维生素在孤独症谱系障碍中的作用研究进展

Research Progress on the Role of Vitamins in Autism Spectrum Disorder

摘要: 孤独症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder, ASD)作为一种复杂的以社会沟通和社会互动障碍以及重复刻板行为为主要症状的神经发育障碍性疾病，其病因和发病机制尚不明确。近年来研究发现，ASD患者体内多种维生素的缺乏，可能是导致患者认知功能下降和语言功能障碍的重要原因。本文采用PRISMA指南，系统检索和筛选维生素的基本代谢特点，维生素A、D、C、E以及维生素B₁、B₂、B₆、B₉、B₁₂缺乏与ASD的关系，以及补充维生素改善ASD症状等方面的研究，旨在探讨营养干预措施对提高ASD患儿生活质量的潜在价值，以期为今后的研究及治疗提供新的思路，寻找新的作用靶点，同时为临床实践提供更多的指导，帮助医生和家长更有效地支持这一特殊群体儿童的健康发展。

Abstract: Autism Spectrum Disorder (ASD), as a complex neurodevelopmental disorder with social communication and social interaction disorder and repetitive stereotyped behavior as the main symptoms, its etiology and pathogenesis are not clear. Recent studies have found that the deficiency of multiple vitamins in ASD patients may be an important cause of cognitive decline and language dysfunction in patients. This paper uses the PRISMA guidelines to systematically search for and screen the research on the basic metabolic characteristics of vitamins, as well as the relationship between vitamins A, D, C, E, vitamins B1, B2, B6, B9, B12 deficiency and ASD, and the effects of vitamin supplementation on improving ASD symptoms, aiming to explore the potential value of nutritional interventions to improve the quality of life of children with ASD, in order to provide new ideas for future research and treatment, find new targets, and provide more guidance for clinical practice, to help doctors and parents more effectively support the healthy development of this special group of children.

1. 引言

孤独症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder, ASD)是一种复杂的以社会沟通和社会互动障碍以及重复刻板行为为主要症状的神经发育障碍性疾病，其病因尚不明确[1]。它不仅涉及孩子们的社交互动模式，还可能与他们的日常行为和感知世界的方式有关。尽管随着国内外专家学者对其认识与研究的不断加深，但其确切的病因以及发病机制尚未明确。近年来，部分研究为我们提供了一些重要线索。其中，尤为引人注目的是维生素和微量元素的代谢紊乱与ASD之间存在联系。在一部分基础研究中，我们发现维生素A、D、B族维生素(B₁、B₂、B₆、B₉和B₁₂)和维生素C、维生素E，以及其他一些微量元素，在维持神经系统健康中扮演着关键角色。当这些营养素摄入不足时，会导致大脑功能受损，进而影响到患者的认知功能和语言能力。因此，这些营养素的补充对于ASD患者来说显得尤为重要。

本文旨在全面综述多种人体必需维生素的代谢特征以及这些维生素缺乏与ASD之间的关系，以及通过营养补充改善ASD症状的可能性。希望可以从中探讨营养干预措施对提高ASD患儿生活质量的潜在价值，以期为今后的研究及治疗提供新的思路，为药物治疗方案提供新靶点，同时为临床实践提供更多的指导，帮助医生和家长更有效地支持这一特殊群体的健康发展。

2. ASD的流行病学特点

近年来，ASD的患病率持续增长，《中国0~6岁儿童孤独症谱系障碍筛查患病现状》研究结果指出，中国0~6岁ASD的患病率为1.8% (95%CI: 1.7%~2.0%) [2]。根据美国疾病预防与控制中心孤独症和发育障碍监测网络发布：截止2020年，美国8岁儿童中孤独症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder, ASD)的患病率高达1/36，较2018年的数据(1/44)增长幅度近22.38%。研究结果显示，我国患病率虽低于美国，但同样呈现上升趋势，ASD的高发病率已经成为人们密切关注的危害健康的重大问题之一。因此，开展早期筛查、进行早期诊断以及早期治疗与干预，对个人、家庭和社会都具有重要意义。

