Landau-Kleffner综合征：一例报道及文献复习

Landau-Kleffner Syndrome: A Case Report and Literature Review

摘要: 目的：探讨Landau-Kleffner综合征(Landau-Kleffner Syndrome, LKS)的病因、临床特征、治疗方法等特点，以提高对该疾病的认识。方法：通过对我院收治的一例LKS患儿的临床资料及短期随访结果进行分析，并结合文献复习进行探讨。结果：患儿表现为急性病程，起病前智力及语言发育正常，无癫痫家族史，表现为失语及脑电图异常(癫痫样放电)，诊断为LKS，经激素、营养神经、改善认知药物治疗及计算机辅助语言认知康复训练后，患儿语言能力及社会适应能力明显改善。结论：Landau-Kleffner综合征是一种罕见的以癫痫发作和获得性失语和脑电图异常为特点的与年龄相关的癫痫综合征，早期干预治疗及通过计算机辅助言语认知康复训练可改善失语状况。

Abstract: Purpose: To explore the etiology, clinical features and treatment of Landau-Kleffner syndrome (LKS), in order to improve the understanding of the disease. Method: The clinical data and short-term follow-up results of a child with LKS admitted to our hospital were analyzed, and the literature was reviewed. Result: The patient presented with acute course of disease, normal intelligence and language development before onset, no family history of epilepsy, aphasia and abnormal EEG (epileptiform discharge), and was diagnosed as LKS. After hormone, nerve nutrition, cognitive drug therapy and computer-assisted language cognitive rehabilitation training, the language ability and social adaptability of the child were significantly improved. Conclusion: Landau-Kleffner syndrome (Landau-Kleffner syndrome) is a rare age-related epilepsy syndrome characterized by seizures and acquired aphasia and abnormal electroencephalogram. Early intervention and computer-assisted speech cognitive rehabilitation training can improve aphasia.

1. 引言

Landau-Kleffner综合征是一种罕见的以癫痫发作、获得性失语和脑电图异常为特点的与年龄相关的癫痫综合征。本文通过对我院收治的一例LKS患儿的诊治过程进行报道，并结合文献复习探讨Landau-Kleffner综合征的病因、临床特征、脑电图特点、鉴别诊断、治疗方法等，以提高对该病的认识。

