轻度认知障碍患者中APOE ε4与Tau状态对认知变化的交互影响研究

Study on Interactive Effects of APOE ε4 and Tau Pathology on Cognitive Trajectories in Mild Cognitive Impairment

摘要: 背景：轻度认知障碍(MCI)被认为是阿尔茨海默病(AD)由正常衰老向痴呆进展的关键过渡阶段。APOE ε4是AD最主要的遗传易感基因，已被广泛证实与Aβ沉积及tau蛋白异常密切相关。然而，APOE ε4与tau蛋白在认知功能变化中的交互作用尚不明确，尤其是在MCI人群中。方法：本研究从阿尔茨海默病神经影像学倡议(ADNI)数据库中纳入了321例轻度认知障碍(MCI)受试者，并进行了为期2年的随访观察。APOE ε4携带者(APOE ε4+)定义为携带至少一个ε4等位基因。tau阳性(T+)定义为脑脊液(CSF)中p-tau181浓度 ≥ 23 pg/mL。采用线性混合效应模型评估APOE ε4状态与tau状态(基于CSF p-tau181水平)对认知功能纵向变化的影响。结果：与APOE ε4非携带者相比，APOE ε4携带者有更严重的Aβ和tau病理负荷，更显著的情景记忆、执行功能和整体认知衰退。随访2年发现，APOE ε4携带者在执行功能、整体认知、日常功能和注意力方面呈现出更快的退化趋势。进一步的组间比较显示，与APOE ε4−/T+组相比，APOE ε4+/T+组在日常功能、注意力和执行功能方面的退化显著加剧；同时，相较于APOE ε4−/T−组，APOE ε4+/T+组在整体认知水平上也表现出显著下降。这些结果共同支持APOE ε4与tau状态之间可能存在协同交互作用，加速认知功能衰退。此外，在APOE ε4携带者中，T+个体较T−个体在整体认知和日常功能方面的退化亦更为显著，进一步提示tau病理可能在APOE ε4背景下加剧认知恶化。结论：本研究强调了APOE ε4与tau状态对MCI患者认知功能变化的交互影响，提示二者在MCI向AD进展过程中的潜在协同作用。

Abstract: Background: Mild cognitive impairment (MCI) is considered a critical transitional stage in the progression from normal aging to dementia in Alzheimer’s disease (AD). APOE ε4 is the most prominent genetic susceptibility factor for AD and has been widely confirmed to be closely associated with Aβ deposition and tau protein abnormalities. However, the combined effects of APOE ε4 and tau protein on cognitive function changes remain unclear, particularly in individuals with MCI. Methods: This study included 321 individuals with mild cognitive impairment (MCI) from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) database, who were followed for a period of two years. APOE ε4 carriers (APOE ε4+) were defined as individuals carrying at least one ε4 allele. Tau positivity (T+) was determined based on a cerebrospinal fluid (CSF) p-tau181 concentration ≥ 23 pg/mL. Linear mixed-effects models were used to assess the impact of APOE ε4 status and tau status (based on CSF p-tau181 levels) on longitudinal changes in cognitive function. Results: APOE ε4 carriers exhibited a greater burden of Aβ and tau pathology and showed significantly poorer performance in episodic memory, executive function, and global cognition compared to non-carriers of APOE ε4. Over the 2-year follow-up period, APOE ε4 carriers demonstrated a more rapid decline across multiple cognitive domains, including executive function, global cognition, functional abilities, and attention. Further groupwise comparisons revealed that, compared to the APOE ε4−/T+ group, the APOE ε4+/T+ group experienced significantly greater declines in functional abilities, attention, and executive function. Additionally, compared to the APOE ε4−/T− group, the APOE ε4+/T+ group exhibited a significantly greater decline in global cognition. These findings collectively support a potential synergistic interaction between APOE ε4 and tau status in accelerating multidomain cognitive deterioration. Moreover, among APOE ε4 carriers, T+ individuals exhibited more pronounced declines in global cognition and functional ability than T− individuals, further suggesting that tau pathology may exacerbate cognitive decline in the context of APOE ε4. Conclusion: This study highlights the interactive effect of APOE ε4 and tau status on cognitive function changes in patients with MCI, suggesting a potential synergistic role of both factors in the progression from MCI to AD.

