基于多参数MRI的乳腺癌新辅助化疗疗效预测与外科决策优化

Prediction of Neoadjuvant Chemotherapy Efficacy and Optimization of Surgical Decision-Making Based on Multi-Parametric MRI in Breast Cancer

摘要: 随着乳腺癌诊疗进入多模式综合治疗时代，新辅助化疗凭借其降期及提高保乳率的优势，临床应用日益广泛。早期精准评估疗效对个体化治疗及预后至关重要。多参数磁共振成像(mpMRI)不仅能动态监测肿瘤形态学变化，更能提供功能代谢信息，实时呈现肿瘤异质性的演化特征，在新辅助化疗全程管理中发挥关键作用。本文系统综述mpMRI技术在新辅助化疗疗效预测中的研究进展，聚焦现有预测模型的临床价值及其临床转化应用，为临床制定个体化治疗策略提供循证依据。

Abstract: With the advent of the multimodal comprehensive treatment era for breast cancer, neoadjuvant chemotherapy has been increasingly applied in clinical practice due to its advantages in downstaging and improving breast-conservation rates. Early and precise assessment of therapeutic efficacy is crucial for individualized treatment and prognosis. Multiparametric magnetic resonance imaging (mpMRI) not only enables dynamic monitoring of tumor morphological changes but also provides functional and metabolic information, presenting the evolving characteristics of tumor heterogeneity in real time. It plays a key role in the entire process management of neoadjuvant chemotherapy. This article systematically reviews the research progress of mpMRI technology in predicting the efficacy of neoadjuvant chemotherapy, focusing on the clinical value of existing predictive models and their clinical translational applications, providing evidence-based support for developing personalized treatment strategies in clinical practice.

1. 引言

2024年全球癌症统计数据显示，乳腺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤，也是导致女性癌症死亡的主要原因，严重威胁着女性的身心健康[1]。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NAC)是指在局部治疗(手术或放疗)前所进行的全身性化疗，可有效杀伤全身肿瘤细胞，缩小肿瘤的原发灶体积，从而为晚期或不能手术的患者增加手术机会，并达到降期保乳、保腋窝的目的，同时可作为体内药敏试验为术后化疗提供依据[2]。病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)被认为是乳腺癌患者NAC的最佳治疗终点，它是指手术切除标本中肿瘤原发灶无浸润性癌残留，提示肿瘤对化疗敏感，是评估疗效和制定后续治疗的重要指标[3]。研究表明，NAC后是否达到pCR与无病生存期(disease free survival, DFS)和总生存期(overall survival, OS)密切相关，pCR患者的DFS和OS明显优于残留病变患者[4] [5]。但是由于肿瘤的异质性，NAC并不能使所有患者获益，且部分患者在达到pCR后仍显示不良的预后情况。对于NAC过程中出现疾病进展的患者而言，无效的化疗不仅会延误其他有效治疗手段的实施，还会带来不同程度的生理及心理副作用[6]。因此，早期准确地预测或评估乳腺癌患者NAC的疗效对指导后续治疗、实现个体化治疗至关重要。

乳腺钼靶因具备经济、无创、高分辨等优势而常用于乳腺癌筛查，其对钙化灶敏感度高，能清晰显示钙化灶的形态和分布特点，但对致密型乳腺组织的分辨能力有限，且NAC后的组织纤维化或水肿易导致评估结果呈假阴性[7]。乳腺超声便携、成本低、无辐射，可实时动态观察肿瘤形态及血流变化，但对钙化灶显示不佳，也无法评估NAC后病灶纤维化的情况，且较依赖操作者和机器，准确性较低[8]。病理评估依赖术后标本分析，而术后辅助治疗需在有限窗口期启动以降低复发风险，此时缺乏pCR信息，可能导致治疗不足或过度治疗，影响预后并增加毒性风险[9]。在此背景下，多参数磁共振成像(multiparametric magnetic resonance imaging, mpMRI)通过整合多模态功能成像技术，突破了传统影像学对解剖结构的单一依赖，为NAC疗效提供了更精准的动态监测与预后评估手段。相比传统影像技术局限于宏观结构观察，mpMRI能够同步解析肿瘤的形态学特征与功能学微环境，不仅可以动态捕捉肿瘤血管生成、细胞增殖、代谢活性及间质重塑等微观变化，还能够实现疗效的定量化评估，成为优化个体化治疗决策的关键工具[10] [11]。本文系统总结了mpMRI在乳腺癌NAC疗效预测中的应用价值，并探讨了其对外科决策的影响，以此指导临床实践，并为调整治疗策略提供依据。

