1. 引言
冠心病和脑梗死患者的数量逐年上升，心血管疾病已经成为严重影响人类健康的主要因素。P2Y12类抗血小板聚集药物在预防和治疗心血管疾病中发挥着关键作用，常见的包括噻吩吡啶类氯吡格雷、普拉格雷和非噻吩吡啶类的替格瑞洛。其中普拉格雷在国内没有上市，临床最常使用的是替格瑞洛与氯吡格雷。氯吡格雷特异性调控血小板活化通路，选择性不可逆地抑制血小板ADP受体，阻断P2Y12依赖激活的血小板膜糖蛋白复合物，有效减少ADP介导的血小板激活和聚集[1]。氯吡格雷常见不良事件包括出血、胃肠道反应、瘀伤和中性粒细胞减少症。替格瑞洛本身具有活性，不经肝脏代谢，不受患者基因型的影响，与P2Y12受体可逆性结合，理论上优化了以往抗血小板药物的部分用药安全缺陷，但替格瑞洛上市后仍报道了较多不良事件，包括胃肠道系统疾病、呼吸系统、胸及纵膈疾病相关出血等。在基于FAERS的一项研究中，氯吡格雷的出血信号值高于替格瑞洛[2]。但Wallentin L [3]等研究结果显示，替格瑞洛组相关大出血发生率更高。目前无明确证据表明替格瑞洛与氯吡格雷的安全性差异，本研究旨在结合Meta分析和FAERS不良事件数据挖掘综合评价两药安全性，为临床提供更可靠的循证医学证据。
2. 资料与方法
2.1. Meta文献选取
基于表1关键词检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Scopus、Web of Science，检索时间限定为2004年9月至2024年9月。
纳入标准：① 替格瑞洛组分配为常规剂量和(或)负荷剂量的替格瑞洛；氯吡格雷组分配为常规剂量和(或)负荷剂量的氯吡格雷；② 研究对象为人的随机对照试验；③ 研究结果包含安全性结局指标如出血、呼吸困难等。
排除标准：① 非英文文献；② 重复发表文献；③ 样本量少于30例；④ 无法提取或转换关键数据的研究。
Table 1. Descriptors and Keywords
表1. 主题词与自由词
|
主题词 |
自由词 |
替格瑞洛 |
Ticagrelor |
Brilinta Brilique |
氯吡格雷 |
Clopidogrel |
Plavix、Iscover、Clopidogrel Napadisilate Clopidogrel Besylate、Clopidogrel Besilate Clopidogrel Hydrochloride、Clopidogrel Sandoz Clopidogrel-Mepha、Clopidogrel Mepha |
随机对照试验 |
Randomized Controlled Trial |
|
2.2. 文献筛选及质量评价
独立阅读文献题目与摘要，筛除与研究主题不相关的研究；对初步筛出的文献进行全文阅读，评估是否满足预设的纳入标准。存在争议的文献引入其他作者共同评估，确定最终纳入文献。提取文献中的第一作者、发表时间、随机方式等基础信息，提取文献不良事件结局包括不良事件类型、不良事件例数和纳入研究总数等。采用Cochrane偏倚风险评估工具和漏斗图对纳入的文献质量进行综合评价。
2.3. Meta统计分析
本研究分析的是二分类变量，采用相对危险度(RR)及其95%置信区间(CI)估计不良事件发生率。对分析结果进行异质性检验，采用I2评价异质性大小，若P < 0.1或I2 > 50%，表明各文献数据存在统计学异质性，选取随机效应模型合并分析，若P ≥ 0.1或I2 ≤ 50%，说明研究数据不存在统计学异质性，选择固定效应模型进行合并分析。本研究使用Review Manager 5.4合并和分析数据。
3. FAERS数据挖掘
3.1. 数据来源与筛选
本研究纳入FAERS数据库自建立至2024年第三季度的全部不良事件报告。以《国际医学用语词典》中的系统疾病器官分类(System organ class, SOC)和首选术语(Preferred term, PT)对不良事件报告内容进行规范映射，完成药品不良事件(Adverse drug event, ADE)国际术语统一化。检索2014年第三季度至2024年第三季度替格瑞洛和氯吡格雷为首要怀疑药物的不良事件报告，遵循FDA官方指南建议的流程剔除重复数据。
3.2. 信号检测和筛选方式