2. 病历资料

【例一】患儿，男，4岁2月。因“突发失语，伴行为异常2个半月余”于2025年1月16日入院。病例特点：患者为少年男性，急性起病，慢性病程。现病史：患儿2个半月余前无明显诱因出现干咳、伴咽红、咽痛，少言语，仅能发“妈妈”音，无咳嗽、咳痰，无发热，无头晕、头痛等不适，外院诊断考虑“咽喉炎”，予雾化、止咳等对症治疗后症状好转，于2024年10月29日伴有一过性发热1天，于外院对症治疗后体温可降至正常，患儿突发失语，主要表现为可听懂但不能表达，对外界刺激可作出相应反应(如笑、哭)，叫名字可回应，会点头表示需要，大小便可以动作表示，会和同龄儿玩耍，会画画、写字，容易急躁、哭闹，安抚后可平静，依赖父母。2024年12月26日于外院就诊，行颅脑MRI未见明显异常；视频脑电图示：“异常儿童脑电图：1. 背景活动大致正常；2. 睡眠期双侧Rolandic区见少量–中量棘波、棘慢波不同步发放，以右侧中央区为主”(见图1)。2024年12月30日完善血清自身免疫性脑炎抗体检测示：“抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体MOG阳性(+) 1:10”，不排除自身免疫性脑炎，完善甲状腺功能、SLE三项、自身抗体谱、血管炎四项、磷脂抗体、尿常规、大便常规、凝血常规、感染筛查、血尿遗传代谢病筛查未见明显异常。2024年12月30日完善腰椎穿刺术，送检脑脊液常规、生化、病原体宏基因组、自身免疫性脑炎抗体未见明显异常；脑脊液IgG-寡克隆带提示IV型，无鞘内合成，存在外周B细胞免疫反应，且伴有血脑屏障破坏。2024年12月31日超声心动图：二尖瓣关闭不全(局限)；左室收缩功能未见异常。2025年1月2日颅脑MRI平扫及增强扫描(见图2)、ASL、DTI未见异常；2025年1月8日复查特殊脑电图示正常小儿脑电图。诊断考虑获得性癫痫性失语综合征可能性大，不排除自身免疫性脑炎，1月7日予丙种球蛋白30 g冲击，1月8日予强的松15 mg治疗，并予维生素B6 + 甲钴胺营养神经等治疗。既往史：孕39足月顺产，孕检时发现胎儿头围偏大，出生听力初筛正常，15个月独立走，1岁半体检时头围偏大50.5 cm，1岁6个月叫妈妈，2岁可以唱歌，3岁背古诗。个人史及家族史无特殊。入院查体：体温36.5℃，脉搏100次/分，呼吸20次/分，身高106 cm，体质量16.5 kg。发育正常，营养中等，步行入院，自动体位，神志清楚。全身皮肤、粘膜无黄染，无皮下出血点及瘀斑。全身未触及浅表淋巴结肿大。头颅五官无畸形。双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏。鼻腔及外耳道无异常分泌物。副鼻窦无压痛。唇无发绀，咽不红，扁桃体无充血肿大。颈软，无抵抗，无颈静脉怒张，甲状腺不大，气管居中，肝颈回流征(−)。胸廓无畸形，呼吸运动对称，语颤对称，双肺叩诊音清，双肺呼吸音清，未闻干、湿啰音。心前区无隆起及异常凹陷，心尖搏动位于左第五肋间左锁骨中线内侧0.5 cm处，波动范围直径大小1 cm，心前区未触及震颤、摩擦感及抬举样心尖搏动，心界无扩大，HR：100 bpm，心律整齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平坦，腹壁表浅静脉无扩张，未见胃型、肠型及蠕动波，腹肌软，全腹未触及肿块，无压痛和反跳痛，肝脾肋下未触及，Murphy征(−)，腹部叩诊呈鼓音，移动性浊音(−)，肝区肾区无叩击痛，肠鸣音正常。肛门、外生殖器未查。四肢肌力、肌张力正常，双侧膝反射正常，跟腱反射正常，克氏征、布氏征、巴氏征均阴性。1月16日入我院治疗，患者仅可发出气息音，入院后完善言语能力筛查、神经心理测验、儿童适应行为评估等；予胞磷胆碱钠改善认知、安脑片醒脑安神以及计算机辅助语言认知康复训练。经治疗后，1月19日患儿可与父母交流并正确表达需要及反应，后续逐渐可与其他家属及他人进行交流，出院前再次完善功能评估提示语言能力及适应能力较前改善，出院后继续改善认知及计算机辅助语言认知训练，随访。

Figure 1. Pre-treatment EEG of the child

图1. 患儿治疗前脑电图

Figure 2. Cranial MRI T1WI (left) and T2WI (right) imaging

图2. 患儿头颅MRI T1WI (左)及T2WI (右)成像

3. 文献复习

Landau-Kleffner综合征(Landau-Kleffner Syndrome, LKS)是罕见的儿童神经系统综合征。1957年，神经学家William Landau和语言病理学家Frank Kleffner通过对6例患儿的报道，首次提出了获得性癫痫性失语(Acquired Epileptic Aphasia, AEA)的概念[1]，1989年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy, ILAE)将其正式命名为Landau-Kleffner综合征[2]，并在2001年国际抗癫痫联盟癫痫综合征分类中被列入癫痫性脑病组[3]。

3.1. Landau-Kleffner综合征的病因

Landau-Kleffner综合征大部分为单个或有限的病例报道，患病率和发病率难以评估，一项流行病学研究表明，日本5至14岁儿童LKS发病率约为百万分之一[4]，而发病年龄通常在3至8岁，且男性比女性更多，比例为2:1 [5]。LKS的病因尚未明确，目前已有研究表明与遗传因素、自身免疫因素和其他外源性等因素相关。

3.1.1. 遗传因素

有研究表明GRIN2A突变导致的语言障碍与各种形式的癫痫有关，这些癫痫会导致语言障碍，即所谓的癫痫–失语症谱系(Epilepsy Aphasia Spectrum, EAS) [6] [7]。Li等[8]的研究也进一步表明对于EAS儿童，GRIN2A-FOXP2-SRPX2/uPAR功能网络可能与其语言障碍的机制相关。相关研究也表明约20%的LKS患者存在N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDA)受体亚基基因GRIN2A单源性突变[9]。Yang等[10]对9例中国LKS患儿进行PCR和Sanger测序筛查GRIN2A突变，其中在四名患者中检测到杂合子GRIN2A突变(G760S、D1385Y、C455Y和C231R)，发现GRIN2A突变发生率为11.1%。GRIN2A基因的变异可能引起NMDAR电生理功能的增益、缺失或无变化，这取决于变异的类型及其位置[11]，并非所有功能变化都以相同方式影响NMDAR活性，因此许多GRIN2A基因变异的功能影响仍尚不明确。