2. 多参数MRI在pCR预测中的应用

2.1. 动态对比增强MRI (Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging, DCE-MRI)

DCE-MRI是利用连续、重复、快速的成像方法，通过静脉注射钆基对比剂后连续获取多时相影像，同时追踪低分子对比剂通过肿瘤血管的药物代谢动力学改变来评估微血管的结构和功能，是一种无创性的检查方法。乳腺癌化疗药物可通过破坏肿瘤内部的异常血管、降低血管密度及改变血管通透性等来引起组织内部血流灌注的减少，从而抑制肿瘤细胞生长代谢[12]。DCE-MRI的半定量及定量参数可以反映应用化疗药物前后肿瘤内部的血流灌注情况，从细胞功能水平客观定量地分析NAC后发生的变化。

时间–信号强度曲线(time-intensity curve, TIC)是DCE-MRI动态增强扫描中表征病灶强化动态演变的核心半定量指标。该曲线能够监测对比剂注入后病灶信号强度随时间的变化，从而观察不同时间点组织的强化情况，同时反映组织的血流动力学特征[13] [14]。根据曲线形态学特征，TIC分为三型：Ⅰ型(流入型，良性病变常见)、Ⅱ型(平台型，良性或恶性病变)和Ⅲ型(流出型，高度提示恶性)。NAC后，Ⅲ型TIC患者比例显著下降，而Ⅰ型TIC患者比例明显增加。从Ⅲ型到Ⅱ/Ⅰ型TIC及从Ⅱ型到Ⅰ型TIC的过渡，是评估NAC后疗效的有效标志[15]。DCE-MRI的定量参数中，容积转运常数(K^trans)和速率常数(K_ep)都是能敏感反映局部血容量及血管通透性的指标，而血管外细胞外间隙容积比(V_e)则与细胞密度、微血管密度有一定关联。乳腺癌NAC后患者呈现K^trans、K_ep、V_e参数水平系统性下降，且三者均为疗效的独立预测因子，其预测效能经受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析，所得曲线下面积(area under the curve, AUC)依次为0.868、0.797、0.760，证实DCE-MRI可无创监测肿瘤血管通透性演变、血流灌注动态及细胞外间隙分布重构，从血流动力学维度为疗效评估提供分子水平客观依据[16]。

2.2. 扩散加权成像(Diffusion-Weighted Imaging, DWI)及其衍生技术

DWI是一种基于水分子布朗运动的功能MRI技术，通过施加特定强度的扩散敏感梯度(b值)，定量检测组织中水分子的微观扩散受限程度。恶性肿瘤因细胞密度高、细胞膜完整及细胞外间隙狭窄，水分子在癌症中的布朗运动受到限制，从而降低了表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)值，其与肿瘤细胞的恶性程度呈高度负相关[17]。因此，根据乳腺癌组织在DWI上显示高信号和ADC图上显示较低信号的水分子扩散受限图像的特点，可用于诊断乳腺癌以及监测乳腺癌患者对相关治疗的反应。DWI及ADC对化疗药物引起的细胞微环境的变化高度敏感，表现为化疗后ADC值的变化通常早于肿瘤体积的变化，这为识别治疗敏感人群和潜在耐药者提供了关键时间窗，有助于临床及时调整治疗方案，指导后续诊疗[18]。

体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion, IVIM)是由DWI理论中的单指数扩散模型发展形成的双指数成像模型，可以区分组织内微循环灌注和水分子的扩散作用，以便分别获得水分子的真性扩散系数(D)、假性扩散系数(D^*)及灌注分数(f)。Che等研究表明，NAC敏感患者常表现为f值迅速降低联合D值持续上升的双轨响应模式，这种双参数动态监测为预测pCR提供互补生物学标志，凸显了两者在早期疗效预测和治疗实时监测方面的临床应用潜力，能够显著优化个体化治疗决策[19]。然而，目前其最佳b值尚存在争议，仍需要多中心大样本研究进一步验证，以确保结果的一致性和可靠性。

扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)通过捕捉水分子扩散的非高斯分布特性，量化生物组织微观结构复杂性。其参数主要包括平均扩散率(MD)、平均峰度(MK)、径/轴向扩散率(R/AD)、径/轴向峰度(R/AK)、各向异性分数(FA)、峰度各向异性(KA)等，这些参数均由DKI图像后处理获得。李相生等研究发现，早期MD和MK能够较好地对化疗反应的疗效进行预判，并且与单指数扩散模型相比，DKI模型更能真实体现乳腺癌的肿瘤微环境及其内水分子扩散受限状况，所以在预测化疗疗效方面的效能更高[20]。另有研究表明，化疗后MD值呈现增大趋势，MK值则有所减小，其中ΔMD的AUC值达0.961，敏感度为92.90%，特异度为90.90%，这一结果同样表明DKI对NAC疗效具有预测价值[21]。目前关于DKI在乳腺癌NAC评估中的应用报道相对较少，不过在直肠癌、膀胱癌和鼻咽癌等病症的研究中已有一定成果。

