FGF23与糖尿病肾病的相关性研究进展

Research Progress on the Correlation between FGF23 and Diabetic Kidney Disease

摘要: 近年来随着全球糖尿病患病率的持续攀升，糖尿病肾病(Diabetic kidney disease, DKD)已成为慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)和终末期肾病的首要病因，严重威胁患者的生存质量和长期预后。DKD作为糖尿病患者最常见的慢性微血管并发症之一，是由长期高血糖所致的肾脏结构和功能进行性损害的疾病，其特征性临床表现为持续性高血压、难治性蛋白尿和进行性肾功能下降，常合并显著的钙磷代谢紊乱。成纤维细胞生长因子23 (Fibroblast growth factor 23, FGF23)是一种主要由骨细胞和成骨细胞分泌的内源性生长因子，通过与FGFR-α-Klotho受体复合物结合，调控肾脏磷酸盐排泄和活性维生素D代谢，维持血磷平衡；但在糖尿病中，其表达异常升高，驱动钙磷代谢紊乱和血管损伤。因此，深入阐明其分子机制并探索其作为疾病预测标志物的临床价值对于改善患者的预后至关重要。现就国内外有关血清FGF23水平与DKD相关性的研究进行综述。

Abstract: Diabetic kidney disease (DKD) has become the leading cause of chronic kidney disease (CKD) and end-stage renal disease with the continuous rise in the global prevalence of diabetes in recent years, posing a serious threat to patients’ quality of life and long-term prognosis. DKD, one of the most common chronic microvascular complications in diabetic patients, is a progressive disorder of renal structure and function caused by prolonged hyperglycemia. DKD is clinically characterized by persistent hypertension, refractory proteinuria, and progressive decline in renal function, which is frequently accompanied by serious abnormalities in calcium-phosphorus metabolism. Fibroblast growth factor 23 (FGF23), an endogenous growth factor mainly secreted by bone cells and osteoblasts, usually binds to the FGFR-α-Klotho receptor complex to regulate renal phosphate excretion and active vitamin D metabolism to maintain blood phosphorus balance; yet the expression of FGF23 is elevated abnormally, driving calcium-phosphorus metabolism disorders and vascular damage in diabetes. Therefore, a deeper understanding of its molecular mechanisms and exploration of its clinical value as a predictive biomarker are crucial for improving patient prognosis. This review summarizes current research on the correlation between serum FGF23 levels and DKD, both domestically and internationally.

1. FGF23概述

1.1. FGF23的结构

成纤维细胞生长因子23 (Fibroblast growth factor 23, FGF23)作为FGF家族的重要成员，自2000年被发现以来，其分子特征和生理功能逐渐被阐明[1] [2]。FGF23由位于人类染色体12p13上的基因编码，是一种分子量约32 kDa的分泌型蛋白，包含251个氨基酸[3]，即完整FGF23 (Intact fibroblast growth factor 23, iFGF23)。从结构上看，FGF23具有典型的分泌蛋白特征：N端24个氨基酸构成信号肽，引导蛋白质进入分泌途径，该肽段在成熟过程中被切除，最终形成具有生物活性的227个氨基酸成熟蛋白。FGF23中间的155个氨基酸(第25~179位氨基酸)即N端区域构成FGF家族保守的核心功能区域，负责与受体结合。这一区域是FGF23与其经典受体结合的关键部位，决定了FGF23与受体的相互作用和信号传导能力，但FGF23对同源FGF受体(Fibroblast growth factor receptor, FGFR)的亲和力很差，需要α/β klotho辅助受体蛋白才能结合、二聚化和激活其同源FGFR。独特的C端区域(第180~251位氨基酸)则赋予FGF23特异性功能，具有重要的生理活性，该区域包含一个高度保守的蛋白水解切割位点(Arg176-Arg179)，是弗林蛋白酶识别和切割的靶点，切割后的FGF23会失去活性，即无活性的C末端FGF23 (C-terminal fibroblast growth factor 23, cFGF23)片段，cFGF23片段仍保留着与某些抗体结合的能力，但失去了激活FGFR-Klotho信号复合体的功能，不具备iFGF23的生理活性，因此C末端的完整性对于FGF23的功能至关重要。C末端还包含多个保守的半胱氨酸残基，形成二硫键以稳定蛋白质结构，这一区域对FGF23的稳定性及其与α-Klotho的相互作用至关重要。