3.1.2. 自身免疫因素

随着多种神经自身抗体的发现以及对免疫介导综合征的机制理解不断深入，自身免疫因素可能在某些类型的发病机制中发挥作用[12]。已有研究表明，LKS儿童脑脊液中IgG、IgM和细胞因子水平升高[13]-[15]，且Granata [16]等研究表明，针对脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF)的自身抗体在LKS儿童中增加，提示自身免疫可能是LKS的相关机制。这些研究具体机制虽尚未明确，但提示了免疫机制可能参与了LKS的发病。

3.1.3. 其他因素

LKS的确切病因尚未明确，另外，既往也有研究表明LKS发病可能与脑弓形虫、脑囊虫以及脑炎相关[17]-[20]。

3.2. Landau-Kleffner综合征的临床表现

LKS通常主要发生在3~8岁发病前发育正常的儿童，临床表现主要以获得性失语、癫痫发作、脑电图异常为主要特征[5]。

3.2.1. 获得性失语

获得性失语指个体在正常发育过程中获得言语能力后出现言语功能障碍。LKS中失语最突出且通常的首发症状是言语听觉失认症或称词聋，即在正常听力情况下无法处理听觉的语言输入[21]。由于相关的听觉–语言缺陷，显著增加了阅读障碍与学习障碍的风险，一项研究表明，LKS儿童通常会被诊断为阅读障碍[22]。

3.2.2. 癫痫与脑电图

在70%~80%的患者中，会出现不同类型的癫痫发作：如失神发作、局灶性发作或全身强直阵挛发作[23]。然而，癫痫并非LKS的必要症状，一项研究表明约20%~30%的病例中无癫痫发作，且从未发作过，而神经影像学研究也显示无明显解剖学异常[24]。脑电图是诊断癫痫的重要的辅助手段，Caraballo [22]等对29例LKS儿童研究得出，清醒状态下的脑电图可能为双侧中央颞区、后颞区及顶枕区的棘波和慢波复合波。在非快速眼动睡眠期间，癫痫活动可能发展成近乎连续的棘波发放模式，通常频率为每秒1.5至2.5个棘波。在快速眼动睡眠期间，癫痫活动部分或完全停止，脑电图也可能正常。脑电图异常程度取决于疾病阶段，在疾病初期最为明显，背景活动和睡眠宏观结构通常正常[25]。

3.2.3. 其他症状

LKS的临床表现具有异质性，注意力缺陷、多动障碍、攻击性、社交退缩、情绪不稳、焦虑及抑郁、睡眠障碍等也是相对常见的共病特征，在发现言语功能障碍之前，可能会被诊断为注意力缺陷多动障碍或行为障碍[23] [26]。

3.3. Landau-Kleffner综合征的鉴别诊断

LKS的诊断需与自闭症谱系障碍(ASD)、慢波睡眠期间持续棘波–慢波(CSWS)等以及其他伴有语言障碍的疾病相鉴别。

3.3.1. 自闭症谱系障碍(ASD)

LKS儿童可能会被误诊为自闭症谱系障碍，LKS的精神行为与ASD类似，LKS儿童的行为障碍缺乏重复性和强迫性[27]，而ASD儿童症状的退化更为普遍，核心表现为社交障碍与限制性重复性行为外，也涉及多个领域的认知障碍[25]。

3.3.2. 慢波睡眠期间持续棘波–慢波(CSWS)

LKS和CSWS是功能性儿童癫痫性脑病谱系上的两个节点。在LKS中，阵发性电活动持续影响后颞叶区域，导致听觉–语言缺陷，而CSWS中，额叶则更多受累，且以认知功能障碍为主[28]。

3.3.3. 其他伴有语言障碍的疾病

在临床上还需考虑各种器质性原因引起语言障碍的疾病，如脑损伤、占位性病变、感染等[5]，另外听力障碍、智力障碍、学习障碍等都是潜在的鉴别诊断。

3.4. Landau-Kleffner综合征的治疗方法

LKS治疗的主要目标是恢复语言能力，并且实现不再发作。目前，虽然用于治疗LKS的方法涉及了抗癫痫药物治疗、苯二氮卓类药物、皮质类固醇、手术治疗、静脉注射免疫球蛋白以及言语治疗等[5] [29] [30]，但国际上对于LKS的治疗尚无共识，且研究表明，早期快速开始药物治疗对预后至关重要[31]。