2.3. 氢质子磁共振波谱(Hydragen Proten Magnetic Resonance Spectroscopy, ¹H-MRS) 与代谢标志物

¹H-MRS是一种无创功能MRI技术，基于氢核的化学位移差异定量活体组织代谢物信号，解析生化代谢状态。¹H-MRS在乳腺成像中的原理通常是基于对总胆碱(tCho)峰的检测，根据3.2 ppm水溶性胆碱代谢物总池中的三甲铵基团引起的共振的结果，包括乳腺癌在内的恶性肿瘤中通过¹H-MRS检查检测到胆碱水平升高[22]。Bolan等研究显示，NAC有效的患者在治疗早期常出现胆碱复合物水平降低的情况，这使得¹H-MRS能够作为NAC患者的早期疗效反应指标，通过监测胆碱复合物水平变化来评估治疗早期的效果[23]。另有研究表明，NAC后肿瘤细胞受到破坏，细胞增殖活动减弱，进而导致代谢产物生成减少，当观察到tCho峰显著降低时，常提示可能达到pCR [24]。但是¹H-MRS的空间分辨能力有限，易受肿瘤周围正常组织或水肿区域信号干扰，同时其获取的代谢物信号特异性不足，肿瘤内部炎症反应、坏死灶演变或治疗引起的细胞代谢变化可能掩盖真实生物学改变，从而影响结果准确性。

2.4. 其他新兴技术

酰胺质子转移加权(amide proton transfer weighted, APTw)成像是化学交换饱和转移(chemical exchange saturation transfer, CEST) MRI成像的一种，通过施加特定的偏共振饱和脉冲，预饱和体内游离蛋白质或多肽中的酰胺质子，被饱和的酰胺质子不断和周围未饱和的自由水中的氢质子进行化学交换，从而使自由水产生饱和效应，信号减低。APTw成像的信号强度定量表征肿瘤细胞增殖相关的蛋白质代谢异常[25]。Krikken等通过检测NAC第1周期前后的APTw信号发现，无反应者的信号强度呈上升趋势，而敏感人群(含完全反应者和部分反应者)的信号强度显著降低[26]。研究初步显示，APTw成像可作为无创生物标志物用于评估NAC治疗早期疗效，但其信号动态变化与病理反应的量化关联，仍需通过扩大样本队列作进一步验证。

多模态MRI功能成像技术指同步整合多种MRI技术，通过定量分析组织形态结构、微观功能及代谢状态，构建多维生物标志物体系的无创评估方式。Liang等研究证实，整合DCE-MRI参数与ADC值可显著提升NAC病理反应的预测效能，其中流入速率(W-in)、达峰时间(TTP)和ADC值组合的诊断性能最优，AUC值达0.886，灵敏度与特异性分别为87.50%和82.11% [27]。Chen等探讨了DCE-MRI、DKI、IVIM参数及临床特征对NAC疗效的预测价值，结果表明组合参数的预测效能最佳，其AUC值达0.969、敏感性为94.12%、特异性为90.70% [11]。多模态MRI功能成像通过整合多维度病理生理及临床信息，突破单一模式局限，为乳腺癌NAC提供精准疗效评估框架。未来研究将聚焦于深化多参数协同模型构建，充分挖掘其在疗效预测中的临床潜力，推动个体化治疗决策体系的革新。

3. 基于多参数MRI的pCR预测模型研究进展

3.1. 数据驱动的影像组学模型

影像组学是一种基于医学影像的定量分析方法，通过计算机算法高通量地提取有关肿瘤形态、纹理及功能异质性的定量特征，将传统肉眼难以识别的影像学信息转化为可挖掘的数据，进而揭示疾病的潜在生物学特征。其常规流程主要包括图像获取和重建、图像分割、图像特征提取、特征分析及模型的建立和验证[28]。随着图像处理技术的不断发展，mpMRI影像组学在多类癌症研究中均收获成果，涉及脑肿瘤、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌及头颈部癌等领域。其中，乳腺癌因发病率居高不下且具有高度异质性，成为影像组学研究中的重点关注对象。借助前沿机器学习技术，mpMRI影像组学能够针对乳腺癌瘤内组织、瘤周区域及淋巴结状态进行系统性特征挖掘与剖析，精准捕捉肿瘤的生物学差异，为治疗方案的选择和预后判断提供了重要依据。

