芍药苷治疗糖尿病及其并发症研究机制进展

Advancements in the Research Mechanisms of Paeoniflorin for the Treatment of Diabetes Mellitus and Its Complications

摘要: 糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其并发症(如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病心肌病、糖尿病神经病变、糖尿病病足等)是导致患者生活质量下降和死亡的主要原因。芍药苷是从传统中药芍药中提取的单萜苷类化合物，具有抗炎、抗氧化、调节免疫、修复线粒体功能、改善糖脂代谢紊乱和促进血管/组织修复等多种药理作用。近年来，大量研究表明芍药苷对糖尿病及其并发症具有显著的治疗作用，其机制涉及多靶点、多通路调控。本文综述了芍药苷在糖尿病及其主要并发症中的治疗作用及潜在机制，为临床应用和药物开发提供参考。

Abstract: Diabetes mellitus is a metabolic disorder characterized by chronic hyperglycemia. Its complications—such as diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic cardiomyopathy, diabetic neuropathy, and diabetic foot—are the primary contributors to reduced quality of life and increased mortality among patients. Paeoniflorin, a monoterpene glycoside extracted from the traditional Chinese medicinal herb Paeonia lactiflora, exhibits a wide range of pharmacological activities, including anti-inflammatory and antioxidant effects, immune modulation, mitochondrial function restoration, improvement of glucose and lipid metabolism, and promotion of vascular and tissue repair. Accumulating evidence in recent years indicates that paeoniflorin exerts significant therapeutic effects on diabetes and its complications through multi-target and multi-pathway mechanisms. This review summarizes the current findings regarding the therapeutic potential and underlying mechanisms of paeoniflorin in relation to diabetes and its major complications, aiming to provide insights for its clinical application and further pharmaceutical development.

1. 引言

糖尿病是全球范围内最常见的慢性代谢性疾病之一，国际糖尿病联盟数据显示，2024年全球20~79岁成人糖尿病患者达5.89亿，预计2050年将增至8.53亿[1]。长期高血糖可导致全身多系统损伤，引发糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病心肌病、糖尿病神经病变等并发症，严重影响患者生存质量并增加社会医疗负担。

芍药苷是一种单萜苷类化合物，主要从毛茛科植物芍药和牡丹的根部提取，是白芍、赤芍等中药的核心活性成分，其药理作用广泛，包括抗炎、抗氧化、免疫调节、抗凋亡、改善微循环等。近年来研究发现，芍药苷可通过多靶点干预糖尿病及其并发症的病理过程，展现出潜在的治疗价值。研究发现在高糖处理的人脐静脉内皮细胞中，芍药苷可通过剂量依赖性抑制HRAS基因表达，增强细胞活力并减少凋亡[2]。同时，芍药苷有效改善2型糖尿病大鼠的糖脂代谢紊乱，抑制炎症反应与氧化应激[3]。在神经损伤修复方面，该成分促进高糖环境下雪旺细胞的线粒体融合，维持动力学平衡，改善线粒体功能并降低凋亡率[4]。对于1型糖尿病，芍药苷在发病初期可延缓疾病进程，并显著抑制淋巴细胞体外增殖[5]。此外，芍药苷处理能减轻血糖波动引起的氧化应激和血小板活化，改善内皮细胞形态与活力，以上无疑为糖尿病并发症防治提供了新方法[6]。本文系统梳理芍药苷在糖尿病及其并发症中的研究进展，以期为临床转化提供参考。