3. 检索策略

通过对从多个数据库(PubMed、ScienceDirect、CNKI、Baidu学术等)检索2000年1月1日至2024年12月31日发表的相关文献。索检词包括“autism spectrum disorder (ASD)”，“vitamin A”，“vitamins B”，“vitamin C”，“vitamin D”，“vitamin E”，“nutrition intervention”。检索式为：((autism spectrum disorder [Title/Abstract]) AND (vitamin A [Title/Abstract] OR vitamin B [Title/Abstract] OR vitamin C [Title/Abstract] OR vitamin D [Title/Abstract] OR vitamin E [Title/Abstract]) OR (nutrition intervention [Title/Abstract]))。流程图见图1。

Figure 1. PRISMA flow diagram

图1. PRISMA流程图

4. 维生素对ASD的影响

维生素A、B₁、B₂、B₆、B₉、B₁₂、维生素C、维生素D、维生素E，是人体常见必需的维生素，它们在人体内的合成代谢主要发生在细胞层面上，同时可以通过日常饮食摄入而被人体吸收。这些维生素对于神经系统的正常运作不可或缺，它们不仅是神经递质合成过程中不可缺少的原料，还作为这些神经递质的重要载体参与其中，对神经传导起到了关键性作用。

4.1. 维生素A对ASD的影响

维生素A缺乏对ASD患者的神经系统功能有多方面的影响。首先，维生素A及其活性代谢物如视黄酸是调节神经发生、神经元存活和突触可塑性的重要因素[3]。有基础研究显示：在成年小鼠中，维生素A的逐渐耗竭会导致海马CA1区长期增强和长期抑制的显著损害，这些损害通过饮食补充维生素A或直接应用全反式视黄酸到急性海马切片上是完全可逆的[4]。这表明维生素A对于成人大脑中的长期突触可塑性至关重要。此外，维生素A缺乏还会影响中枢神经系统的髓鞘化过程。在大鼠的研究中，维生素A缺乏期间，整个大脑中硫酸盐的沉积显著减少，可能会影响神经信号的传递速度和效率，从而影响注意力和行为控制[5] [6]。血维生素A水平异常与孤独症谱系障碍(ASD)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症和广泛性焦虑症有关[7]-[9]。Bandini等人和Hyman等人的报告指出，营养素不足(包括维生素A、维生素D、维生素E、钙等)在自闭症儿童中比在典型发育中的儿童中更常见[10] [11]。同样，有研究报道发现，77.9%的自闭症儿童缺乏维生素A，维生素A的浓度与CARS评分呈负相关[12]，我国黑龙江、重庆以及海南等地多项研究同样得出了类似的结论，均发现ASD患儿维生素A的缺乏率明显高于正常发育同龄儿[12]-[16]。还有研究提示，维生素A与认知功能、空间学习和记忆有关[17] [18]。Yang团队研究指出，自闭症儿童的血清维生素A水平明显低于正常儿童。血清维生素A水平ASD男孩CBNS-R2016评分的SRS、CARS和沟通行为呈负相关。在男孩的发育商方面，血清维生素A水平与ASD男孩的一般商、语言商、总运动商和个人社会商正相关[19]。而在补充维生素A后，ASD儿童的自闭症症状得到明显改善，其血清视黄醇浓度明显增加，血清5-羟色胺水平下降，表明补充维生素A至少对一部分自闭症儿童是一种合理的治疗方法[20]。

4.2. B族维生素对ASD的影响

4.2.1. 维生素B₁ (硫胺素)