本研究采用比例失衡法中的贝叶斯置信度递进神经网络法(Bayesian confidence propagation neural network, BCPNN)与报告比值比(Reporting odds ratio, ROR)法检测信号。两种数据挖掘算法通过计算公式及检测阈值见表2，表3。同时满足ROR法和BCPNN法阈值要求时判定为有效阳性信号。剔除社会环境、各类损伤、家族遗传性疾病、中毒、产品问题等与药物无关的信号，降低偏倚。使用R 4.3.2完成信号计算，采用Graphpad Prism9.5.1绘制图示。
Table 2. 2 × 2 disproportionality analysis table
表2. 不成比例分析法四格表
ITEM |
TARGETAEs |
OTHERAEs |
SUMs |
TARGETDRUG |
a |
b |
a + b |
OTHERDRUGs |
c |
d |
c + d |
SUMs |
a + c |
b + d |
a + b + c + d |
Table 3. Formulas and thresholds for ROR and BCPNN methods
表3. ROR和BCPNN法公式与阈值
Algorithms |
Equation |
Criteria |
ROR |
ROR = ad/b/c |
lower limit of 95%CI > 1, N ≥ 3 |
95%CI = eln(ROR)±1.96(1/a+1/b+1/c+1/d)^0.5 |
BCPNN |
IC = log2a(a+b+c+d)(a+c)(a+b) |
IC025 > 0 |
95%CI = E(IC) ± 2V(IC)^0.5 |
4. 结果
4.1. Meta分析结果
4.1.1. 文献检索结果
初步检索文献4209篇，根据纳排标准初步纳入文献14篇。见图1。对初步纳入的文献进行Cochrane偏倚风险评估，文献综合质量较高，偏倚风险低，见图2。根据漏斗图剔除偏离可信区间的2篇文献，最终纳入12篇文献，见表4。其中11篇报告了出血事件发生率，6篇报告了呼吸困难发生率，3篇报告了不良心血管事件发生率。
Figure 1. Flowchart of study selection in the Meta-analysis
图1. Meta文献筛选流程图
Figure 2. Risk of bias assessment
图2. 风险评估偏倚评价
Table 4. Basic characteristics of included studies
表4. 纳入文献基本特征
第一作者及发表年份 |
国家 |
临床试验方案 |
替格瑞洛组 |
氯吡格雷组 |
随访
时间 |
结局指标 |
样本量 (例) |
年龄(岁) |
干预措施 |
样本量 (例) |
年龄(岁) |
干预
措施 |
Christopher
P. Cannon 2007 [4] |
多国际多中心 |
RCT |
334 |
63.5 ± 11.8 |
90 mg |
327 |
62 ± 11.0 |
75 mg |
12周 |
①②③④ |
Christopher
P. Cannon 2010 [5] |
多国际多中心 |
RCT |
6651 |
61 (53~69) |
90 mg |
6585 |
61 (53~70) |
75 mg |
6~12月 |
①②③ |
Laurent Bonello 2014 [6] |
单中心 |
RCT |
30 |
62 ± 12 |
90 mg |
30 |
64 ± 12 |
75 mg |
4周 |
①③ |
Shinya Goto 2015 [7] |
多国际多中心 |
RCT |
387 |
67 ± 12 |
90 mg |
380 |
66 ± 11 |
75 mg |
6~12月 |
①②③④ |
Huidong Wang 2016 [8] |
单中心 |
RCT |
100 |
79 (76~85) |
90 mg |
100 |
80 (74~86) |
75 mg |
12月 |
①② |
Y. Hiasa 2014
[9] |
多国际多中心 |
RCT |
43 |
63.5 |
90 mg |
46 |
64 |
75 mg |
4周 |
①② |
Philippe Gabriel Steg 2010 [10] |
