摘要: 目的：术后谵妄是老年患者术后常见的一种并发症，其发病机制以及生物标志物仍未完全明确，近年来被发现与神经炎症反应密切相关。白介素-17A (IL-17A)作为一种促炎症细胞因子，并且在高浓度的血糖环境下可以通过激活Th17细胞并促进其释放，但是其术前水平与术后谵妄的关系尚不明确。本研究旨在探讨老年髋关节手术患者术前IL-17A浓度与术后谵妄的关系，并探索性分析糖尿病人群中IL-17A浓度与术后谵妄的关系。方法：本研究为前瞻性队列研究，纳入2023年1月至2023年12月期间251名接受过髋关节手术的患者(65岁及以上)，最终有203人符合条件并纳入分析。术前血浆IL-17A浓度通过ElISA方法进行检测，在术后1~7天通过意识模糊评估量表(CAM)评估患者谵妄发生的情况，主要结局是通过多因素Logistic分析术前IL-17A血浆浓度与术后谵妄的关系，次要结局是分析糖尿病患者与非糖尿病患者IL-17A血浆浓度的差异以及糖尿病病人中IL-17A血浆浓度与术后谵妄的关系。结果：在203名患者中23人(11.33%)发生了术后谵妄。低BMI、高龄、失血量、以及糖尿病是患者术后谵妄的独立危险因素。整体人群中，术前IL-17A浓度在谵妄组与非谵妄组无明显差异。然而，糖尿病亚组中IL-17A水平呈升高趋势，但受限于样本量(n = 43)，该发现仅为假设生成性质。结论：低BMI，高龄，失血量，以及糖尿病是患者术后谵妄的独立危险因素，糖尿病患者术前IL-17A的浓度显著增高，且与术后谵妄发生相关，提示IL-17A可能作为老年糖尿病患者术后谵妄的潜在生物学标志物。
Abstract: Objective: Postoperative delirium is a common postoperative complication in elderly patients, and its pathogenesis as well as biomarkers are still not fully clarified. Interleukin-17A (IL-17A), as a pro-inflammatory cytokine, has been closely associated with neuroinflammatory responses in recent years and can be activated by the activation of Th17 cells and promote its release in the presence of high blood glucose concentrations. However, the relationship between its preoperative levels and postoperative delirium is still unclear. This study investigates the association between preoperative IL-17A concentration and postoperative delirium in elderly hip surgery patients, and conducts an exploratory analysis of the relationship between IL-17A concentration and postoperative delirium in the diabetic population. Methods: This study was a prospective cohort study, including 251 patients (aged 65 years and above) who underwent hip surgery between January 2023 and December 2023. A total of 203 patients met the criteria and were included in the analysis. Preoperative plasma IL-17A concentration was measured using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Postoperative delirium was assessed using the Confusion Assessment Method (CAM) from postoperative days 1 to 7. The relationship between preoperative IL-17A plasma concentration and postoperative delirium was analyzed using multivariate logistic regression, The next step was to analyze the differences in IL-17A plasma concentrations between diabetic and non-diabetic patients. Results: Among the 203 patients, 23 (11.33%) developed postoperative delirium. Low BMI, advanced age, blood loss, and diabetes mellitus were identified as independent risk factors for postoperative delirium. There was no significant difference in preoperative IL-17A concentration in the overall population between the delirium and non-delirium groups. However, In the diabetic subgroup, IL-17A levels exhibited an increasing trend; however, given the limited sample size (n = 43), this finding should be regarded as hypothesis-generating. Conclusion: Low BMI, advanced age, blood loss, and diabetes mellitus are independent risk factors for postoperative delirium. In diabetic patients, elevated preoperative IL-17A concentration is significantly associated with the occurrence of postoperative delirium, suggesting that IL-17A may serve as a potential biomarker for postoperative delirium in elderly diabetic patients.