1.2. FGF23维持机体钙磷稳态的生理功能

FGF23是一种主要由骨细胞和成骨细胞分泌的内分泌型生长因子，在维持机体磷钙稳态中发挥重要作用。既往研究表明FGF23主要作用于肾脏的近曲小管，抑制肾小管对磷的重吸收，从而增加尿磷的排泄。当血磷升高时，机体为促进磷排泄以防高磷血症，FGF23通过与肾脏远端小管上皮细胞上的Klotho-FGFR1c复合体结合，激活下游信号通路，间接抑制肾小管上皮细胞顶膜上的钠–磷协同转运蛋白(NaPi-IIa和NaPi-IIc)表达，从而减少肾脏对磷的重吸收，使尿磷排泄量增加2~3倍[4]。这种调控机制在CKD患者中尤为显著，临床对照研究显示，血液透析组和腹膜透析组患者的血清FGF23水平显著高于健康对照组，且血透组FGF23水平也明显高于腹透组，而血透组Klotho蛋白水平明显低于健康对照组，血透组与腹透组Klotho蛋白水平相近，提示肾功能减退导致的磷潴留可通过正反馈机制持续刺激FGF23分泌，而不同透析方式对磷清除效率的差异可能是导致FGF23水平差异的重要原因[5]。其次，FGF23还通过调节维生素D (Vitamin D, VD)代谢影响机体钙磷代谢稳态。研究发现FGF23一方面可直接抑制肾脏1α-羟化酶(CYP27B1)减少1,25-二羟基维生素D₃(1,25(OH)₂D₃)生成，另一方面可上调24-羟化酶(CYP24A1)加速其降解。这种调控机制与甲状旁腺激素(Parathyroid hormone, PTH)形成复杂交互，二者虽协同促进尿磷排泄，但在VD代谢中呈现拮抗作用。综上所述，FGF23可抑制而PTH促进1,25(OH)₂D₃合成[6] [7]。动物实验证实，FGF23基因敲除小鼠即使补充外源性1,25(OH)₂D₃仍会出现高磷血症，而同时敲除FGF23和Cyp27b1的小鼠即使血钙磷正常仍表现出明显的生长板异常，提示FGF23与VD代谢在骨矿化过程中存在协同效应[8]。此外，FGF23由骨细胞分泌后，通过血液循环作用于肾脏和甲状旁腺，形成“骨–肾–甲状旁腺轴”，动态调节磷、钙及VD代谢，可通过以下几种方式作用：直接作用于甲状旁腺FGFR1-Klotho受体抑制PTH合成；通过降低1,25(OH)₂D₃水平间接调控PTH分泌；其自身分泌受血磷及VD水平正向调节[7] [9] [10]。临床研究显示，FGF23在CKD早期即显著升高，其水平变化与血清磷、钙及PTH水平呈显著相关性，这种早期变化特征使FGF23成为CKD矿物质骨异常的敏感预测指标，对疾病早期干预具有重要临床价值[11] [12]。