多国际多中心 |
RCT |
3719 |
59 (52~68) |
90 mg |
3752 |
59 (52~68) |
75 mg |
12月 |
①②③④ |
Xiuying Tang 2016 [11] |
单中心 |
RCT |
200 |
64.36 ± 11.409 |
90 mg |
200 |
64.18 ± 11.088 |
75 mg |
6月 |
①② |
Ricky D. Turgeon 2020 [12] |
单中心 |
RCT |
4076 |
60 (53~69) |
未提及 |
7109 |
62 (54~72) |
未提及 |
12月 |
①②③ |
Xinyun Li 2018 [13] |
单中心 |
RCT |
161 |
59.8 ± 11.2 |
90 mg |
281 |
62.8 ± 12.9 |
75 mg |
12月 |
①② |
D. Alexopoulos 2016 [14] |
多国际多中心 |
RCT |
717 |
60.1 ± 11.4 |
90 mg |
959 |
65.3 ± 12.5 |
75 mg |
12月 |
①② |
Marieke Gimbel 2020 [15] |
多国际多中心 |
RCT |
502 |
77 (73~82) |
90 mg |
500 |
77 (73~81) |
75 mg |
12月 |
①② |
① 全部不良事件；② 全部出血不良事件；③ 呼吸困难；④ 其他不良事件(头痛、胸痛、恶心等)。
4.1.2. 全部不良事件
12篇文献纳入37156例患者药物相关不良事件，各研究间存在异质性(P = 0.0003, I2 = 63%)，采用随机效应模型进行分析。结果(图3)显示，替格瑞洛组患者全部不良事件发生率高于氯吡格雷组，差异有统计学意义(RR = 1.31, 95%CI = 1.21~1.42, P < 0.05)。
Figure 3. Forest plot of Meta-analysis for overall adverse event incidence comparison
图3. 全部不良事件发生率比较的Meta分析森林图
4.1.3. 出血事件
11篇文献报告了出血事件，涉及5674例患者。各研究间存在异质性(P ≤ 0.00001, I2 = 78%)，采用随机效应模型进行分析。结果(图4)显示，替格瑞洛组患者出血事件发生率略高于氯吡格雷组，差异有统计学意义(RR = 1.27, 95%CI = 1.11~1.44, P < 0.05)。
Figure 4. Forest plot of Meta-analysis comparing bleeding event incidence between the two groups
图4. 两组患者出血事件发生率比较的Meta分析森林图
4.1.4. 呼吸困难
6篇文献报告了呼吸困难，涉及2585例患者。各研究间无异质性(P = 0.74, I2 = 0%)，采用固定效应模型进行分析。结果(图5)显示，替格瑞洛组患者呼吸困难事件发生率高于氯吡格雷组，差异有统计学意义(RR = 1.69, 95%CI: 1.56, 1.82, P < 0.05)。
Figure 5. Forest plot of Meta-analysis comparing dyspnea incidence between treatment groups
图5. 两组患者呼吸困难事件发生率比较的Meta分析森林图
4.2. FAERS数据挖掘结果
4.2.1. ADE报告的基本特征
2014年第三季度至2024年第三季度，FAERS数据库收录氯吡格雷组ADE报告26,829份，替格瑞洛组ADE报告16,720份。上报国家以美国为主。报告中男性患者比例显著多于女性患者，≥100 kg的患者报道比例较高，严重ADE类型以住院治疗为主。见图6。
4.2.2. ADE报告时间
氯吡格雷ADE报告数量在2019年最多，报道3923例。替格瑞洛ADE报告数量在2016年最多，报道3853例。见图7。
Figure 6. Baseline characteristics of adverse drug event reports between treatment groups