1. 引言

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种常见的进行性神经退行性疾病，其临床表现主要包括短期记忆障碍、语言功能减退、执行功能受损以及人格改变、情绪障碍等行为与精神症状。随着病情进展，患者认知功能持续下降，出现严重的记忆丧失、生活能力丧失，最终导致死亡[1]。随着全球人口老龄化的加剧，AD的发病率逐年上升，已成为威胁老年人健康的重要公共卫生问题。在病理生理层面上，AD典型的特征是细胞外淀粉样β蛋白(Aβ)沉积形成的淀粉样斑块，以及细胞内高度磷酸化的tau蛋白(p-tau)聚集形成的神经原纤维缠结。已有研究表明，这些病理改变可在临床症状出现前20年发生[2] [3]。目前尚无能够逆转或根治AD的有效手段，因此，早期识别和干预AD至关重要。轻度认知障碍(MCI)被广泛认为是正常认知老化与痴呆之间的过渡状态。MCI患者虽表现出一定程度的认知功能下降，但尚未对日常生活造成显著影响，且未达到痴呆的诊断标准[4]。因此，评估MCI阶段的早期认知变化及其相关的生物标志物，对于早期诊断、风险预测和干预具有重要意义。

目前，关于AD的发病机制已提出多种假说，如淀粉样蛋白级联学说、tau蛋白学说、炎症假说、胆碱能假说等[5]，其中以Aβ级联假说最具代表性。Aβ级联假说认为，Aβ尤其是其寡聚体形式的沉积，可形成神经炎斑，诱导神经毒性和炎症反应，进而启动一系列病理级联过程，最终导致神经元功能受损和认知退化[6] [7]。尽管大量研究和临床试验尝试通过清除Aβ或抑制其生成以减缓病情进展，然而当前治疗效果仍不理想，这提示Aβ可能并非AD的唯一致病因素[8]-[10]。近年来，tau蛋白异常磷酸化与聚集的致病作用逐渐受到关注。研究显示，tau病理负荷与认知功能损害密切相关，其生物标志物可以较好地预测疾病进展[11] [12]。即使在控制Aβ水平后，tau PET与多维认知能力之间仍存在显著相关性[13]，提示tau可能在早期独立介导认知损害过程。

除Aβ和tau外，遗传易感因素在AD的发病中也扮演着重要角色。载脂蛋白E (APOE) ε4等位基因是迄今为止已知的最强的AD遗传易感基因[14]，研究显示，APOE不同亚型在Aβ寡聚化、聚集和清除过程中发挥重要的调控作用[15]。近年来，研究进一步发现APOE ε4对tau病理的影响可能独立于Aβ通路。动物实验发现，APOE ε4携带者表现出更显著的tau异常磷酸化和相关神经退行性变，即使在无Aβ负荷的条件下亦如此[16]。横断面的临床研究也证实，APOE ε4可显著调节tau与认知表现之间的关系，在ε4携带者中tau对记忆功能的负面影响更加突出[13]。

因此，深入探究APOE ε4与脑脊液(CSF) p-tau状态之间的交互作用对认知功能纵向变化的影响，有助于揭示AD在MCI阶段的早期病理机制。本研究拟基于MCI人群，系统评估APOE ε4、CSF p-tau及其交互项对认知功能退化的纵向影响，以期为高风险人群的早期识别和靶向干预提供理论依据和实践参考。

2. 材料与方法

2.1. 研究数据来源与受试者筛选标准

本研究基于阿尔茨海默病神经影像学倡议(ADNI)数据库(https://adni.loni.usc.edu/)，筛选符合标准的受试者，数据下载日期为2023年12月10日。ADNI项目已获得各参与机构伦理委员会批准，符合《赫尔辛基宣言》伦理规范，所有受试者或其代理人均已签署知情同意书。纳入标准包括以下四项：1) 符合MCI临床诊断标准：简明精神状态量表(MMSE)评分 ≥ 24，临床痴呆评定量表(CDR)评分为0.5，存在主观记忆功能障碍但不满足痴呆诊断标准；2) 具有完整的¹⁸F-AV45 PET显像和CSF p-tau181数据。其中，Aβ阳性(A+)定义为¹⁸F-AV45 PET标准摄取值比(SUVR) ≥ 1.11；tau阳性(T+)界定为CSF p-tau181浓度 ≥ 23 pg/mL；3) 神经心理学评估数据：选取ADNI-MEM、ADNI-EF、TMT-B、FAQ和MOCA等指标，分别评估记忆、执行功能、注意力控制、日常功能及整体认知水平；4) 具有人口学与遗传学信息，包括年龄、性别、受教育年限及APOE基因型(其中APOE ε4+定义为携带至少一个ε4等位基因)。所用原始数据文件包括：“UCBERKELEYAV45_04_26_22.csv”、“UPENNBIOMK_MASTER.csv”、“UWNPSYCHSUM.csv”、“ADNIMERGE.csv”和“APOERES.csv”，均从ADNI官方网站下载获取。排除标准包括缺失关键生物标志物或神经心理学测评数据的受试者，以及存在卒中、帕金森病、重度抑郁或其他可能显著影响认知功能的神经系统疾病患者。

