包括减肥药物)是最好的方法，但对于绝大多数人来讲能够长期坚持下来的可能性很小。目前，无论是美国食品药品管理局，还是中国，都尚未批准任何治疗MAFLD的药物上市，临床上迄今为止也没有疗效确切的治疗药物供我们选择。目前在临床上，我们发现GLP-1RA对肥胖合并T2DM患者除了有发挥降糖的作用外，对体重的减轻以及IR的改善还具有非常明显的作用。胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)是一种天然存在的激素，由胃肠道的肠内分泌细胞分泌，对膳食摄入做出反应，通过调节胰岛激素分泌、胃肠道运动和食物摄入来调节葡萄糖代谢和能量平衡[3]。GLP-1受体的激活导致胃排空延迟和小肠运动抑制，从而导致食欲降低和食物吸收延迟，导致食物摄入减少和体重下降[3]。GLP-1RA是GLP-1的同源(97%)类似物，具有作用效果较GLP-1更明显且二肽酰肽酶-4无法将其迅速降解的优势，通过与GLP-1受体结合，达到增加体内额外的GLP-1水平的目的，从而取代GLP-1产生生理所需要的药物浓度[4]。最新研究表明，GLP-1通过与人类肝细胞上的特异性受体结合发挥其作用[5]，GLP-1RA可以改善胰岛素敏感性，减少肝脏脂肪变性，抑制内质网应激反应并保护肝细胞[6]。近几年，全世界相继开展了许多关于胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗MAFLD的临床试验，但当下循证医学证据仍不足。故而，本文就使用GLP-1受体激动剂治疗MAFLD的效果进行系统评价和Meta分析，为GLP-1受体激动剂未来广泛应用于MAFLD的治疗提供参考和依据，从而降低因MAFLD所导致的肝硬化及肝癌的发生率。

2. 资料与方法

2.1. 资料

检索Cochrane Library、PubMed、Embase三个外文数据库及中国知网(CNKI)、维普资讯中文期刊服务平台(VIP)、万方医学网三个中文数据库，检索时限为建库开始截至2022年8月。中英文数据库均利用主题词及自由词的检索方式进行检索。中文检索词：胰高血糖素样肽-1受体激动剂、艾塞那肽、利拉鲁肽、非酒精性脂肪性肝病、代谢相关脂肪性肝病、随机对照试验；英文检索词：glucagon-like peptide-1 receptor agonist、GLP-1、liraglutide、exenatide、non-alcoholic fatty liver disease、NAFLD、randomized control trail。

2.2. 方法

2.2.1. 纳入标准

1) 研究类型：GLP-1受体激动剂治疗NAFLD的随机对照试验(randomized control trail, RCT)；2) 研究对象：非酒精性脂肪性肝病患者，伴或不伴T2DM作为研究对象；3) 干预措施：试验组患者使用GLP-1RA，对照组患者使用常规治疗药物或安慰剂；4) 终点指标：① 体型指标：体质指数(body mass index, BMI)、体重；② 糖代谢指标：糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、餐后2小时血糖(2 hour plasma glucose, 2hPG)、胰岛素抵抗评价(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)；③ 血脂指标：总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)；④ 肝酶指标：丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase, ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase, AST)；⑤ 脂联素(adiponectin, APN)、肝脏脂肪含量及高敏C反应蛋白(highly sensitive C-reactive protein, hsC-RP)。

2.2.2. 排除标准

1) 非随机对照试验；2) 重复文献、动物实验、综述、系统评价、Meta分析；3) 文献语言为非中英文；4) 无法提取完整的数据。

2.3. 文献质量评价和资料提取

两位研究人员通过已经制定好的检索策略进行文献检索，然后将检索到的文献导入NoteExpress，在排除重复文献、动物实验的情况下，再阅读文章的标题和摘要进行筛选，最后阅读全文进行再次筛选。然后从原始文献中摘录所需要的信息，包括第一作者、年份、样本数量、研究类型、受试者特征、给药方案、随访时间、终点指标及不良反应等。我们选择用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入研究的文献进行方法学质量评价[7]。Cochrane评价条目包括随机序列生成(选择偏倚)、分配隐藏(选择偏倚)、受试者和人员盲法(表现偏倚)、结局评估盲法(检测偏倚)、结局数据不完整(流失偏倚)、选择性结局报告(报告偏倚)和其他偏倚。Cochrane标准指南的应用在于判断是否存在方法学偏差。任何差异均由第三位研究人员裁决。