2. 糖尿病肾病

糖尿病肾病(Diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病最严重的微血管并发症之一，以持续性蛋白尿、肾小球滤过率进行性下降及肾小球硬化为特征。长期高血糖通过诱导氧化应激、炎症反应及细胞死亡导致肾实质损伤，最终进展为终末期肾病。芍药苷可通过激活抗氧化通路、抑制炎症级联、减少巨噬细胞浸润及炎性因子释放、干预细胞死亡程序改善肾功能指标及肾脏结构损伤。具体机制表现为激活SIRT1/Nrf2/NF-κB及Nrf2/HO-1/NQO1通路，降低氧化应激及炎症因子如MDA、TNF-α、IL-6，升高SOD、GSH-Px，提升抗氧化能力，降低空腹血糖、空腹胰岛素，减少胰岛素抵抗[7]；下调JAK2/STAT3通路减轻炎症损伤[8] [9]，并抑制TLR2/4信号阻断巨噬细胞活化，减少促炎因子(MCP-1, iNOS, IL-1β)及免疫下游因子(MyD88, NF-κBp-p65)表达[10]-[14]；降解足细胞TNFR1以阻断RIPK1/RIPK3介导的程序性坏死[15]，同时还可靶向VEGFR2-PI3K/AKT通路恢复自噬并抑制凋亡[16]。

3. 糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy, DR)指的是因糖尿病导致的视网膜微血管损害所引起的一系列典型病变。长期处于高血糖状态会使视网膜微血管的内皮细胞和周细胞受到损伤，从而导致血管壁的通透性增加，血液中的成分渗出到血管外，引发一系列病理过程，包括微血管瘤形成、出血、硬性渗出、棉絮斑等，随着病情进展，出现新生血管形成、玻璃体出血、视网膜脱离等严重病变，最终严重影响视力，甚至导致失明。

在DR过程中，炎症与细胞凋亡之间存在着复杂的相互作用，两者相互制约，促进了疾病的发展。高血糖刺激视网膜小胶质细胞、视网膜色素上皮细胞，导致促炎因子和细胞因子过度释放，包括IL-6、IL-1β、TNF-α、基质金属蛋白酶9 (MMP9)和血管内皮生长因子(VEGF)。这种炎症反应破坏视网膜屏障，促进黄斑水肿，并诱导视网膜新生血管。此外，炎症因子可激活内源性和外源性凋亡通路，导致视网膜细胞凋亡，包括视网膜神经节细胞和视网膜色素上皮细胞。因此，有效清除凋亡细胞和控制炎症对于维持眼内稳态至关重要。肿瘤坏死因子-α转换酶(TACE)，也称为崩解素和金属蛋白酶蛋白-17 (ADAM17)是一种蛋白水解酶，可从细胞表面切割数百种跨膜蛋白的胞外结构域。ADAM17除了可以裂解膜结合的TNF-α，从而激活NF-κB通路，从而放大炎症反应外，还可以介导MerTK胞外结构域的蛋白水解裂解加剧DR进展。因此，选择性抑制ADAM17的活性可能是通过增强MerTK激活来治疗DR的一种策略。芍药苷可以通过上调蛋白二硫异构酶(PDI)来抑制ADAM17的活性，这一机制增强了MerTK介导的抗炎功能，有助于减轻DR。此外，芍药苷在体内和体外均能提高细胞因子信号传导抑制因子3的表达，降低MMP9的水平，提示芍药苷可能通过调节PDI/ADAM17/MerTK信号通路抑制炎症，从而缓解DR [17]。芍药苷提高大鼠ZO-1、VE-Cadherin表达水平抑制TNF-α、IL-6、IL-1β水平以及p-PI3K、p-Akt蛋白表达水平，即通过抑制PI3K/Akt信号通路减轻DR大鼠炎症反应[18]，降低大鼠视网膜微血管内皮细胞的细胞活性、细胞增殖及侵袭能力，改善DR大鼠视网膜组织炎性损伤，抑制微血管形成[19]，抑制视网膜色素上皮细胞活力、迁移、凋亡[20]，从而改善DR [21]。芍药苷还可通过降低血糖及抑制胶质细胞活化，上调视网膜GLAST、GS表达，降低视网膜谷氨酸含量，保护视网膜Müller细胞[22]。

4. 糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(Diabetic Cardiomyopathy, DCM)是糖尿病特异性心肌损伤导致的独立心脏病症，其核心特征为心肌代谢紊乱、微血管病变及进行性心功能减退，最终进展为心力衰竭。