2.2. 统计学方法

本研究使用R语言(版本4.3.1)进行所有统计分析。对于连续变量，若满足正态性和方差齐性假设，则采用独立样本t检验；否则采用Wilcoxon秩和检验。分类变量则通过χ²检验进行组间比较。

为评估APOE ε4状态与tau状态(基于CSF p-tau181水平)对认知功能纵向变化的影响，构建线性混合效应模型。模型设定中，将个体作为随机截距项，固定效应包括时间、APOE ε4状态、tau状态及其三重交互项(APOE ε4 × T × time)，并将基线年龄、性别、受教育年限及其与时间的交互项作为协变量纳入模型，以控制潜在混杂因素。

为进一步控制Aβ状态的影响，在Model 2中增加Aβ状态及其与时间的交互项。此外，本研究进一步采用组间对比分析，比较四种组合状态(APOE ε4−/T−、APOE ε4−/T+、APOE ε4+/T−、APOE ε4+/T+)在认知功能随时间变化过程中的差异。

所有统计检验均为双侧检验，P < 0.05被视为具有统计学意义。对于多重比较，采用Benjamini-Hochberg方法进行FDR校正。

3. 结果

3.1. 研究对象的基线特征

本研究比较了APOE ε4非携带者与携带者在基线时的人口学特征、生物标志物水平及认知功能表现(见表1)。结果显示，APOE ε4携带者的年龄略低于非携带者，但差异无统计学意义(P = 0.074)；两组在性别比例和受教育年限方面亦无显著差异。

在生物标志物方面，APOE ε4携带者的¹⁸F-AV45 PET SUVR水平显著高于非携带者(P < 0.001)，其Aβ阳性率亦显著升高(P < 0.001)。此外，与非携带者相比，APOE ε4携带者的CSF p-tau181水平及tau阳性率均明显升高(P值均 < 0.001)，提示其可能存在更严重的Aβ和tau病理负荷。

在认知功能方面，APOE ε4携带者的情景记忆(ADNI-MEM)、执行功能(ADNI-EF)及整体认知水平(MOCA)评分均显著低于非携带者(P值均 < 0.05)；而在注意力表现(TMT-B)和日常功能(FAQ)方面，两组差异未达统计学显著性。

Table 1. Baseline demographic, biomarker, and cognitive characteristics of the participants

表1. 研究对象的基线人口学、生物标志物及认知特征

	APOE ε4−	APOE ε4+	P
	N = 173	N = 148
年龄(岁)	71.99 (7.28)	70.55 (7.07)	0.074
女性，例(%)	79 (46%)	68 (46%)	0.96
受教育年限(年)	16.40 (2.57)	16.00 (2.78)	0.196
^18F-AV45 PET SUVR	1.13 (0.20)	1.32 (0.22)	<0.001
PET Aβ阳性(A+)	61 (35%)	114 (77%)	<0.001
CSF p-tau181, pg/ml	33.05 (19.50)	49.79 (25.17)	<0.001
CSF p-tau181 positivity (T+)	108 (62%)	127 (86%)	<0.001
ADNI-MEM	0.58 (0.74)	0.23 (0.70)	<0.001
ADNI-EF	0.56 (0.82)	0.34 (0.85)	0.02
TMT-B	96.11 (48.73)	109.20 (61.19)	0.037
FAQ	2.36 (3.41)	3.08 (4.17)	0.094
MOCA	23.77 (2.86)	22.81 (3.15)	0.005