Bian等综合运用T2WI、DWI、DCE-MRI数据，分别构建单一序列模型与mpMRI融合模型，结果显示mpMRI模型在训练集和验证集中的预测效能均优于任一单一成像序列模型[29]。Liu等开发了融合mpMRI影像组学特征与临床信息的联合预测模型，结果表明联合模型的预测效能(AUC = 0.860)较影像组学模型(AUC = 0.790)更好[30]。Herrero Vicent等基于58例乳腺癌患者NAC前的多模态MRI数据，利用机器学习方法构建了影像组学模型、临床信息模型及其融合模型，研究证实融合模型的预测pCR的准确率达91.50%，显著优于单一模型，凸显了影像特征与临床数据的互补价值[31]。Li等进一步分析了NAC前的mpMRI影像数据，通过提取肿瘤内部及瘤周区域的双维度特征构建预测模型，证实瘤内或瘤周影像组学特征均对pCR具有独立预测价值，且两者的联合模型AUC值达0.980 [32]。影像组学作为深度融合影像学、肿瘤学和机器学习等多学科的交叉研究领域，已在临床实践和科研探索中显现重要价值，未来有望成为一种辅助临床决策的有效工具。

3.2. 深度学习(Deep Learning, DL)模型

DL是人工智能领域的重要分支，通过构建具有多个层次的神经网络模型，让计算机能够自动从大量数据中学习特征和模式。它模拟人类大脑神经元的工作方式，逐层对数据进行抽象和特征提取，无需手动设计特征提取规则，就能实现图像识别、自然语言处理等复杂任务的高效处理，在诸多领域展现出强大的分析和预测能力。卷积神经网络(convolutional neural network, CNN)是DL中最具代表的算法，它包括输入层、卷积层、池化层、全连接层及输出层，通过输入层输入原始图像，卷积层自动提取图像特征，池化层简化特征信息，全连接层拟合分类，输出层输出预测结果[33]。与传统影像组学方法相比，基于DL的影像组学模型具备自动识别筛选图像特征的能力，可更全面、深入地解析图像信息，有效提升图像分析的深度与广度。

Joo等在研究中整合临床数据与高通量影像学特征，构建了DL模型，其预测性能优于单纯基于临床数据的模型，有效优化了基于MRI基线数据的预测模型性能[34]。El Adoui等借助NAC前后的DCE-MRI影像数据，通过CNN算法构建DL预测模型，该模型对pCR的预测AUC值达0.910 [35]。Zhou等研究证实，基于DCE-MRI和DWI构建的mpMRI融合模型可用于NAC治疗早期预测患者获得pCR的可能性[36]。DL作为当下人工智能领域的研究焦点，在乳腺癌NAC反应早期预测中具备可行性，是极具潜力的技术路径，但需依托大规模标注数据集开展模型训练以规避过拟合风险，进而克服疾病生物异质性的影响。

3.3. 临床–病理–影像多参数整合模型

恶性肿瘤的形成与进展同机体炎性应答存在密切联系。病理性的炎性微环境可引发外周血中中性粒细胞、淋巴细胞等免疫指标失衡，进而驱动异常细胞增殖与恶化进程。外周血炎症指标，如中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio, PLR)及淋巴细胞与单核细胞比值(lymphocyte to monocyte ratio, LMR)等，已被广泛研究证实与多种恶性肿瘤的进展及不良预后密切相关[37] [38]。此外，一些基线临床病理指标可用于评估乳腺癌NAC的治疗反应，同时也能对患者的远期预后情况进行预判，这些指标有助于临床筛选出在NAC治疗中获益显著的患者群体。据报道，肿瘤大小、组织学分级、分子分型和化疗方案、Ki-67等临床病理指标均与pCR相关。列线图作为临床预后评估的重要工具，是基于多因素回归分析结果构建的直观可视化预测模型，通过图形化方式将复杂数学模型转化为临床实用量表，从而实现个体化的疗效预判与风险评估[39] [40]。既往研究多聚焦于单一维度分析，而较少将外周血炎症指标、病理特征及MRI影像特征相结合用于预测乳腺癌NAC的治疗效果。