1. 引言
随着我国人口老龄化的加剧，需要进行外科手术的老年病人数量也随之逐年增加，尽管手术和麻醉技术的进步显著提高了手术安全性，但老年患者术后并发症的发生率仍然较高，尤其是围术期神经认知功能障碍(PND) [1]。PND包括患者术前存在的认知功能下降，术后长期存在的认知功能减退和急性术后谵妄(POD) [2]。术后谵妄(POD)被描述为一种急性精神障碍，表现为急性意识水平改变、认知和理解能力下降、注意力不集中和睡眠周期紊乱等。它通常发生在术后2~5天，与各种不良后果高度相关，如住院时间延长、住院费用增加和其他临床并发症，并且可显著增加患者术后一年死亡率，对患者的生活质量构成严重威胁[3]。因此探索POD发病机制对于预测和治疗POD相当重要。
近年来，神经炎症在POD发病机制中的作用备受关注[4] [5]，研究表明，外周炎症细胞因子通过破坏血脑屏障(BBB)，致使炎症细胞和炎症介质通过破坏的血脑屏障渗入脑实质，导致神经炎症，加重神经元的损伤[6] [7]。另外，动物实验也发现脑小胶质细胞或星形胶质细胞分泌的炎性细胞因子导致认知能力下降以及脑功能改变[8] [9]。IL-17主要由T (Th17)细胞分泌，其中包括IL-17A-F六个成员，其中IL-17A是最重要的成员。IL-17A是一种重要的促炎症因子，可导致多种中枢神经系统炎症性疾病的发生和发展[10]。IL-17A不仅通过激活小胶质细胞参与了脂多糖(LPS)诱导的老年大鼠神经炎症和认知功能障碍，而且手术模型中进一步证实，IL-17A通过破坏BBB参与了老年小鼠术后的神经炎症和认知障碍[11] [12]。但是，目前并没有有关IL-17A与患者术后谵妄关系的研究。
因此，本研究旨在探讨老年髋关节手术患者术前血浆IL-17A浓度与术后谵妄的相关性，为POD的早期预测和干预提供理论依据。
2. 资料与方法
2.1. 研究设计和伦理
本研究属于前瞻性队列研究，由济宁医学院附属医院麻醉科团队实施，研究实施前取得了济宁医学院附属医院医学伦理委员会的批准(伦理编号：2023-02-C004)。研究报告根据《加强流行病学观察性研究报告》(STROBE)指南书写[13]。
2.2. 研究对象
将2023年1月至2023年12月拟行髋关节手术的老年病人纳入本次研究。纳入标准为：1) 年龄 ≥ 65岁；2) 拟行髋关节手术。排除标准为：1) 既往有神经和精神疾病病史，包括阿尔茨海默病(AD)、其他形式的痴呆、中风或精神病；2) 既往酒精滥用史；3) 拒绝参与本研究的患者；4) 有严重视力或听力障碍。
2.3. 麻醉与手术实施，样本收集与检测
所有患者在进入手术室之前签署知情同意书，在预麻间行超声引导下髂筋膜阻滞，注入0.3%罗哌卡因30 ml。入手术室后进行常规心电监护，抽取静脉血4 ml，将其保存至4℃冰箱冷藏留取备用。所有ASA分级III级及以上患者增加了有创动脉血压监测，所有患者在全身麻醉或腰硬联合麻醉下进行了髋关节置换术或转子间骨折切开复位内固定术。全身麻醉患者麻醉通过静脉注射依托咪脂(0.1~0.2 mg/Kg)，丙泊酚(1~2 mg/Kg)，舒芬太尼(3~5 ug/千克)和罗库溴铵(0.6~0.9 mg/Kg)完成诱导后行气管插管，术中使用七氟烷维持麻醉深度。腰硬联合麻醉患者在L3/4间隙进行穿刺，在蛛网膜下腔注入2%布比卡因1.8 ml，然后硬膜外腔注入2%利多卡因3 ml试验量，麻醉平面控制在T6以下。患者术后均采用自控静脉镇痛(PCIA)的方式术后镇痛。术中麻醉医师根据患者的具体情况调整麻醉深度，维持患者血压、心率在基础值的±20%。
2.4. 术后谵妄的评估
通过培训的麻醉医师在术后1至7天上午7:00至中午10:00对患者进行术后访视，以确定患者是否存在术后谵妄。术后谵妄的发生是本次研究的主要结局，采用意识模糊评估量表(CAM)作为诊断标准，以确定是否存在谵妄。CAM评估标准：1) 急性发作或有意识波动；2) 注意力不集中；3) 思维混乱；4) 意识水平改变，其中同时具备以上1和2，以及3或4其中一项者即可诊断为谵妄。CAM量表灵敏度达94%~100%，特异度达90%~95%。