2. 糖尿病肾病

国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation, IDF)最新数据显示，2024年全球20至79岁成人中，糖尿病患者数量已高达5.89亿，占该年龄段人口总数的11.1%。其中，约近40%的2型糖尿病(Type 2 diabetic mellitus, T2DM)患者会进一步发展为糖尿病肾病(Diabetic kidney disease, DKD)。据报道，从1990至2024年我国DKD患病人数从1190万激增至超3000万，且随着T2DM患病率的持续上升，这一数字仍在不断增长。流行病学研究数据显示，约20%~30%的终末期肾病(End-stage renal disease, ESRD)病例可直接归因于DKD，这一疾病的高发病率和高致残率不仅显著降低了患者的生活质量，其高昂的治疗费用也对患者家庭和整个社会经济都造成了沉重负担，对全球公共卫生体系构成了严峻挑战。DKD发病机制复杂，主要由于长期高血糖对肾脏的持续损害，病变可累计肾脏各部，包括肾小球硬化、肾小管间质纤维化以及肾血管病变等。临床上以持续性高血压、难治性蛋白尿和(或)估算肾小球滤过率(Estimate glomerular filtration rate, eGFR)进行性下降为主要特征。DKD的病理基础涉及多因素、多环节的相互作用，主要包括高血糖引发的代谢紊乱、血流动力学异常、炎症与氧化应激、遗传易感性等[13]。这些机制相互交织、协同作用，共同导致肾脏结构和功能的逐步损害，最终可能发展为ESRD，严重威胁患者生命健康。

3. FGF23与糖尿病肾病

3.1. FGF23与肾脏疾病的关联

FGF23是调节磷代谢和VD代谢的关键调控因子，多数研究揭示了其在肾脏疾病进程中的动态变化及其多效性作用：其水平变化不仅能够反映肾脏功能状态，更与肾脏疾病进展及并发症的发生存在密切关联，即FGF23既是病理进程的参与者，也是肾脏疾病的生物标志物。肾脏疾病根据病变的持续时间和严重程度，通常分为急性肾损伤(Acute kidney injury, AKI)和慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)。最新的一项纳入203例非AKI患者和105例AKI患者的研究发现血清FGF23水平不仅是AKI的独立危险因素，还与AKI分期呈显著相关，AKI3期即肾损伤最严重患者的血清FGF23水平最高，达到170.67 ng/L，相反，肾损伤相对较轻的1期患者FGF23水平最低，为132.34 ng/L，两期之间具有显著的统计学差异，这种肾脏早期响应特性使FGF23有望成为诊断AKI的重要生物标志物[14]。2021年的一项横断面研究发现成年CKD患者血清FGF23、PTH在肾功能受损时显著增高，而1,25(OH)₂D₃显著降低，提示CKD患者可出现FGF23水平的代偿性升高[15]。另一项针对464名透析前CKD儿童患者的研究表明，血清FGF23水平可随着eGFR的下降而升高，且这种特征性改变早于传统钙磷代谢指标的变化，是患者最早可检测到的异常矿物质代谢标志物[16]。此外，有关抗肾小球基底膜抗体的CKD大鼠的动物实验证实，FGF23在CKD早期可维持机体血清磷酸盐的正常水平，但会降低1,25(OH)₂D₃水平，这表明由FGF23升高引起的继发性甲状旁腺功能亢进症的发展存在一个病理生理级联反应：即FGF23升高首先导致1,25(OH)₂D₃水平降低，进而刺激PTH的分泌增加[17]。在CKD晚期患者中，FGF23同样具有重要的临床意义。一项最新研究针对CKD 5期透析患者的贫血情况展开，发现FCF23检测CKD 5期透析患者贫血的受试者工作特征(Receiver operator characteristic, ROC)曲线下面积(Area under curve, AUC)高达0.857，提示FGF23预测CKD 5期透析患者肾性贫血的价值较高，可作为肾性贫血的有效监测指标[18]。因此，FGF23在慢性肾脏病的钙磷代谢紊乱和肾性贫血中均发挥重要作用，其水平的变化可作为CKD早期诊断和预后评估的重要指标，为肾脏疾病的临床管理提供了新的视角和潜在的生物标志物。