维生素B₁ (硫胺素)作为第一个发现的B族维生素[21]，它不仅作为辅酶参与人体的能量代谢，还可支持血清素、谷氨酸和乙酰胆碱等神经递质的合成，进而影响神经元细胞的生长和兴奋性以及神经髓鞘的合成与维护，并通过参与前列腺素、活性氧物种、一氧化氮合酶、线粒体功能障碍等途径减轻氧化应激反应[22]。部分研究发现，ASD儿童血浆和尿液中硫胺素水平明显低于健康对照组[23]。在一项开放试验中显示，高剂量(100~600 mg/天)硫胺素可能改善ASD儿童的社交互动和语言能力[24]。ASD患者往往存在线粒体能量代谢的异常，维生素B1的活性形式TPP依赖性酶的活性下降可能导致神经元的能量供应不足，进而影响神经发育[25]。由此我们可以推测维生素B₁可能参与ASD的病理过程，但证据尚有限，未来可通过利用动物模型等方式探索维生素B₁与ASD相关基因表达的影响。

4.2.2. 维生素B₂ (核黄素)

维生素B₂ (核黄素)在体内主要以其活性形式(黄素单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD))在氧化还原反应以及脂质和氨基酸的代谢中发挥重要作用[26]。早期有基础研究显示，ASD患者谷胱甘肽(GSH)水平降低可能与其过程中依赖FAD的谷胱甘肽还原酶活性减低有关，进而导致氧化损伤[27]。维生素B₂作为辅酶参与电子传递链支持参与线粒体的能量代谢，近年有研究探讨线粒体病与ASD症状的临床重叠，其中提出核黄素代谢干预的潜在应用价值[28]。近年来，大量专家通过在ASD患者脑–肠轴研究中发现，人类粪便微生物群移植(FMT)已成为改善自闭症症状的潜在干预措施，一项小鼠模型试验分析将FMT治疗后BTBR小鼠社交缺陷的改善与线粒体功能的恢复和维生素B₆代谢的调节联系起来[29]。

4.2.3. 维生素B₆ (吡哆醇)

维生素B₆ (吡哆醇)是参与蛋白质和核酸的代谢非常重要的辅因子，与氨基酸、脂肪酸和神经递质的合成、转换和降解有关。γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺、去甲肾上腺素、组胺、血清素等都需要维生素B₆作为辅酶的合成，参与神经兴奋性的调节以及神经递质的平衡[30] [31]。其活性形式吡哆醛-5’-磷酸盐(PLP)在早期研究中被指出在部分ASD患者血清中浓度显著降低[32]。亦有研究显示，维生素B₆缺乏可加剧ASD患者线粒体复合物功能障碍，进而影响神经细胞的能量代谢[28]。但在补充维生素B₆方面尚存在争议，有研究指出，包含维生素A、B₂、B₅、B₆、镁等的复合营养干预可以显著改善ASD儿童胃肠道症状以及多动行为[33]。而有系统的综述中指出，维生素B₆/Mg对ASD的症状无明显改善，因此，维生素B₆在ASD患儿的作用及影响有待进一步探索[34]。

4.2.4. 维生素B₉ (叶酸)

维生素B₉ (叶酸)同样在人体内发挥多种生理功能。已有多项研究进行了ASD患者与叶酸的关联，大多数ASD患者存在叶酸摄入量不足的情况[35]。多项研究表明，19 bp缺失的二氢叶酸还原酶(DHFR)、甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T与ASD发病风险增加密切相关[36]-[39]。DHFR是唯一将叶酸还原成DHF再转变成THF的还原酶，因此其对于维持叶酸还原状态起着非常重要的作用[40]。研究表明，婴幼儿、青少年、孕产妇和老年人等特殊人群对叶酸的需要量明显高于正常人，孕期缺乏叶酸或在出生后早期膳食中摄入不足，会导致胎儿神经管发育缺陷和儿童生长发育障碍，进而引发ASD的发生，但在母体内已补充足够剂量的叶酸不会导致这些风险增加[41]-[43]。因此，我们可以推测适当补充叶酸有助于神经细胞的稳定，进而使ASD患儿的神经症状有所改善。