2.5. 血液样本处理与IL-17A浓度检测
从4℃冰箱中取出保存的血液样本并在1000 g转速下离心15分钟，收集血浆上清液，然后将血浆储存在零下80摄氏度的冰柜中，直到测量时解冻样本。IL-17A含量的测定采用ELISA方法检验(酶免生物公司)，实验流程按照生产商的使用说明进行。
2.6. 统计学分析
采用合适的方法进行统计学描述，通过K-S检验定量数据的正态性，符合正态分布定量数据我们通过均数 ± 标准差(
)进行统计描述，并通过t检验进行差异分析，严重偏态分布的定量数据通过中位数(四分位数) M(Q1, Q3)进行统计描述，采用秩和检验进行差异性分析，分类变量我们通过n(%)进行统计描述，并采用卡方检验或Fisher精确概率法进行差异分析，P < 0.05具有统计学意义。在分析IL-17A与POD的关系中，我们采用logistic多因素回归分析。所有数据采用SPSS25.0软件和R语言软件进行统计学分析。
3. 结果
2023年1月~2023年12月共有251名接受过髋关节手术的患者(65岁及以上)，其中有48名参与者被排除在外，原因包括入选后不符合条件(25人)、术后未及时随访(20人)、血液样本未采集成功(3人)，203人符合条件并纳入最终的数据分析，其中23名患者出现术后谵妄，谵妄的发生率11.33%。
3.1. 谵妄组与非谵妄组患者临床基线特征的描述和差异性比较
术后出现谵妄的患者(23人)与未出现术后谵妄的患者(180人)在术前血红蛋白含量、IL-17A浓度、受教育年限、MMSE评分、性别、ASA分级、吸烟饮酒史、手术部位、麻醉方式、高血压、冠心病、COPD、麻醉手术时间等方面没有明显差异。在年龄、BMI、糖尿病以及出血量有差异，差距具有统计学意义(P < 0.05)，见表1、表2。
Table 1. Preoperative patients’ basic characteristics and differential analysis
表1. 术前患者基本特征与差异性分析
指标 |
非谵妄组(n = 180) |
谵妄组(n = 23) |
t/Z/χ2 |
P |
BMI, Mean ± SD |
24.56 ± 3.52 |
22.42 ± 3.42 |
t = 2.75 |
<0.01 |
Hb, Mean ± SD |
129.01 ± 15.71 |
127.96 ± 14.17 |
t = 0.31 |
0.76 |
年龄，M (Q1, Q3) |
73.00 (70.00, 75.00) |
74.00 (72.50, 77.00) |
Z = −2.07 |
0.04 |
受教育年限1，M (Q1, Q3) |
5.00 (4.00, 7.00) |
4.00 (2.00, 6.00) |
Z = −1.23 |
0.22 |
MMSE评分，M (Q1, Q3) |
25.00 (24.00, 26.00) |
24.00 (24.00, 25.50) |
Z = −1.45 |
0.15 |
IL-17A水平，M (Q1, Q3) |
30.23 (25.27, 33.44) |
31.88 (26.72, 35.45) |
Z = −1.33 |
0.18 |
麻醉方式，n(%) |
|
|
χ2 = 1.03 |
0.31 |
全身麻醉 |
142 (78.89) |
16 (69.57) |
|
|
腰硬联合麻醉 |
38 (21.11) |
7 (30.43) |
|
|
性别，n(%) |
|
|
χ2 = 0.08 |
0.77 |
女 |
96 (53.33) |
13 (56.52) |
|
|
男 |
84 (46.67) |
10 (43.48) |
|