注：P < 0.05具有统计学意义。FAQ和TMT-B分数越高表示功能越差，而ADNI-MEM、ADNI-EF和MOCA分数越低表示认知功能越差。

3.2. APOE ε4与Tau状态的交互作用对认知功能纵向变化的影响

本研究采用线性混合效应模型，评估APOE ε4状态与tau状态在MCI患者中对2年随访期间认知功能变化的影响。结果显示，APOE ε4、tau状态与时间的三重交互项(APOE ε4+ × T+ × time)在执行功能(ADNI-EF)、整体认知水平(MOCA)、日常功能(FAQ)及注意力(TMT-B)等多个认知维度上均具有统计学显著性(P < 0.05)，提示APOE ε4与tau状态存在协同交互作用，可以共同加速认知功能退化(见表2)。在进一步将Aβ状态及其与时间的交互项纳入模型后(Model 2)，上述交互效应仍保持显著，表明该作用在独立于Aβ病理的背景下也具有稳健性。

Table 2. Summary of results from linear results mixed-effect model analysis for longitudinal changes in cognitive function

表2. 线性混合效应模型分析认知功能纵向变化的结果汇总

	ADNI−EF						ADNI−MEM					FAQ							MOCA						TMT−B
Term	Estimate		SE		P		Estimate			SE	P	Estimate			SE		P		Estimate		SE		P		Estimate		SE		P
Model 1
年龄 × time	−0.002		0.0025		0.4805		−0.007			0.0022	0.0014	0.0053			0.0164		0.7477		−0.031		0.0119		0.0089		0.0512		0.2007		0.7986
受教育年限 × time	−3E−04		0.0067		0.9619		0.0061			0.006	0.3045	0.0233			0.0443		0.5985		0.0383		0.0324		0.238		0.704		0.5424		0.1949
性别(女) × time	0.0019		0.0354		0.9571		0.0605			0.0316	0.056	−0.077			0.2363		0.7439		0.2722		0.1713		0.1125		2.3272		2.8731		0.4183
APOE ε4 (+) × time	0.1001		0.0777		0.1981		−0.144			0.0687	0.0363	0.0977			0.518		0.8504		0.4458		0.3757		0.2358		−11.7484		6.301		0.0628
T (+) × time	−0.07		0.0477		0.1452		−0.06			0.0428	0.1584	0.0703			0.3197		0.8261		0.0537		0.2306		0.8159		6.5985		3.8802		0.0896
T (+) × APOE ε4 (+) × time	−0.204		0.0873		0.02		0.0207			0.0773	0.7886	1.6161			0.5817		0.006		−1.046		0.4221		0.014		23.2539		7.0823		0.001
Marginal R^2	0.189						0.251					0.148							0.193						0.158
Conditional R^2	0.817						0.862					0.748							0.679						0.753
随机截距方差	0.543						0.568					17.489							5.671						2506.989
残差方差	0.159						0.128					7.328							3.741						1042.723
Model 2
年龄 × time	−1E−04		0.0025		0.9734		−0.005			0.0023	0.0228	−0.004			0.017		0.8169		−0.021		0.0123		0.0946		−0.1256		0.2068		0.5437
受教育年限 × time	−2E−04		0.0067		0.9718		0.006			0.0059	0.3076	0.0236			0.0442		0.5931		0.0382		0.0322		0.235		0.7057		0.538		0.1901
性别(女) × time	−9E−04		0.0353		0.9804		0.0566			0.0314	0.0722	−0.061			0.2359		0.7968		0.2513		0.1701		0.1401		2.5682		2.8508		0.368
A (+) × time	−0.105		0.0435		0.0162		−0.121			0.0388	0.002	0.5633			0.2935		0.0554		−0.662		0.2093		0.0016		11.1		3.5187		0.0017
APOE ε4 (+) × time	0.114		0.0776		0.1425		−0.13			0.0683	0.058	0.0316			0.5186		0.9514		0.5302		0.3741		0.1569		−13.2526		6.2706		0.035
T (+) × time	−0.03		0.0502		0.5461		−0.015			0.0449	0.7466	−0.146			0.3374		0.6655		0.3043		0.2418		0.2088		2.4851		4.0614		0.5409
T (+) × APOE ε4 (+) × time	−0.179		0.0875		0.041		0.0507			0.0773	0.5122	1.4735			0.5844		0.012		−0.891		0.4214		0.035		20.5956		7.0726		0.004
Marginal R^2		0.193						0.276					0.163					0.210						0.165
Conditional R^2		0.819						0.865					0.750					0.685						0.758
随机截距方差		0.543						0.549					17.120					5.553						2505.555
残差方差		0.157						0.126					7.296					3.684						1025.681