2.4. 统计分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。各研究结果之间的差异采用c²检验和Ι²检验进行异质性分析。当P ≥ 0.1、Ι² < 50%，表示研究之间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析；当P < 0.1、Ι² ≥ 50%，表示研究之间有统计学异质性，采用随机效应模型进行分析。连续变量结果采用均数差(MD)作为效应量。使用95%CI表示所有效应，必要时进行亚组及敏感性分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 文献检索结果

3.1.1. 文献检索与筛选情况

Figure 1. Literature screening process

图1. 文献筛选流程

文献检索流程见图1。总共检索到1047篇文献，其中中国知网180篇，维普167篇，万方医学网29篇，PubMed 366篇，Cochrane Library 155篇，Embase 150篇。通过NoteExpress筛选掉43篇重复文献后，再通过阅读标题和摘要的方式剔除文献942篇，最后通过仔细阅读文章全文，最终纳入13篇文献进行分析。

3.1.2. 纳入研究的基本特征及质量评价

总共纳入13篇RCT (其中2篇为三臂试验)，包含1208例MAFLD患者，绝大多数为T2DM合并MAFLD患者，其中2篇研究为单纯性MAFLD患者。各研究的基本特征见表1，纳入文献的质量评价见图2。

Table 1. Basic characteristics of included studies

表1. 纳入研究的基本特征

文献	年份(年)	研究 类型	干预措施	患者数 (实验组/对照组)	给药方案		周期
Shao等[8]	2014	RCT	艾塞那肽vs.甘精胰岛素	30/30	前4周5 μg艾塞那肽bid，之后10 μg bid + 生活方式干预	甘精胰岛素tid + 生活方式干预	12周
Tian等[9]	2018	RCT	利拉鲁肽vs.二甲双胍	52/75	利拉鲁肽0.6 mg~1.2 mg qd + 生活方式干预	二甲双胍1000 mg~1500 mg qd + 生活方式干预	12周
范慧等[10]	2014	RCT	艾塞那肽vs.二甲双胍	49/68	艾塞那肽第1~4周5 ug，bid，第5~12周10 ug，bid	二甲双胍0.5 g~1.0 g，bid	12周
李小景等[11]	2016	RCT	利拉鲁肽vs.安慰剂	24/12	利拉鲁肽皮下注射治疗	安慰剂	3个月
杜玉茗等[12]	2017	RCT	利拉鲁肽vs.二甲双胍 + 吡格列酮	33/33	皮下注射利拉鲁肽，第1周予以0.6 mg qd，第2~5周最高1.2 mg qd，第6~12周最高1.8 mg qd	二甲双胍联合吡格列酮组：二甲双胍500 mg，tid，餐前30 min口服；吡格列酮第1周15 mg，qd，早餐前半小时口服，第2~12周根据患者血糖情况增加至30 mg	12周
张妍等[13]	2018	RCT	利拉鲁肽vs.胰岛素	47/47	利拉鲁肽每天皮下注射一次，初始剂量0.6 mg，为了达到临床疗效7 d后可加大剂量，每天每次用药1.2 mg，持续用药直至血糖水平恢复到正常值范围(剂量 ≤ 1.8 mg/天)	胰岛素治疗，具体剂量根据患病情况调整	6个月
葛莹[14]	2019	RCT	利拉鲁肽vs.胰岛素	41/41	利拉鲁肽皮下注射1.2 mg~1.8 mg一天一次	胰岛素皮下注射2 U~4 U一天三次	3个月
林珏等[15]	2019	RCT	利拉鲁肽vs.生活方式干预	30/30	生活方式干预治疗 + 利拉鲁肽治疗；1次/天，第一周0.6 mg/次，第2~7周1.2 mg次，第8~16周1.8 mg/次	生活方式干预治疗(指导健康饮食 + 良好作息 + 有氧运动等)	16周
高兰等[16]	2020	RCT	利拉鲁肽vs.二甲双胍	72/72	利拉鲁肽0.6 mg/天，连用一周，以后1.2 mg/d	二甲双胍0.5 mg/次，2次/天，随餐服用	12周
王中雄等[17]	2021	RCT	利拉鲁肽vs.多烯磷脂酰胆碱胶囊	46/46	利拉鲁肽皮下注射1.2 mg一天一次	多烯磷脂酰胆碱胶囊，265 mg一次，一天三次	6个月
曾炼坤等[18]	2022	RCT	利拉鲁肽vs.二甲双胍	45/45	利拉鲁肽皮下注射1次/天(起始剂量0.6 mg/天，至少1周后可调整剂量至1.2 mg/天，每日剂量不可超过1.8 mg)	二甲双胍初始250 mg/次，2~3次/天，每日总剂量可调整至1000 mg~1500 mg，最多不超过2000 mg	90天
庞晓宁等[19]	2017	RCT	利拉鲁肽vs.西他列汀vs.吡格列酮	50/50/50	利拉鲁肽0.3 mg皮下注射，1次/天，连续1周，0.6 mg皮下注射，1次/天，连续1周，0.9 mg皮下注射	西他列汀50 mg~100 mg/天 吡格列酮15 mg/天	3个月
周笑漪等[20]	2019	RCT	利拉鲁肽vs.利格列汀vs.二甲双胍	30/30/30	利拉鲁肽第1周0.6 mg每日1次皮下注射，第2周起1.2 mg每日1次皮下注射	利格列汀5 mg，口服，qd 二甲双胍0.5 g，口服，tid	12周