|
是否骨折，n(%) |
|
|
χ2 = 0.20 |
0.66 |
否 |
118 (65.56) |
14 (60.87) |
|
|
是 |
62 (34.44) |
9 (39.13) |
|
|
ASA分级，n(%) |
|
|
χ2 = 1.37 |
0.24 |
I~II级 |
43 (23.89) |
3 (13.04) |
|
|
III级及以上 |
137 (76.11) |
20 (86.96) |
|
|
吸烟史，n(%) |
|
|
χ2 = 1.57 |
0.21 |
无 |
132 (73.33) |
14 (60.87) |
|
|
有 |
48 (26.67) |
9 (39.13) |
|
|
饮酒史，n(%) |
|
|
χ2 = 1.78 |
0.18 |
无 |
140 (77.78) |
15 (65.22) |
|
|
有 |
40 (22.22) |
8 (34.78) |
|
|
高血压，n(%) |
|
|
χ2 = 0.62 |
0.43 |
否 |
94 (52.22) |
10 (43.48) |
|
|
是 |
86 (47.78) |
13 (56.52) |
|
|
冠心病，n(%) |
|
|
χ2 = 0.08 |
0.78 |
否 |
128 (71.11) |
17 (73.91) |
|
|
是 |
52 (28.89) |
6 (26.09) |
|
|
糖尿病，n(%) |
|
|
χ2 = 3.87 |
0.05 |
否 |
146 (81.11) |
14 (60.87) |
|
|
是 |
34 (18.89) |
9 (39.13) |
|
|
COPD，n(%) |
|
|
χ2 = 1.96 |
0.16 |
否 |
173 (96.11) |
20 (86.96) |
|
|
是 |
7 (3.89) |
3 (13.04) |
|
|
注：BMI：体重指数；Hb：血红蛋白浓度；MMSE：简易智力状态检查量表；ASA：美国麻醉医师协会；COPD：慢性阻塞性肺疾病。
Table 2. Basic characteristics and differential analysis of intraoperative patients
表2. 术中患者基本特征与差异性分析
指标 |
非谵妄组(n = 180) |
谵妄组(n = 23) |
t/Z/χ2 |
P |
失血量，M (Q1, Q3) |
200.00 (200.00, 200.00) |
200.00 (200.00, 200.00) |
Z = −2.27 |
0.02 |
麻醉时间，M (Q1, Q3) |
120.00 (100.00, 135.00) |
115.00 (102.00, 157.00) |
Z = −0.24 |
0.81 |
手术时间，M (Q1, Q3) |
55.00 (45.00, 65.00) |
50.00 (42.50, 58.00) |
Z = −0.78 |
0.44 |
手术部位，n(%) |
|
|
χ2= 1.20 |
0.27 |
左 |
80 (44.44) |
13 (56.52) |
|
|
右 |
100 (55.56) |
10 (43.48) |
|
|
3.2. 术后谵妄的危险因素分析
通过差异性分析，将P值 < 0.2的相关因素(饮酒史、糖尿病病史、COPD、BMI、年龄、失血量、IL-17A水平)纳入logistic多因素回归模型中。分析表明，高龄(OR: 1.29, 95%: 1.08~1.53)、糖尿病(OR: 5.62, 95%: 1.80~17.57)、低BMI (OR: 0.79, 95%: 0.67~0.94)，失血量(OR: 1.01, 95%: 1.01~1.02)水平是POD发生的独立危险因素(P < 0.05)，见表3。