4.2.5. 维生素B₁₂

维生素B₁₂是重要的神经递质和神经元修复因子，维生素B₁₂缺乏的情况下，可能会影响大脑的某些区域，特别是涉及认知功能和行为控制的大脑区域。此外，维生素B₁₂缺乏可能通过抑制谷胱甘肽(GSH)的合成加剧ASD患者脑内氧化损伤，亦可通过NFκB通路促进神经炎症，进而导致神经传导速度减慢，从而影响神经信号的传递。当维生素B₁₂缺乏时，可能间接影响中枢神经系统的稳定，如出现平衡和反射异常、感觉和记忆丧失、认知障碍等[44]-[46]。根据Hendren等人的研究报道，维生素B₁₂对甲基化过程、抗氧化剂的潜力和GSH神经递质有有益影响[47]。有研究指出，ASD儿童维生素B₁₂水平明显缺乏[48]。有研究表明，孕期维生素B₁₂和叶酸的适当补充有益于降低子代ASD的风险，同时提出母体多维生素补充频率与ASD风险之间存在“U型”关系且极高的母体血浆叶酸和B₁₂水平与自闭症风险相关[49]。

4.3. 维生素C对ASD的影响

维生素C在大脑中的生物学意义与神经元的发育、功能成熟和抗氧化反应有关。当维生素C缺乏时，神经元的生长和活性下降，对氧化损伤的敏感性增加。有研究表明，氧化应激可能是ASD的病因机制之一。血浆中还原谷胱甘肽(GSH)的消耗会增加氧化/还原谷胱甘肽(二硫化谷胱甘肽(GSSG)/GSH)的比例，GSH可通过氧化应激途径参与神经保护，而维生素C的代谢中GSH是必不可少的环节之一。同时，许多研究报告中提出，线粒体功能障碍和ASD患者血液和大脑尸检中三磷酸腺苷(ATP)的异常水平，可能提示线粒体功能障碍致使能量代谢功能受损后，ASD患者对氧化应激的易感性增加[50]。近年来，有研究显示，在患有自闭症的儿童中观察到坏血病的流行率增加[51]。这种情况可能是由维生素C吸收不良和/或蔬菜和水果摄入量低引起的。此外，与健康对照组相比，自闭症儿童的血液中观察到维生素C水平较低[52] [53]。

4.4. 维生素D对ASD的影响

维生素D不仅与钙、磷代谢有关，在维持神经精神系统正常生理功能中也发挥着重要作用。维生素D作为神经活性的类固醇激素，而VDR在人体各年龄阶段及不同组织均有表达，可参与调节神经干细胞的增殖和分化、促进多巴胺能神经元的发育分化、神经生长因子的表达、调节5-羟色胺及γ氨基丁酸(GABA)等神经递质的合成等[54] [55]。多种神经精神疾病，如孤独症、多动症、精神分裂症等，经常伴随有维生素D的缺乏。Cannell提出，维生素D的补充可以降低ASD风险，之后陆续有多项研究表明，在ASD患儿中维生素D水平明显降低[56] [57]。全基因组研究发现，VDR结合位点富集于自身免疫相关基因邻近区域[58]，因此推测维生素D还可能参与调节细胞因子、细胞内钙离子信号和抗氧化作用等方式，进而影响脑–肠轴的功能[59] [60]。

4.5. 维生素E对ASD的影响

作为抗氧化剂，维生素E可以有效减少代谢产生的自由基在人体内的活动，有助于减少肌肉和DNA的损伤，同时维生素E同样参与细胞氧化应激反应，有研究认为生育酚可作为某种信号分子保护神经元免受损害[61]-[63]。目前虽然没有明确的研究表明各种形式的维生素E的作用，但少数研究报道血液中维生素E的浓度降低，并与自闭症患者的自闭症样行为有关。Alabdal等人的研究中指出，ASD患者的血清维生素E水平明显减低[64]。同时，Herndon等人[65] [66]还发现，自闭症患者的维生素E水平下降。其代谢参与多种生理生化反应，而且亚型结构较多，尚不能明确哪种结构产生的相关作用，该类研究尚待继续。