3.4.1. 药物治疗

由于70%~80%的LKS患者患有癫痫，目前用于控制LKS癫痫症状的药物通常优先选择丙戊酸钠、氯巴占、左乙拉西坦、乙琥胺等抗癫痫药物[5]，需注意的是，苯妥英、卡马西平和奥卡西平对LKS无明显效果，且应避免使用，因为它们会加重睡眠期癫痫状态[29] [32]。糖皮质激素是最常用的药物之一[32]，如口服泼尼松治疗，剂量为2 mg/kg/天，持续至少三个月，然后逐渐减量，有助于改善语言、认知和行为能力[5] [25]。对激素无反应或激素依赖性的患者行静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)可能会有效[29]，部分临床研究也表明IVIG在治疗LKS儿童上具有一定效果[33] [34]，如Fainberg [35]等报告了一例存在GRIN2A杂合子错义突变的LKS儿童对IVIG治疗具有效果。

3.4.2. 非药物治疗

非药物治疗包括生酮饮食、迷走神经刺激以及手术方法，包括颞叶切除及多处软脑膜下切除术(multiple subpial transection, MST)，MST是一种选择性切断了水平纤维以阻断异常放电传导，同时保留了垂直结构和正常的生理联系的手术方法，MST是一种安全的神经外科手术，可作为癫痫控制、脑电图正常化和改善行为障碍的潜在选择，对语言和认知的影响则因人而异[30]，但这种侵入性技术应仅限于严重且药物难治性病例或在激素依赖或毒性的情况下使用[5]。

3.4.3. 康复治疗

言语治疗的核心目标为促进言语功能恢复，而维持有效沟通不仅对患儿与家庭成员、同龄伙伴的互动至关重要，其干预价值亦延伸至心理行为调节及社会功能发展领域。视觉语言如手语或使用辅助和替代沟通设备以及言语认知治疗(扩大词汇量、促进词汇语句表达、改善听觉处理、促进句子生成)可作为LKS患者言语及行为障碍的治疗方法，帮助言语治疗和听觉训练，从而促进功能恢复[5] [21] [36]。

4. 讨论

本病例符合LKS的核心特征：起病前语言及智力发育正常，急性起病的获得性失语(可理解但不能表达)，虽无癫痫发作，但脑电图显示睡眠期双侧Rolandic区棘波发放，且无自闭症谱系障碍、智力障碍、认知障碍等鉴别诊断依据，可排除CSWS，符合LKS诊断。但本病例存在特殊性：① 无癫痫发作；② 血清自身免疫性脑炎抗体检测示：“抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体MOG阳性(+) 1:10”；③ 脑脊液检查显示IgG-寡克隆带呈IV型，而典型LKS罕见MOG-Ab阳性报道。抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病(anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG associated disorders, MOGAD)是一类以MOG-Ab为特异性标志物的自身免疫性中枢神经系统疾病，本病例符合MOGAD的部分免疫学特征；但与典型MOGAD存在关键差异：① 无视神经炎、肢体无力等MOGAD常见神经功能缺损；② 颅脑MRI平扫、增强及DTI均无异常(典型MOGAD多有影像学病灶)；③ 核心症状为获得性失语，而非MOGAD常见的意识障碍或运动障碍。因此，本病例提示可能为LKS与自身免疫性脑炎谱系的重叠综合征。综上，本病例提示LKS可能与自身免疫性脑炎(如MOGAD)存在重叠表型，其核心机制可能涉及免疫激活，免疫治疗对此类重叠综合征具有重要价值。临床中对于以获得性失语为核心表现的儿童，需同时关注脑电图、自身抗体及脑脊液免疫指标，以实现精准诊断与治疗。另外本研究因客观条件限制，未能深入开展基因层面的病因探索，且存在随访周期较短、样本量不足等局限性，无法明确MOG-Ab阳性与LKS的因果关系，鉴于此，开展前瞻性的临床研究，这将有助于深化对LKS的发病机制、临床特征及治疗策略的认识，推动该疾病诊疗水平的提升。

基金项目

广东省中医药局科研项目(20221104)。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

所有作者均声明无利益冲突。

NOTES

^*通讯作者。