研究发现DCM与铁死亡密切相关，铁死亡是一种新型的细胞死亡方式，主要表现为细胞内铁蓄积和脂质过氧化。芍药苷有助于改善糖耐量受损，影响肠道菌群分布，并在多种模型中诱导明显的铁死亡抵抗。芍药苷通过减轻心肌损伤、抵抗氧化应激和铁死亡，以及改变肠道菌群的群落组成和结构来改善DCM小鼠的心功能障碍[23]。芍药苷还可调节2型糖尿病模型大鼠的糖脂代谢、增强其抗氧化能力、抑制其心肌细胞凋亡，对其心肌损伤具有一定的改善作用，该作用的分子机制可能与上调心肌组织中Bcl-2蛋白表达，下调心肌组织中Bax、caspase-3蛋白表达有关[24]。

5. 糖尿病神经病变

糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy, DPN)是以脱髓鞘为特征的糖尿病并发症。DPN的发病机制尚未完全阐明，因此缺乏治疗方法。研究显示芍药苷通过增加线粒体加工肽酶α和小泛素相关修饰因子1的表达来加强Trx2的线粒体蛋白加工，增加线粒体Trx还原酶2 (TrxR2)和过氧化物还原酶3 (Prx3)的蛋白表达，降低线粒体活性氧，增加线粒体DNA和线粒体膜电位，从而改善高糖环境下线粒体功能。芍药苷还可通过增加DPN大鼠坐骨神经Trx2、TrxR2和Prx3的水平，从而减少脱髓鞘，提高机械痛阈、热痛阈、运动神经传导速度和感觉神经传导速度从而改善DPN [25]。此外，研究还发现芍药苷能够通过上调大鼠坐骨神经中TOM20蛋白的表达，促进Trx2蛋白的线粒体输入，对抗线粒体氧化应激[26]，通过上调Mfn2蛋白的表达并抑制PERK蛋白表达，增加雪旺细胞内线粒体相关内质网膜数量，改善雪旺细胞形态，降低细胞内钙离子浓度，减轻钙超载，从而减少雪旺细胞凋亡，改善DPN [27]。

6. 糖尿病足

糖尿病足(Diabetic foot, DF)是糖尿病患者因下肢远端神经病变和(或)血管病变导致的足部感染、溃疡及深层组织破坏，属于糖尿病最严重的慢性并发症之一。

芍药苷通过影响以VEGFA、EGFR、HRAS、SRC、HSP90AA1等靶点基因和RAP1、Ras、PI3K/Akt等信号通路，发挥降糖，调节胰腺β细胞功能、改善胰岛素抵抗和周围神经炎症，促进创伤愈合[28]。NF-κB通路在阻碍糖尿病创面愈合过程中起着关键作用，导致炎症持续、血管生成减少和增殖减少，芍药苷可通过抑制NF-κB通路，促进伤口愈合[29]。巨噬细胞是创面中一种重要的免疫细胞，在组织修复和再生中发挥重要作用，芍药苷具有对抗巨噬细胞由M1 (促炎表型)向M2 (抗炎/促愈合表型)转变的潜力，由芍药苷高分子量制成的透明质酸(HA)的水凝胶，具有良好的抗菌活性，体内实验显示其可有效促进血管生成[30] [31]，促进全层伤口愈合[32]。芍药苷还可显著下调糖尿病足大鼠炎症因子如IL-1β、IL-18和TNF-α，降低趋化因子受体CXCR2、核内NF-κB和p-IκB的表达水平，减少炎症细胞，降低NLRP3和cleaved caspase-1水平，即通过抑制CXCR2有效抑制NLRP3和NF-κB介导的炎症[33]。与正常大鼠相比，糖尿病大鼠的伤口愈合延迟，表现为强烈的DNA氧化损伤，血管内皮生长因子(VEGF)和转化生长因子β1 (TGF-β1)的表达降低，以及细胞凋亡增加，芍药苷治疗可激活核因子e2相关因子2 (Nrf2)的表达，促进细胞外基质生成和血管新生[34]，促进糖尿病创面愈合[35]。