胡欣等探讨了联合MRI、外周血炎症指标及临床病理特征构建的列线图模型在预测NAC后pCR中的应用价值，研究发现PLR、LMR、ER状态、HER-2状态以及ADC值的最大值和平均值是乳腺癌患者pCR的独立预测因子，其构建的列线图模型经检验显示AUC值达0.890 [41]。张倩等的研究显示，构建基于PR状态、Ki-67指数及乳腺水肿分级的列线图模型，对乳腺癌NAC后pCR的预测具备良好的区分效能、预测准确性和临床实用价值[42]。多维度整合临床指标、病理特征及影像学信息的预测模型，其显著优势在于通过多源数据的信息互补，打破单一指标的预测局限，有效提升pCR预测效能与个体化评估精度，为临床决策提供立体化证据支撑。但该模型在实际应用中也存在一定制约，跨学科的数据采集与整合工作需协调医学、影像及检验等多领域资源，客观上提高了模型构建的门槛与成本；同时模型架构的复杂性可能导致临床解释性不足，影响医生对预测逻辑的直观把握，在推广应用中需进一步优化数据标准化流程与模型透明化程度。

3.4. 模型验证与性能评价

为确保预测模型的可靠性与临床适用性，严格的验证流程不可或缺。在模型验证方面，交叉验证或Bootstrap进行内部验证以初步评估拟合风险及稳定性，更重要的是通过独立的外部多中心数据集进行验证以检验模型的泛化能力和普适性。在性能评价方面，ROC曲线结合AUC值可评估模型区分患者是否达到pCR的能力，AUC值越接近1表明预测准确性越高；校准曲线通过对比预测概率与实际发生率，反映模型预测值与真实结果的一致性；决策曲线分析(Decision Curve Analysis, DCA)则从临床实用角度出发，评估不同阈值概率下模型的净获益，辅助判断其临床应用价值，多种方法联合使用可全面揭示模型的预测能力与临床有效性[43] [44]。

4. 预测模型在外科决策中的价值

基于多参数MRI的pCR预测模型，其核心优势在于推动乳腺癌NAC的个体化管理与外科决策前移。在NAC周期调整方面，预测模型通过早期精准预测pCR概率，可及时识别对当前化疗方案反应差、难以达到pCR的患者。这使得临床医生能尽早干预，避免患者继续承受无效化疗带来的显著毒副作用和经济负担，选择提前终止无效治疗或切换至更有效的替代方案，从而优化治疗路径，提高整体治疗效率。同时，在评估保乳手术可行性方面，预测模型超越了传统影像学仅关注肿瘤大小的局限，能深入解析NAC过程中肿瘤的动态退缩模式，例如向心性退缩常提示病灶集中分布、边界相对清晰，保乳后切缘阳性风险较低[45] [46]。基于对残留肿瘤空间范围与分布的精确评估，预测模型为临床医生制定个体化切除方案提供关键依据，确保在完整切除肿瘤的前提下，最大化保留健康乳腺组织，降低局部复发风险，为适宜患者创造保乳条件。

对于高危亚型乳腺癌患者，特别是分子分型侵袭性强、预后较差的三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)或存在其他高危因素(年轻发病、高肿瘤负荷、特定基因表达谱等)者，mpMRI的pCR预测模型为强化治疗决策提供关键依据。高危患者群体的pCR率本身处于较低水平，且pCR状态与DFS及OS的改善密切相关。若预测模型在治疗前中期提示pCR率偏低，意味着肿瘤生物学行为侵袭性强、对标准治疗方案反应不佳，这一预测结果可作为启动临床强化干预的关键指征。即使患者最终完成NAC并接受手术，低pCR预测率仍提示术后高复发转移风险，据此可在术后辅助治疗阶段采取更积极措施，如延长辅助化疗周期或加用卡培他滨等强化药物，以清除潜在微转移灶，改善高危人群的长期生存预后。

5. 小结与展望

综上，多参数MRI作为乳腺癌辅助检查的重要组成部分，在NAC疗效预测中发挥重要作用。其相关预测模型虽展现出重要临床价值，但仍存在一定局限性：1) MRI扫描协议差异导致多中心数据异质性，影响参数标准化；2) 复杂模型的实时处理能力不足与临床实际操作的便捷性需求存在矛盾；3) 缺乏前瞻性随机对照试验验证其对患者长期生存的获益。这些问题使其在临床广泛应用中受到一定限制。未来研究应重点发展整合基因组学和影像组学等多维数据的精准预测系统，同时推进人工智能辅助外科决策工具的临床应用并完善相关伦理规范。因此，基于多参数MRI的未来模型构建需平衡技术创新与临床实用性，随着关键技术的持续突破，该领域有望为乳腺癌精准外科治疗带来革命性进步。

基金项目

济宁医学院国家自然科学基金培育项目(JYP2019KJ18)。

NOTES

^*通讯作者。