注：P < 0.05表示具有统计学意义。Model 1用于评估APOE ε4状态与tau状态(T+)对认知功能随时间变化的交互作用，控制协变量包括年龄、性别、受教育年限及其与时间的交互项。Model 2在此基础上进一步引入Aβ状态(A+)及其与时间的交互项，以控制Aβ对上述关系的潜在混杂效应。A+定义为¹⁸F-AV45 PET标准摄取值比(SUVR)≥1.11，T+界定为CSF p-tau181浓度 ≥ 23 pg/mL。SE表示标准误；Estimate为非标准化回归系数，反映各因变量每年随时间的变化量。Marginal R²反映固定效应所解释的变异比例；Conditional R²表示固定与随机效应共同解释的总变异比例。

3.3. APOE ε4和Tau状态对认知功能纵向变化的组间比较分析

为进一步探讨APOE ε4与tau状态的交互作用对认知功能变化的影响，本研究基于线性混合效应模型，比较了四种组合状态(APOE ε4−/T−、ε4−/T+、ε4+/T−、ε4+/T+)在2年随访期间的认知变化轨迹(见表3和图1)。所有模型均控制了基线年龄、性别、教育年限、Aβ状态及其与时间的交互项，并引入个体随机截距以控制个体间差异。

结果显示，与APOE ε4−/T−组相比，APOE ε4+/T+组在整体认知水平(MOCA)上呈现显著下降(P = 0.01)，提示APOE ε4与tau病理可能存在协同作用，加速认知衰退。APOE ε4+/T+组在FAQ、TMT-B和ADNI-EF方面亦呈现下降趋势，但差异未达到统计学显著性(P值均 > 0.05)。

组间比较显示，与APOE ε4−/T组相比，APOE ε4+/T+组在多项认知维度上均表现出显著更快的功能衰退，包括日常功能(FAQ, P = 0.01)、注意力(TMT-B, P = 0.02)、执行功能(ADNI-EF, P = 0.02)以及整体认知水平(MOCA, P = 0.01)，进一步支持APOE ε4与tau状态之间存在协同交互效应。

此外，在APOE ε4携带者中，T+个体较T−个体在整体认知(MOCA, P = 0.01)和日常功能(FAQ, P = 0.02)方面表现出显著退化，提示tau病理可能在APOE ε4背景下进一步加剧认知与功能损害。

Table 3. Intergroup comparative analysis of cognitive function changes in different APOE ε4 and tau status combinations

表3. 不同APOE ε4与tau状态组合对认知功能变化的组间比较分析

	FAQ			ADNI−EF			ADNI−EF			MOCA
contrast	Estimate	SE	P	Estimate	SE	P	Estimate	SE	P	Estimate	SE	P
APOE ε4−/T− × time vs. APOE ε4−/T+ × time	0.26	0.74	0.73	0.81	8.95	0.98	−0.03	0.13	0.80	0.19	0.44	0.67
APOE ε4−/T− × time vs. APOE ε4+/T− × time	1.23	1.13	0.42	0.40	13.64	0.98	0.08	0.20	0.80	−0.52	0.67	0.52
APOE ε4−/T− × time vs. APOE ε4+/T+ × time	−1.77	0.83	0.07	−22.78	9.98	0.07	0.29	0.14	0.13	1.36	0.49	0.01
APOE ε4−/T+ × time vs. APOE ε4+/T− × time	0.97	1.08	0.45	−0.41	13.05	0.98	0.11	0.19	0.80	−0.71	0.64	0.40
APOE ε4−/T+ × time vs. APOE ε4+/T+ × time	−2.03	0.64	0.01	−23.59	7.72	0.02	0.33	0.11	0.02	1.18	0.38	0.01
APOE ε4+/T− × time vs. APOE ε4+/T+ × time	−2.99	1.11	0.02	−23.18	13.40	0.17	0.22	0.19	0.53	1.88	0.66	0.01

注：P < 0.05表示具有统计学意义。所有线性混合效应模型均控制了基线年龄、性别、教育年限和Aβ状态及其与时间的交互项，并在模型中设置个体作为随机截距项，以考虑个体间差异。

Figure 1. Longitudinal trajectories of cognitive function in different APOE ε4 and tau status combinations