Table 3. Multifactorial logistic regression analysis of factors associated with postoperative delirium
表3. 多因素logistic回归分析术后谵妄的相关因素
指标 |
β |
P |
OR (95%CI) |
饮酒史 |
0.97 |
0.074 |
2.63 (0.91~7.59) |
糖尿病 |
1.73 |
0.003 |
5.62 (1.80~17.57) |
COPD |
1.18 |
0.151 |
3.24 (0.65~16.17) |
BMI |
−0.23 |
0.007 |
0.79 (0.67~0.94) |
年龄 |
0.25 |
0.004 |
1.29 (1.08~1.53) |
失血量 |
0.01 |
0.003 |
1.01 (1.01~1.02) |
IL-17A水平 |
0.07 |
0.123 |
1.07 (0.98~1.17) |
注：COPD：慢性阻塞性肺疾病；BMI：体重指数；OR：比值比；95%CI：95置信区间。
3.3. 糖尿病患者和非糖尿患者IL-17A水平比较
糖尿病患者IL-17A血浆水平为32.22 (28.95, 35.88)，非糖尿病患者血浆水平为29.63 (25.04, 33.33)，有差异，且差距具有统计学意义(P < 0.01)，见表4。
Table 4. Differential analysis of IL-17A in diabetic and non-diabetic patients
表4. 糖尿病与非糖尿病病人IL-17A差异性分析
指标 |
非糖尿病(n = 160) |
糖尿病组(n = 43) |
Z |
P |
IL-17A水平，M (Q1, Q3) |
29.63 (25.04, 33.33) |
32.22 (28.95, 35.88) |
Z = −3.05 |
<0.01 |
3.4. 糖尿病患者术前IL-17A与术后谵妄的关系
我们将糖尿病患者术前IL-17A水平与术后谵妄进行logistic回归分析发现，IL-17A是糖尿病患者术后谵妄独立的危险因素(OR: 1.42, 95%CI: 1.09~1.86, P = 0.011)，见表5。
Table 5. Logistic regression analysis of the relationship between IL-17A and postoperative delirium in diabetic patients
表5. Logistic回归分析糖尿病患者IL-17A与术后谵妄的关系
指标 |
β |
P |
OR (95%CI) |
IL-17A水平 |
0.35 |
0.011 |
1.42 (1.09~1.86) |
注：OR：比值比；95%CI：95置信区间。
4. 讨论
在本次研究中，我们发现高龄、合并糖尿病、低BMI，出血量是老年患者髋部手术术后谵妄的主要危险因素。尽管术前血浆IL-17A水平在整体人群研究中未发现与术后谵妄有关，但是我们发现在糖尿病人群中，术前IL-17A浓度显著升高，且与POD密切相关，这一发现为IL-17A作为特定人群(如糖尿病患者)术后谵妄的潜在生物学标志物提供了新的证据。
本研究发现老年患者髋关节手术后谵妄的发生率11.33%，其中谵妄组和非谵妄组在年龄，BMI，糖尿病，出血量等方面存在明显差异，并且证实了高龄、低BMI、糖尿病及术中失血量是POD的独立危险因素，与既往研究结果一致[14]-[16]。高龄患者由于生理功能减退、脑储备能力下降，更容易受到手术应激和麻醉药物的影响；低BMI可能反映患者营养状态较差，增加了术后并发症的风险；而糖尿病患者的慢性高血糖状态可能导致微血管病变和神经炎症，进一步加剧术后认知功能障碍。此外，术中失血量过多可能引发低灌注和缺氧，进而影响脑功能。