注：低偏倚风险：绿色“+”；不确定风险：黄色“？”；高偏倚风险：红色“−”。

Figure 2. Quality evaluation of included literature

图2. 纳入文献质量评价

3.2. Meta分析结果

纳入本次Meta分析的各项研究都满足P < 0.1、Ι² > 50%，故Meta分析均采用随机效应模型进行。因为分析结果如下。

3.2.1. 体型指标

BMI：GLP-1RA相较于对照组药物可降低MAFLD患者的BMI (MD = 2.88, 95%CI: 1.16~4.60, P = 0.001，图3)。体重：GLP-1RA相较于对照组可减轻MAFLD患者的体重(MD = 6.63, 95%CI: 3.51~9.75, P < 0.001，图4)。

Figure 3. Meta-analysis of BMI in patients with MAFLD treated with GLP-1RA

图3. GLP-1RA治疗MAFLD患者BMI的Meta分析

Figure 4. Meta-analysis of body weight in patients with MAFLD treated with GLP-1RA

图4. GLP-1RA治疗MAFLD患者体重的Meta分析

3.2.2. 糖代谢指标

Figure 5. Meta-analysis of FPG in patients with MAFLD treated with GLP-1RA

图5. GLP-1RA治疗MAFLD患者FPG的Meta分析

Figure 6. Meta-analysis of 2hPG in patients with MAFLD treated with GLP-1RA

图6. GLP-1RA治疗MAFLD患者2hPG的Meta分析

Figure 7. Meta-analysis of HbA1c in patients with MAFLD treated with GLP-1RA

图7. GLP-1RA治疗MAFLD患者HbA1c的Meta分析

Figure 8. Meta-analysis of HOMA-IR in patients with MAFLD treated with GLP-1RA

图8. GLP-1RA治疗MAFLD患者HOMA-IR的Meta分析

FPG：GLP-1RA相较于对照组对MAFLD患者空腹血糖没有改善作用(MD = 1.24, 95%CI: 0.16~2.32, P = 0.02，图5)。2hPG：GLP-1RA相较于对照组不能改善MAFLD患者餐后2小时血糖(MD = 1.91, 95%CI: −0.36~4.18, P = 0.10，图6)。HbA1c：GLP-1RA相较于对照组不能改善MAFLD患者糖化血红蛋白(MD = 0.72, 95%CI: 0.03~1.41, P = 0.04，图7)。胰岛素抵抗评价(HOMA-IR)：GLP-1RA相较于对照组能够改善MAFLD患者胰岛素抵抗(MD = 0.22, 95%CI: 0.11~0.34, P = 0.0002，图8)。

3.2.3. 血脂指标