这几种维生素存在于人体内广泛的组织结构中，并且由于它们之间可以进行相互转化，当某一种维生素缺乏时，很容易通过代谢途径影响到其他维生素的平衡。大量研究表明，如果体内缺少任何一种维生素，可能会导致其他几种维生素供应不足，从而引发一系列健康问题。特别值得关注的是，孤独症谱系障碍(ASD)患儿体内如果缺乏上述维生素，可能会出现包括认知功能障碍在内的一系列症状。因此，及时补充这些维生素，对于预防和治疗儿童的认知发展障碍具有重要意义。

5. 小结

虽然目前对于ASD的治疗主要依赖药物和行为疗法，但由于这些方法可能伴随副作用和长期使用的安全性问题，许多家庭希望可以寻求其他替代治疗方法。在这种背景下，营养补充剂，包括维生素、微量元素，成为了一个潜在的治疗选项。近年来的研究表明，维生素等营养素与孤独症谱系障碍之间存在一定的关联。ASD患儿由于疾病特有刻板的行为习惯，往往存在更多的进食行为问题[67]，从而对食物多样性以及营养素的补充产生不利影响，造成营养素缺乏，进而对大脑的结构和功能造成不利影响。而且食物的首要和基本作用是为身体提供营养素(即碳水化合物、蛋白质、脂肪、维生素和矿物质)，此外，食物中含有的纤维、益生菌、抗氧化剂和生物活性分子等非营养素，它们虽然不是直接需要支持生物体的基本功能，但它们的存在有利于促进机体健康生长。通过合理的饮食调整，增加富含这些维生素的食物摄入，如绿叶蔬菜、鱼类、肉类以及乳制品等，可以有效地预防和治疗因维生素不足引起的相关健康问题。因此，对每个患者进行个体化的营养评估可以有利于选择合适的干预策略来抵消患儿类似ASD的行为。这为维生素的补充在ASD治疗中的应用提供了一定的理论基础。

多项研究表明，ASD患者可能存在营养缺乏、代谢障碍(特别是肠道微生物组)和营养不良等问题[68]，进而加剧ASD的症状，包括认知功能障碍和语言功能障碍。而维生素的作用不仅限于提供营养，还在许多重要生理功能例如神经系统发育、免疫功能和抗感染等方面起着重要作用。因此，医生和营养专家建议对ASD患者补充适量高质量的维生素。维生素的补充不仅有助于改善患者的认知功能和语言功能，还能够帮助他们更好地管理自己的日常生活，提高生活质量。在日常的诊疗中，维生素D作为目前ASD研究的热点领域之一，提供了多种干预途径，且已取得了一定成效，然而维生素A、维生素B、维生素C、维生素E等领域仍存在许多疑问和争议尚待解决。首先，由于研究的有限性以及研究间的异质性，已有研究结论并不一致。其次，各种维生素及其衍生物或代谢产物在机体代谢中作用机制相互交叉，尚不能独立明确该因素对ASD的影响价值。因此，在临床工作中我们要注意观察研究儿童的维生素代谢特点，了解其对维生素的需要量以及营养状况，并根据患者的情况和临床需求给予合适的维生素补充剂，以预防和改善ASD患者的症状，保证患者的身体健康和生活质量。总之，未来仍需要进一步研究其机制，在临床应用中权衡利弊，把握合理的剂量使用，以提供更加明确且更精准的治疗方案。

基金项目

中华国际科学交流基金会“检验检测科技”专项基金项目(Z2023LSXB001)。

NOTES

^*通讯作者。