3.2. FGF23与糖尿病肾病的关联

目前国内外学者对人群FGF23水平与DKD关联的研究结果仍存在一定争议。2011年，国外一项临床试验发现，FGF23是DKD患者死亡、血清肌酐加倍和/或需要透析这三种不良结局的独立危险因素(OR: 1.09, 95% CI: 1.01~1.16)，提示FGF23水平与DKD患者肾脏的不良预后显著相关，但未明确其因果关系[19]。另一项针对来自日本的124例T2DM患者研究表明，随着DKD患者病情逐渐加重，血清FGF23水平显著升高[20]。尽管如此，也有研究发现FGF23浓度升高与早期DKD呈负相关，据此推测较高的FGF23水平可能降低T2DM患者发生早期肾病的几率[21]，但这些研究样本量相对较少，限制了结论的普适性。随着目前研究的深入，近年来大量研究仍认为FGF23作为独立危险因素贯穿于DKD的整个发病过程。我国一项纳入来自北京126名DKD患者的横断面研究表明，患者血清FGF23水平与eGFR呈显著负相关，即与肾功能损害程度呈显著正相关，且随着DKD从3期进展至5期，血清FGF23水平显著升高，提示FGF23有可能作为DKD进展的生物学标志物之一[22]。近期一项基于社区的前瞻性队列研究也发现，基线血清FGF23水平在DKD病程早期升高，也会加速DKD进展(OR: 1.300, 95% CI: 1.073~1.576)，而血清钙、磷水平无统计学变化，提示FGF23相较于传统钙磷指标更具有早期识别DKD个体风险的潜力[23]。另一项由96名不同DKD分期患者组成的研究发现血清FGF23水平随着DKD病变加重而逐渐升高，多因素Logistic回归分析进一步表明FGF23升高是影响DKD肾损伤的独立危险因素，且在ROC曲线中FGF23对DKD肾损伤的诊断价值高，AUC高达0.908 [24]。

4. FGF23在糖尿病肾病发病中的可能机制

尽管目前FGF23参与DKD发生的确切机制尚不完全明确，但鉴于DKD主要由高血糖引起，结合相关文献报道，我们推测FGF23可能在以下几个方面发挥作用。首先FGF23可在调节钙磷代谢平衡方面扮演着重要角色，它能够抑制肾近曲小管对磷的重吸收，增加磷的排泄，同时通过抑制CYP27B1活性减少活性维生素D合成，进而影响肠道钙吸收出现低钙血症。高磷可直接引起肾脏损伤和间质纤维化，而低钙血症会引发PTH的升高，使得血钙暂时性升高并促进异位钙化，进一步加重肾脏损伤和间质纤维化，形成恶性循环[6] [7] [25]。其次，FGF23可能通过激活肾小管细胞中的转化生长因子-β信号通路，诱导肾小管细胞的表型转化，促进细胞外基质的积累，从而导致肾小管间质纤维化并影响肾功能。此外，FGF23还可以通过调节炎症反应，间接促进肾脏纤维化[26] [27]。研究提示FGF23可能通过激活炎症信号通路，如NF-κB等，诱导炎症因子如IL-6等的产生和释放，从而加剧肾脏的炎症反应，进一步推动肾脏纤维化进程[28]。最后，FGF23可直接损害血管内皮细胞的功能，增加超氧阴离子的产生，降低一氧化氮的生物利用度，从而导致血管内皮功能障碍，影响肾脏的血流灌注和氧供，进一步加重肾脏损伤[29]。

5. 总结与展望

综上所述，血清FGF23不仅与2型糖尿病微血管并发症之一糖尿病肾病密切相关，还与糖尿病肾病的进展相关，且血清FGF23水平在早、中、晚期糖尿病肾病患者中逐级升高，这表明FGF23极大可能独立地参与了糖尿病肾病的病理过程，也可作为评估糖尿病肾病的重要生物标志物，有助于疾病的早期诊断和预后评估。尽管已有部分研究探讨了FGF23与糖尿病肾病的关系，但其确切的机制尚未完全阐明，FGF23如何从“骨–肾–内分泌”轴影响糖尿病肾病的进展，以及其在疾病不同阶段的具体作用仍需进一步研究。目前，对于FGF23在糖尿病肾病诊断和治疗中的潜在作用知之甚少。基于FGF23在糖尿病肾病中的可能发病机制，未来研究或可探索通过调节FGF23及其信号通路，如应用FGF23中和抗体、干预FGFR信号传导等来改善糖尿病肾病发生发展的可能性。因此，亟待更多的研究来探索FGF23作为诊断标志物和治疗靶点的可能性，为预防和治疗糖尿病肾病提供临床依据。

NOTES

^*通讯作者。