GLP-1RA相较于对照组对MAFLD患者TC改善不明显(MD = 0.62, 95%CI: −0.14~1.38, P = 0.11，图9)，而对TG (MD = 0.49, 95%CI: 0.17~0.82, P = 0.003，图10)、LDL-C (MD = 0.38, 95%CI: 0.17~0.59, P = 0.0005，图11)、HDL-C (MD = −0.15, 95%CI: −0.27~−0.03, P = 0.01，图12)有改善作用。

Figure 9. Meta-analysis of TC in patients with MAFLD treated with GLP-1RA

图9. GLP-1RA治疗MAFLD患者TC的Meta分析

Figure 10. Meta-analysis of TG in patients with MAFLD treated with GLP-1RA

图10. GLP-1RA治疗MAFLD患者TG的Meta分析

Figure 11. Meta-analysis of LDL-C in patients with MAFLD treated with GLP-1RA

图11. GLP-1RA治疗MAFLD患者LDL-C的Meta分析

Figure 12. Meta-analysis of HDL-C in patients with MAFLD treated with GLP-1RA

图12. GLP-1RA治疗MAFLD患者HDL-C的Meta分析

3.2.4. 肝酶指标

谷丙转氨酶(ALT)：GLP-1RA相较于对照组能降低MAFLD患者ALT (MD = 13, 95%CI: 9.62~16.39, P < 0.00001，图13)。谷草转氨酶(AST)：GLP-1RA相较于对照组能降低MAFLD患者AST (MD = 7.95, 95%CI: 5.44~10.45, P < 0.00001，图14)。

Figure 13. Meta-analysis of ALT in patients with MAFLD treated with GLP-1RA

图13. GLP-1RA治疗MAFLD患者ALT的Meta分析

Figure 14. Meta-analysis of AST in patients with MAFLD treated with GLP-1RA

图14. GLP-1RA治疗MAFLD患者AST的Meta分析

3.2.5. 脂联素、肝脂肪含量与高敏C反应蛋白

脂联素(APN)：GLP-1RA相较于对照组能升高MAFLD患者脂联素水平(MD = −2.73, 95%CI: −4.21~−1.26, P = 0.0003，图15)。肝脂肪含量：GLP-1RA相较于对照组能降低MAFLD患者肝脂肪含量(MD = 4.72, 95%CI: 1.82~7.62, P = 0.001，图16)。高敏C反应蛋白(hsC-RP)：GLP-1RA相较于对照组不能改善MAFLD患者hsC-RP (MD = 1.24, 95%CI: −0.18~2.66, P = 0.09，图17)。

Figure 15. Meta-analysis of adiponectin in patients with MAFLD treated with GLP-1RA

图15. GLP-1RA治疗MAFLD患者脂联素的Meta分析

Figure 16. Meta-analysis of liver fat content in patients with MAFLD treated with GLP-1RA