图6. 两组药物不良事件报告基本特征
Figure 7. Annual distribution of Adverse Drug Event (ADE) reports for two drug categories
图7. 两类药物的ADE报告年度分布
4.2.3. PT信号检测结果
根据信号检测标准，在FAERS数据库中挖掘到氯吡格雷阳性信号430个，替格瑞洛阳性信号347个，氯吡格雷不良事件报告数量明显高于替格瑞洛。PT报告数前30位的阳性信号如表5。氯吡格雷与替格瑞洛的阳性PT信号有部分相似，但报告数、信号强度与排名存在差异。氯吡格雷的胃肠道出血是报告数最多的阳性信号(n = 3108)，信号强度最大的是血栓性血小板减少性紫癜[ROR = 85.41, 95%CI (75.04~97.21)]，其中苍白和单侧轻瘫等未录入药物说明书；替格瑞洛的呼吸困难是报告数最多的阳性信号(n = 2449)，信号强度最大的是血管支架闭塞[ROR = 528.32, 95%CI (426.15~654.99)]，其中贫血、黑便等未录入药物说明书。
Table 5. Top 30 positive PT signals by drug group report frequency
表5. 两组药物报告数排名前30位阳性PT信号
氯吡格雷 |
替格瑞洛 |
PT |
例次 |
ROR (95%CI) |
IC (IC-2SD) |
PT |
例次 |
ROR (95%CI) |
IC (IC-2SD) |
胃肠出血 |
3108 |
28.1 (27.09~29.16) |
4.68 (3.02) |
呼吸困难 |
2449 |
6.54 (6.28~6.82) |
2.63 (0.96) |
贫血 |
1977 |
8.15 (7.79~8.53) |
2.98 (1.31) |
心肌梗死 |
1114 |
12.18 (11.47~12.93) |
3.55 (1.89) |
药物相互作用 |
1487 |
7.38 (7.01~7.78) |
2.84 (1.18) |
胸痛 |
721 |
6.4 (5.94~6.89) |
2.65 (0.98) |
出血 |
1175 |
8.49 (8.01~9) |
3.05 (1.38) |
血管支架血栓
形成* |
580 |
447.36 (405.01~494.13) |
8.22 (6.56) |
大脑出血 |
1153 |
25.4 (23.93~26.96) |
4.58 (2.91) |
出血 |
490 |
6.89 (6.3~7.54) |
2.76 (1.1) |
便血 |
1013 |
13.34 (12.53~14.21) |
3.68 (2.02) |
胸部不适 |
469 |
6.9 (6.3~7.56) |
2.76 (1.1) |
黑便 |
1008 |
37.61 (35.26~40.12) |
5.11 (3.44) |
鼻衄 |
420 |
7.83 (7.11~8.62) |
2.95 (1.28) |
直肠出血 |
777 |
14.06 (13.09~15.11) |
3.76 (2.1) |
贫血* |
419 |
3.32 (3.01~3.65) |
1.72 (0.05) |
脑血管意外 |
768 |
3.87 (3.61~4.16) |
1.93 (0.27) |
胃肠出血 |
334 |
5.5 (4.94~6.13) |
2.44 (0.78) |
鼻衄 |
711 |
3.87 (3.61~4.16) |
2.73 (1.06) |
急性心肌梗死 |
295 |
16.2 (14.43~18.18) |
3.99 (2.32) |
呕血 |
642 |
20.98 (19.38~22.71) |
4.32 (2.65) |
心绞痛 |
238 |
14.15 (12.45~16.09) |
3.8 (2.13) |
血红蛋白降低 |
606 |
4.59 (4.24~4.98) |
2.18 (0.51) |
大脑出血 |
237 |
9.8 (8.62~11.14) |
3.27 (1.61) |
血尿症 |
606 |
13.22 (12.19~14.34) |
3.68 (2.01) |
不稳定型心绞痛 |
192 |