图1. 不同APOE ε4与tau状态组合下认知功能的纵向变化趋势

4. 讨论

本研究系统评估了APOE ε4基因型与tau状态在MCI人群中对认知功能纵向变化的协同作用，主要发现如下：首先，APOE ε4携带者展现出更严重的Aβ和tau病理负荷，并在情景记忆、执行功能与整体认知等多个维度上的表现显著劣于非携带者。其次，在为期两年的随访中，APOE ε4携带者在整体认知、执行功能、注意力及日常功能等方面的认知退化速度显著加快。进一步的组间比较发现，相较于APOE ε4−/T+组，APOE ε4+/T+组在日常功能、注意力及执行功能等方面的退化更为显著；与APOE ε4−/T−组相比，该组在整体认知水平上也表现出显著下降，提示APOE ε4与tau病理存在协同交互作用。最后，在APOE ε4携带者中，T+个体的整体认知与日常功能退化更为严重，进一步表明tau病理在APOE ε4背景下可能加速神经变性进程。

AD是最常见的痴呆类型，其典型病理特征包括Aβ斑块和神经原纤维缠结[17]。过去几十年中，“淀粉样蛋白级联假说”一直占据主导地位，认为Aβ的聚集沉积是AD发病的始发事件[18]。尽管多个靶向Aβ的治疗策略已进入临床试验阶段，但总体疗效有限，无法有效逆转或延缓疾病进程。这一现象促使研究焦点逐渐转向tau蛋白的作用机制。现有研究表明，tau蛋白的聚集与磷酸化与神经元损伤及认知功能障碍之间存在更紧密的关联，且其预测价值优于Aβ [19]。

APOE ε4等位基因被确认为晚发型AD最重要的遗传风险因素之一[20]。传统观点认为，APOE主要通过增强Aβ沉积与清除障碍介导AD风险，并表现出剂量依赖性和等位基因特异性(ε4 > ε3 > ε2) [21]。然而，近期研究提出，APOE ε4亦可能通过Aβ非依赖性机制调控tau病理进程。首先，tau的异常聚集与神经退行性变和认知障碍的关联性更强[22]-[25]。体外实验发现，APOE可与tau蛋白直接结合，人类神经元中过表达APOE ε4能诱导tau蛋白过度磷酸化(ε4 > ε3) [26]。近期大规模全基因组关联研究(GWAS)发现，即使在控制Aβ负荷后，APOE ε4与CSF tau/p-tau水平均呈强相关性[27]。此外，在额颞叶痴呆(FTD)中，ε4等位基因频率升高[28] [29]，ε4携带者的大脑萎缩范围更广泛[30]，行为和认知功能受损亦更为严重[31]，进一步支持APOE与tau蛋白相关病理的直接联系。本研究进一步验证了APOE ε4与tau状态的交互作用在MCI阶段即可显著影响多维认知退化，尤其在执行功能、注意力与日常功能等方面表现尤为突出。

本研究的创新性体现在以下几个方面：一是首次系统性地揭示了APOE ε4与tau状态在MCI阶段对多维认知退化的协同效应；二是通过控制Aβ状态，有效排除了其混杂干扰，强调了APOE ε4和tau的独立及联合作用；三是识别了APOE ε4+/T+作为认知退化速度最快的高风险亚群，具有重要的早期干预与临床分型价值。

本研究亦存在一定局限。首先，ADNI样本主要来源于北美、受教育程度较高的人群，结果的外推性有待在多中心、多族群中验证。其次，随访时间较短(2年)，可能低估了长期认知变化趋势。第三，未纳入tau PET等成像数据，限制了对tau累积与特定脑区萎缩的空间解析。第三，由于ADNI数据库中部分MCI受试者缺乏tau-PET、皮层厚度与功能网络连通度等多模态影像资料，当前研究难以深入探讨tau蛋白积聚的空间特异性、皮层结构变化与脑网络重构之间的动态耦合关系，限制了对疾病在时空维度上传播机制的进一步解析。未来研究可结合其他独立队列中具备完整多模态数据的样本，开展更系统的空间–时间序列建模，以深入揭示AD进展的潜在机制。此外，部分潜在混杂因素如心血管代谢状况、生活方式变量等尚未系统控制，未来研究应在更大样本、更长时间、更高维度下进行机制验证与临床拓展。

综上所述，本研究揭示了APOE ε4状态与CSF p-tau181的协同作用可显著影响MCI个体的多维认知退化进程。研究指出，APOE ε4可能通过Aβ非依赖机制加速tau介导的神经元损伤，提示其作为早期干预和精准分型的重要生物标志物，具有重要的基础研究与临床转化价值。

NOTES

^*通讯作者。