图16. GLP-1RA治疗MAFLD患者肝脂肪含量的Meta分析

Figure 17. Meta-analysis of hsC-RP in patients with MAFLD treated with GLP-1RA

图17. GLP-1RA治疗MAFLD患者hsC-RP的Meta分析

4. 讨论

代谢相关脂肪性肝病的病因极为复杂，目前发病机制仍不明确，多数学者比较认可的是“多重打击”学说，认为是在肥胖、高脂饮食、胰岛素抵抗的第一重打击下，慢性炎症、氧化应激反应、肠道菌群改变及遗传易感因素等共同作用下，导致了MAFLD的发生发展[21]。最新的共识认为：肝活检组织学、影像学、血液生物标志物检查提示脂肪肝，同时合并超重/肥胖、T2DM、代谢功能障碍三者之一，就可以被诊断为MAFLD [22]。

由此可见，超重/肥胖是MAFLD的主要特点之一，同时也参与MAFLD的疾病过程。体重的降低可减少肝脏脂肪堆积并改善肝脏胰岛素抵抗，从而延缓肝病进程，体重减轻也能降低发生糖尿病、心血管等方面疾病的风险[23]，对人体大有裨益。Younossi等[24]的研究发现，减重超过5%总体重可以降低MASH病人的肝脂肪变性程度，减重超过7%总体重可使MASH消退，减重超过10%总体重则可使肝脏纤维化稳定甚至消退。本研究结果表明：GLP-1RA相较于其他常规治疗药物，能够改善MAFLD病人的BMI及体重，对体质量的减轻具有一定的优势。

在机体生理状态下，胰岛β细胞分泌的胰岛素会先经过肝脏并有80%被肝脏所清除。MAFLD的发生使肝脏胰岛素清除下降，致使胰岛β细胞分泌胰岛素代偿性增加，相当于整个循环中的胰岛素较生理情况下增加，使得机体产生系统性胰岛素抵抗；而高胰岛素血症又会反过来作用于肝脏，引起肝脏胰岛素受体下调、胰岛素清除减少，使得机体整个系统性胰岛素抵抗进一步加重，最终导致恶性循环的产生。与此同时，脂肪组织也产生胰岛素抵抗，无法储存更多脂肪，循环中增加的游离脂肪酸加重肝脏异位脂肪沉积和胰岛素抵抗；肝脏胰岛素清除下降会使循环中的胰岛素半衰期延长，加重外周胰岛素抵抗，从而进展为2型糖尿病。胰岛素抵抗是MAFLD发病的主要因素，胰岛素抵抗使得全身各组织细胞对葡萄糖的摄取利用率降低[25]，机体大量消耗外周脂肪以维持能量需求。大量游离脂肪酸被转运到肝脏，不仅可使肝脏脂肪生成增加，同时这些脂肪酸可引起肝脏氧化应激和炎症反应，引发NASH [26] [27]。肝脏在系统性胰岛素抵抗中处于核心地位。胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R)存在于人肝细胞上，通过调节胰岛素信号通路的元件，在体外降低肝脂肪变性中发挥直接作用[28]。GLP-1与肝细胞上的GLP-1R受体结合，激活与脂肪酸β氧化和胰岛素敏感性相关的基因发挥作用。故GLP-1类似物或许是改善MAFLD患者肝脏胰岛素抵抗的一种有希望的治疗方法[29]。因此，通过使用GLP-1RA，改善组织细胞胰岛素抵抗，使得组织细胞对葡萄糖的摄取利用效率增加，减少机体大量消耗外周脂肪的能量需求，从而使得被转运到肝脏的脂肪减少，以减轻肝脏脂肪。由于MAFLD的肝脏处于胰岛素抵抗状态，因此多数MAFLD的治疗方法使用胰岛素增敏剂。但胰岛素增敏治疗可能是把双刃剑。一方面，正常肝脏的胰岛素受体有95%分布于肝细胞，肝损伤时肝细胞死亡，胰岛素抵抗增加，使用胰岛素增敏治疗可挽救肝细胞功能；另一方面，胰岛素激活肝纤维化期的肝星状细胞，可能使肝纤维化进展。对于MAFLD的治疗，关键在于改善与IR有关的代谢紊乱。本研究结果显示：GLP-1RA相较于常规治疗药物对MAFLD患者空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白没有改善作用，但可以改善MAFLD患者胰岛素抵抗。长期高胰岛素水平可刺激肝脏脂肪合成并抑制脂肪酸的β氧化。GLP-1RA相较于对照组药物能降低MAFLD患者肝脂肪含量。