57.46 (49.65~66.5) |
5.75 (4.09) |
血肿 |
542 |
16.17 (14.84~17.62) |
3.96 (2.3) |
心脏停搏 |
188 |
3.91 (3.38~4.51) |
1.96 (0.29) |
硬膜下血肿 |
526 |
27.73 (25.39~30.28) |
4.7 (3.04) |
器械中血栓形成* |
176 |
120.08 (102.6~140.54) |
6.73 (5.06) |
溃疡出血 |
489 |
65.54 (59.61~72.06) |
5.84 (4.17) |
冠状动脉闭塞 |
174 |
25.38 (21.82~29.51) |
4.62 (2.96) |
上消化道出血 |
488 |
19.6 (17.9~21.46) |
4.23 (2.56) |
黑便* |
169 |
11.57 (9.94~13.47) |
3.51 (1.85) |
血栓形成 |
372 |
3.48 (3.14~3.85) |
1.79 (0.12) |
颅内出血 |
149 |
14 (11.91~16.47) |
3.78 (2.12) |
急性心肌梗死 |
371 |
10.35 (9.33~11.47) |
3.34 (1.67) |
心动过缓 |
147 |
4.19 (3.56~4.92) |
2.06 (0.39) |
血管支架血栓形成* |
357 |
116.76 (103.96~131.14) |
6.54 (4.88) |
血压降低 |
138 |
3.21 (2.71~3.79) |
1.68 (0.01) |
咯血 |
329 |
8.83 (7.92~9.85) |
3.11 (1.45) |
血管支架闭塞* |
131 |
528.32 (426.15~654.99) |
8.39 (6.72) |
颅内出血 |
300 |
14.52 (12.94~16.29) |
3.81 (2.15) |
劳力性呼吸困难 |
128 |
4.66 (3.92~5.55) |
2.21 (0.55) |
苍白* |
290 |
8.23 (7.32~9.24) |
3.01 (1.35) |
直肠出血 |
124 |
4.29 (3.6~5.12) |
2.09 (0.43) |
短暂性脑缺血发作 |
288 |
7.75 (6.9~8.71) |
2.93 (1.26) |
血尿症 |
107 |
4.48 (3.7~5.42) |
2.16 (0.49) |
心绞痛 |
277 |
8.35 (7.41~9.41) |
3.04 (1.37) |
急性冠脉综合征 |
106 |
20.25 (16.7~24.56) |
4.31 (2.64) |
血栓性血小板减少性紫癜 |
272 |
85.41 (75.04~97.21) |
6.17 (4.51) |
胃溃疡 |
104 |
8.68 (7.16~10.53) |
3.1 (1.44) |
蛛网膜下腔
出血 |
239 |
17.49 (15.37~19.91) |
4.07 (2.41) |
粪便变色 |
100 |
6.97 (5.72~8.49) |
2.79 (1.12) |
单侧轻瘫* |
229 |
11.09 (9.73~12.64) |
3.44 (1.77) |
冠状动脉疾病 |
100 |
6.42 (5.27~7.82) |
2.67 (1.01) |
出血性休克 |
209 |
19.04 (16.58~21.87) |
4.19 (2.53) |
横纹肌溶解 |
92 |
3.97 (3.23~4.87) |
1.98 (0.31) |
缺血性卒中 |
208 |
8.34 (7.27~9.57) |
3.03 (1.37) |
呕血 |
87 |
5.37 (4.35~6.63) |
2.42 (0.75) |
注：“*”标识为说明书中未提及的PT信号。
5. 讨论