7. 妊娠糖尿病

妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus, GDM)是指妊娠期间首次发生或发现的糖代谢异常，通常在孕中期筛查确诊，产后多数可恢复正常，但显著增加母儿远期健康风险。芍药苷的抗炎和抗氧化的特性，具有缓解妊娠期糖尿病症状的潜力。研究显示对GDM大鼠模型进行体内实验，采用高糖刺激人滋养细胞系HTR-8/SVneo模拟体外GDM环境，结果显示芍药苷可改善GDM大鼠血糖、胰岛素浓度以及血浆瘦素和体重的失调，减轻GDM大鼠的胎盘炎症和氧化应激。此外，GDM患者的RhoA和ROCK mRNA和蛋白水平显著高于健康孕妇，芍药苷可显著降低GDM大鼠和高糖刺激的HTR-8/SVneo细胞RhoA/ROCK通路蛋白水平，抑制RhoA/ROCK通路、Akt/mTOR信号通路来减轻炎症和氧化应激[36]，缓解GDM母鼠和胎鼠血糖、瘦素和胰岛素水平的失调，有效地阻止GDM的进展[37]。

8. 糖尿病肝损伤

肝损伤是糖尿病导致的另一个常见并发症。研究显示芍药苷改善GK大鼠肝功能，调节糖尿病肝损伤大鼠肝脏组织IL-1β、IL-18和TNF-α水平，减轻肝脏炎症反应[38]。以db/db小鼠作为2型糖尿病小鼠模型，予芍药苷灌胃12周后，结果显示与db/db小鼠相比，芍药苷组血清ALT、AST、TC、TG和FFA水平降低，肝脏脂质堆积、炎症细胞浸润和胶原沉积明显减少，肝脏促炎细胞因子(IL-1β、IL-18、TNF-α)、纤维化因子(F4/80, α-SMA, Col-Ⅲ)、焦亡相关蛋白NLRP3、ASC和Caspase-1蛋白表达明显降低[39]，提示芍药苷可抑制TXNIP/NLRP3炎症小体通路，减轻了db/db小鼠肝脏的炎症反应和纤维化[40]。

9. 小结与展望

芍药苷通过多靶点调控机制在糖尿病及其并发症防治中展现出显著潜力，其核心作用包括激活抗氧化通路、抑制促炎信号通路、调节细胞死亡程序、修复线粒体功能，并改善糖脂代谢紊乱和促进血管/组织修复等。然而，当前研究仍然存在不足之处：1) 现有研究集中于动物模型和细胞实验，缺乏人体临床试验数据，无法验证芍药苷在真实患者中的有效性及安全性；2) 芍药苷的口服生物利用度不详，目前尚未研究其体内吸收、分布、代谢途径，比如肠道菌群代谢产物活性，制约以后药物剂型设计；3) 当前研究未阐明芍药苷对糖尿病多并发症并存患者的综合调控效应，如肾病与心肌病的交互影响。针对当前研究局限性，未来研究可进一步开展小规模人体试验，针对单一并发症，比如糖尿病肾病或视网膜病变，设计剂量递增试验，评估安全性及初步疗效，以加速临床转化；开展长期随访研究，在动物模型中补充慢性毒理实验，明确器官毒性风险；建立多器官芯片模型，模拟糖尿病环境下心–肾–视网膜交互作用，评估芍药苷的系统性疗效，以不断推进中药新药的研发，为糖尿病及其并发症防治提供新的干预策略。

基金项目

四大慢病重大专项(No. 2023ZD0509400)；成都市科技局重点研发支撑计划成果转化示范项目(No. 2019-YF09-00185-SN)；四川省中医药管理局重点项目(No. 2021ZD020)；成都中医药大学附属医院国家自然科学基金培育项目(No. 2025NSFCPY013)。

NOTES

^*通讯作者。