此前的临床研究发现，在使用利拉鲁肽治疗T2DM合并MAFLD患者的过程中，病人日常饱腹感显著，继而他们的体重、体质量随之下降，这主要是由于应用利拉鲁肽后导致胃排空延迟及小肠运动抑制，导致患者的食欲降低、食量减少，引起体重、体质量相应降低，从而发挥其有效控制血糖、血脂的作用[30]。IR导致机体高胰岛素血症、体内游离脂肪酸合成及释放水平增高的同时，也伴有TG、LDL-C升高，HDL-C降低的情况。本研究对临床常用的血脂指标(TC、TG、LDL-C、HDL-C)进行统计分析，结果表明：GLP-1RA相较于对照组对MAFLD患者TC改善不明显，而对TG、LDL-C、HDL-C有改善作用。因此，GLP-1受体激动剂除降糖作用外，还有降低血脂改善MAFLD的作用，其机制可能是通过其受体，抑制肝细胞内脂肪合成基因的表达，从而在临床上起到有效改善T2DM伴MAFLD患者的糖脂水平及降低肝脏脂肪含量的作用，有较好的临床应用价值[18]。

之前的研究也认为，利拉鲁肽不仅对改善IR、体重有作用，对肝酶也有明确的疗效[11]。本研究结果与既往研究结果一致，GLP-1RA相较于对照组其他药物能降低MAFLD患者ALT、AST。

除胰岛素抵抗外，脂肪因子在MAFLD疾病进展过程中的作用不容忽视[10]。Arvaniti等[31]的研究证实，血液循环中脂联素水平低可导致肝脏脂肪沉积和脂肪性肝炎的进展，脂联素是MAFLD发生发展中最重要的脂肪因子。脂联素是一种由脂肪细胞特异性分泌的脂肪细胞因子，通过与脂联素受体结合发挥生理作用，可抑制脂肪酸合成酶，减少脂质转运、产生、聚集，抑制糖异生，降低胰岛素抵抗，还与纤维化炎症反应及氧化应激紧密关联。循环脂联素水平与胰岛素抵抗、血压、甘油三酯、肥胖呈负相关，与HDL-C呈正相关。IR、hsC-RP等炎症因子升高以及APN水平降低共同促进了T2DM和MAFLD的发生发展[10]。本研究结果显示：GLP-1RA相较于对照组药物能升高MAFLD患者脂联素水平，不能降低MAFLD患者hsC-RP水平。4篇研究[16]-[18] [20]显示，GLP-1RA治疗MAFLD的综合疗效高于对照组。

胃肠道副反应是GLP-1RA的主要不良反应，纳入本次研究的13篇RCT，共包含1208例患者中，有27例实验组患者出现胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹泻。此外，本研究有一定的局限性：① 纳入本研究的各随机对照试验的受试者人数较小；② 对照组干预措施差异较大，随访时间不一，导致纳入的研究异质性较大；③ 纳入的RCT均为国内研究。

综上所述，我们的研究结果表明，GLP-1受体激动剂这一类药物相较于其他常规治疗药物或安慰剂可改善MAFLD患者的体重、BMI、胰岛素抵抗、肝脂肪含量、血脂、肝酶、脂联素水平，而对空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、hsC-RP没有明显改善作用。GLP-1RA可通过减重、改善组织细胞胰岛素抵抗，降低脂质沉积于患者肝细胞来发挥作用，且不良反应发生率低，故GLP-1受体激动剂在MAFLD治疗中具有较高的应用价值，可以作为MAFLD的一线治疗药物。但由于本次纳入研究的疗程较短，所以无法对其长期用药安全性进行判断。同时，鉴于本次Meta分析纳入文献的样本量较小且文献质量一般，所以需要专门的大样本、多中心临床试验进行验证。

NOTES

^*通讯作者。