本次FAERS数据挖掘结果提示，替格瑞洛检出64个不同部位的出血信号，氯吡格雷有111个不同部位的出血信号，出血是两种药物最显著的不良事件。相关研究提示，替格瑞洛组轻微出血(BARC分级 = 1)事件发生率高于氯吡格雷组(17.4% vs. 8.5%, P = 0.009) [13]。TREAT研究的长期随访结果显示替格瑞洛显著增加关于BARC 1级(HR = 2.06, P < 0.01)和2级(HP = 1.91, P < 0.01)的出血风险[10]。本研究中的Meta分析结果也提示，替格瑞洛的出血风险略高于氯吡格雷。替格瑞洛作为可逆性P2Y12受体拮抗剂，该药物无需肝代谢激活便可以快速起效及持续强效的血小板抑制作用，该特性在显著降低心血管缺血事件发生率的同时，可能对微循环的止血功能产生较强影响[11]。
既往研究观察到替格瑞洛存在呼吸困难的不良事件，替格瑞洛诱发呼吸困难不良事件的发生率达12.5%~44.3% [16]。本次研究结果也提示相较氯吡格雷，替格瑞洛明显诱发呼吸困难相关的不良事件，接受替格瑞洛治疗的患者组出现呼吸困难的风险比接受氯吡格雷治疗的患者高69%。研究显示男性、年龄、贫血、吸烟、出血事件为替格瑞洛相关呼吸困难发生的独立危险因素，呼吸困难也是影响患者依从性和过早停药的原因之一[17]。有研究认为急性冠脉综合征患者服用替格瑞洛后，血浆腺苷浓度升高，从而导致腺苷介导的呼吸困难。郑丽等[18]认为P2Y12受体在神经元细胞上也有分布，因此游离替格瑞洛可能直接抑制神经元上的P2Y12受体，从而阻断其通过负耦合方式与环腺苷酸的结合，增加cAMP浓度，增强信号传导进而导致呼吸困难。据临床观察，替格瑞洛诱发的呼吸困难多为轻微至中等程度的呼吸不适，大多数患者可在症状出现后约1个月时间内建立耐受或症状消失，约有0.9%患者因持续性呼吸功能障碍需被迫停药[19]。
药物相互作用是临床药物治疗中的核心问题，直接影响治疗过程中的安全性。在本次FAERS研究中，两个药物均挖掘出关于药物相互作用的阳性信号，且氯吡格雷的药物相互作用报道数量多于替格瑞洛(1487 vs. 28)，信号强度更强[ROR = 7.38, 95%CI (7.01~7.78)] vs. [ROR = 3.2, 95%CI (2.21~4.64)]。分析某院的门诊用药情况[20]显示氯吡格雷临床联合用药中常见的药物有他汀类(瑞舒伐他汀钙片、阿托伐他汀钙片)，血管紧张素受体阻滞剂(替米沙坦氢氯噻嗪胶囊、阿利沙坦酯片)等，氯吡格雷在与抗凝药或抗血小板药物联用时可能使出血风险增加。替格瑞洛相较于氯吡格雷相互作用不良事件少，但也存在着不能忽视的隐藏风险信号。相关研究表明，环孢菌素作为CYP3A家族同工酶4 (CYP3A4)强抑制剂与主要经CYP3A4酶代谢的替格瑞洛联合用药时，能够显著升高替格瑞洛的血药浓度，导致出血风险增加[21]。对于替格瑞洛与他汀类药物联用需特别关注，有部分肾功能异常的高风险患者会因他汀类药物初次用药剂量不当，而面临替格瑞洛增强他汀类血药浓度升高风险，致使引发横纹肌溶解[22]。基于两种药物的代谢途径，氯吡格雷不推荐联合使用强效或中度CYP2C19抑制剂，替格瑞洛不推荐联合使用CYP3A强效抑制剂。
本次研究也存在一定局限性：(1) 受试人群的基线特征中年龄和合并疾病情况存在异质性未进行规范统一，为获得更全面的患者信息可开展通过与试验研究者联系获得文献原始数据，进行个体病例数据(Individual patient data, IPD)或统一基线报告标准的分析；(2) FAERS作为一个自发性报告系统疾病，存在潜在的报告遗漏、未报告、信息缺失以及报告数据质量不一等问题，以上因素可能导致数据出现偏倚；(3) 本研究采用比例失衡法识别潜在的统计学关联信号，但该关联仅揭示数据层面的规律性趋势，无法直接证明因果关系，仍需谨慎考虑其他潜在因素，并进行进一步的临床研究。
综上所述，本文对氯吡格雷与替格瑞洛在真实世界研究中的安全性进行了探索分析，结果提示两药物均可诱发全身各系统的出血不良事件，均与其他药物存在相互作用。Meta分析结果提示替格瑞洛在出血及呼吸系统不良事件方面呈现更高的风险特征，氯吡格雷数据挖掘结果提示其不良事件的阳性信号多于替格瑞洛，值得临床关注和重视。
基金项目
1、由云南省教育厅2024年度科学研究基金项目(编号：2024J0263)支持；2、由云南省临床医学研究专项——以心血管病创新诊疗器械为核心的诊疗技术应用及能力提升研究项目(项目编号：202405AJ310003)支持；3、由国家心血管病临床医学研究中心——云南省省级分中心支持。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。