这些危险因素的识别为临床医生提供了重要的参考，有助于术前风险评估和干预措施的制定。术前IL-17A浓度未发现明显差异，即使调整了饮酒史、糖尿病史、COPD、BMI、年龄、失血量后进行多因素分析，也未发现IL-17A与术后谵妄的相关性。IL-17A作为一种重要的促炎性细胞因子，在神经炎症中扮演关键角色。动物实验表明，IL-17A可通过激活小胶质细胞和破坏血脑屏障(BBB)参与神经炎症和认知功能障碍[11] [12]。然而，本研究在整体人群中未发现术前IL-17A浓度与POD的显著相关性，这可能与一些潜在混杂因素的影响有关。值得注意的是，在糖尿病患者中，术前IL-17A浓度显著升高，且与POD发生密切相关。这一结果提示，糖尿病患者的慢性高血糖状态可能通过激活Th17细胞并促进IL-17A释放[17]，进而引发神经炎症反应，最终导致POD的发生。这一发现为理解糖尿病患者POD的发病机制提供了新的视角。糖尿病患者长期高血糖状态可能导致免疫系统失调，促进Th17细胞分化和IL-17A的释放。
另外，有研究表明，IL-17A在阿尔兹海默病(AD)的不同阶段发挥着不同作用，尤其在AD早中期阶段，IL-17A通常会在恶性循环中增加，从而加速神经元衰竭，加速AD的退化[18]。此外，在晚年抑郁症患者中，IL-17A可能与晚年抑郁患者的认知障碍有关[19]。而基于人群的一项队列研究表明，阿尔茨海默病(AD)相关性痴呆症(ADRD)和谵妄之间存在密切的双向联系，具体来说，有潜在ADRD的患者发生谵妄的可能性是正常人的2.5到4.7倍[20] [21]。由此可以推测，与AD有关的生物学标志物可能与术后谵妄的发生有关，Feng Liang等人发现，AD早期相关标志物Tau-PT217或Tau-PT181的浓度高于未出现术后谵妄的患者，可预测术后谵妄的出现和严重程度，其中Tau-PT217与这些结果的相关性最强[22]。我们发现糖尿病患者术前血浆IL-17A的浓度与术后谵妄的存在有关。这与以上的研究结果相吻合，这些结果将促进更多的研究来证实AD与POD的关联，并进一步了解AD和POD的相互作用机制，最终为POD提供更好的干预措施。
本研究还有一些局限性。首先，我们只检测了术前IL-17A的浓度，术后或者更长时间的IL-17A浓度未检测，因此无法进一步分析其与POD的相关性。其次，一些潜在的混杂因素(如术前用药、血糖控制水平、实验室检查、术后疼痛评分等)未纳入分析，可能会对结果产生一定影响。最后，尽管本研究发现IL-17A可作为老年糖尿病患者术后谵妄的潜在影响因素，但是其样本量较低，糖尿病亚组分析的统计功效仅35%，这意味着该亚组发现的假阳性风险较高。为在验证性研究中达到80%功效(α = 0.05)，可能需纳入至少200例糖尿病患者以确认IL-17A在该亚群中的作用。未来研究应在更大样本量中验证这些发现，并进一步探讨IL-17A在POD中的动态变化及其机制。
尽管存在局限性，本研究首次揭示了糖尿病患者术前IL-17A浓度与POD的相关性，为POD的早期预测和干预提供了新的思路。IL-17A可能作为糖尿病患者POD的潜在生物学标志物，帮助临床医生识别高危患者并制定个体化干预策略。此外，针对IL-17A的靶向治疗可能成为预防和治疗老年糖尿病患者POD的新方向，未来研究可进一步探索其临床应用价值。
总之，本研究确认了年龄、低BMI、糖尿病和失血量是老年髋关节术后谵妄的独立危险因素。但是需要强调的是在总体人群中，术前IL-17A水平与POD无统计学显著关联(P > 0.05)，而在糖尿病亚组中IL-17A升高的趋势(单因素P = 0.182)可能是重要的探索性发现，但因亚组样本量有限(9例POD事件)，该结果仅作为假设生成，需在前瞻性大样本队列中验证。未来研究应重点关注糖尿病患者的神经炎症机制，并针对此亚群优化预测模型。
基金项目
课题编号：2022YXNS017 (济宁市重点研发计划)。
NOTES
*通讯作者。