重视心–肾–代谢综合征，早期危险评估与一体化治疗

Emphasis on Cardio-Renal-Metabolic Syndrome: Early Risk Assessment and Integrated Management

摘要: 心–肾–代谢综合征(cardiovascular-kidney-metabolic syndrome, CKM)是一种以心血管疾病、肾功能损伤及代谢紊乱共存为特征的多系统综合征，其发病机制与胰岛素抵抗、氧化应激、慢性炎症及血管内皮功能障碍密切相关。三者的病理生理交互作用可加剧靶器官损害，早期识别高危人群并实施一体化干预至关重要。本文通过分析CKM的临床特征与分子标志物(如微量白蛋白尿、糖化血红蛋白、C反应蛋白等)，提出基于多组学技术的个体化风险评估模型，并探讨联合调控血糖、血压、血脂及改善肾脏血流灌注的综合治疗方案。通过生活方式干预、药物优化及新型生物制剂应用，实现延缓疾病进展、降低全因死亡率的目标，从而推动CKM从“碎片化被动治疗”向“一体化主动防治”模式的转变。

Abstract: Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome (CKM) is a multisystem disorder characterized by the coexistence of cardiovascular disease, renal dysfunction, and metabolic dysregulation. Its pathogenesis is closely associated with insulin resistance, oxidative stress, chronic inflammation, and vascular endothelial dysfunction. The pathophysiological interplay among these components exacerbates target organ damage, underscoring the critical need to identify high-risk populations early and implement integrated interventions. This article analyzes CKM’s clinical features and molecular biomarkers—including microalbuminuria, glycated hemoglobin (HbA1c), and C-reactive protein (CRP), and proposes an individualized risk assessment model based on multi-omics technologies. Furthermore, it explores comprehensive therapeutic strategies that combine glycemic control, blood pressure regulation, lipid management, and enhancement of renal perfusion. Through lifestyle modifications, pharmacological optimization, and the application of novel biologics, these approaches aim to delay disease progression and reduce all-cause mortality, thereby facilitating a paradigm shift in CKM management from “fragmented, reactive treatment” to “integrated, proactive prevention and care”.

1. 前言

心血管–肾–代谢综合征(cardiovascular-kidney-metabolic syndrome, CKM)是近年来医学界提出的新临床概念，旨在揭示代谢综合征(metabolic syndrome, MS)、心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)和慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)三者间复杂的病理生理网络。这一综合征的提出源于对临床实践的深刻反思：约68%的CKD患者合并心血管疾病，而代谢异常患者中CVD发生率较正常人升高2~3倍，三者共病现象提示其背后存在共同的致病通路。其核心病理机制可追溯至胰岛素抵抗引发的代谢紊乱，通过氧化应激、慢性炎症和内皮功能障碍等通路，导致血管硬化、肾小球高压及全身多器官损伤[1]。

传统诊疗模式面临严峻挑战：单纯控制血糖可能忽视蛋白尿进展，专注降压治疗或忽略胰岛素敏感性改善。因此CKM的管理需突破传统单器官/单病种诊疗模式，应涵盖代谢调控、血管保护和肾脏康复的综合管理体系。通过靶向干预共同的病理节点，结合个体的危险分层，最大程度的降低多系统功能损害，最终降低终末器官事件的发生风险。

2. CKM流行病学及分期

我国CKM的流行病学特征表现为患病率高、多病共存现象突出且疾病负担沉重。近年来，随着人口老龄化、生活方式西化及肥胖率攀升，MS在成年人中患病率已超过30% [2] [3]，其中2型糖尿病(T2DM)与CKD共病率高达40% [4]，CKD也被认为是CVD发生的主要危险因素[5]。鉴于CVD、CKD和MS之间存在多重联系，2023年10月美国心脏协会(American Heart Association, AHA)发表主席倡议[6]，结合心肾综合征与MS的概念，提出了心–肾–代谢综合征(cardiovascular-kidney-metabolic syndrome, CKM)的理念，反映了CVD、CKD和MS之间的相互影响，一项全国性调查研究结果提示，当分别考虑T2DM和CKD时，10年死亡率分别为7.7%和11.5%；然而，当2种疾病并存时，其10年死亡率显著上升至31.1% [7]。这种以代谢紊乱为枢纽、多器官交互损害的疾病模式，正通过“代谢记忆”效应加剧远期并发症负担，对分层防控体系和全周期健康管理提出严峻挑战。建立基于代谢危险因素全程管控的多学科协作机制，已成为优化CKM防治策略的当务之急。

根据美国心脏协会(AHA)的推荐，CKM分为5期“见表1”。

Table 1. CKM staging and diagnostic criteria

表1. CKM分期及诊断标准

分期	诊断依据
0	没有超重/肥胖、CKD或亚临床/临床CVD、代谢危险因素(高血压、高三酰甘油血症、代谢综合征、糖尿病)
1	超重/肥胖(BMI ≥ 23 kg/m^2)、腹部肥胖(女性/男性腰围 ≥ 80/90 cm)或脂肪组织功能失调 (空腹血糖 ≥ 100~124 mg/dl或HbA1c在5.7%~6.4%之间)，无其他代谢危险因素或CKD的个体
2	具有代谢危险因素[高三酰甘油血症(≥135 mg/dl)、高血压、代谢综合征、糖尿病]或CKD的个体
3	亚临床粥样硬化性CVD或亚临床心力衰竭患者存在功能失调的肥胖、其他代谢危险因素或CKD亚临床粥样硬化性CVD 亚临床心力衰竭(NT – proBNP ≥ 125 pg/ml，女性/男性高敏肌钙蛋白T ≥ 14/22 ng/L，女性/男性高敏肌 钙蛋白I ≥ 10/12 ng/L)或超声心动图参数诊断亚临床CVD的风险当量：高风险CKD和预测10年CVD风险高
4	临床CVD (冠心病、心力衰竭、卒中、外周动脉疾病、心房颤动)，患者存在过度/功能失调肥胖、其他代谢危险因素或CKD4a期：无肾衰竭4b期：肾衰竭

注：BMI (体质指数)；HbA1c (糖化血红蛋白)；NT – proBNP (末端B型利钠肽原)。

3. CKM病理生理机制

CKM的核心特征体现于MS作为病理枢纽，通过胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)、慢性炎症和氧化应激等机制，驱动CKD与CVD的交互进展。MS引发的糖脂代谢紊乱与内皮功能障碍，促进动脉粥样硬化及肾小球硬化，而CKD继发的容量超负荷与尿毒症环境又加剧心血管损害，形成跨器官的正反馈病理网络。这种多系统交互作用导致作用叠加。

3.1. MS是始动因素

IR及糖脂毒性是代谢紊乱的关键，IR在肥胖或超重患者中常见，机体出现IR时骨骼肌、肝脏及脂肪组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用效率下降[8] [9]，同时激素敏感性脂肪酶(HSL)活性不能被胰岛素有效抑制，机体代偿性激活脂肪动员机制，催化甘油三酯(TG)水解，释放大量游离脂肪酸(FFA)入血，过量FFA (>0.5 mM)优先通过CD36/LDL受体被肝脏摄取，激活乙酰辅酶A羧化酶(ACC)并上调固醇调节元件结合蛋白-1c (SREBP-1c)表达，促使TG合成速率增加2~3倍[10]，脂肪组织脂解–合成平衡失调导致净脂质沉积增加15%~20%，与此同时，内脏脂肪体积指数(VI)每升高10 cm²，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)相应上升0.72 [11] [12]。另一方面，FFA通过激活蛋白激酶C (PKC)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路(浓度依赖性EC₅₀ = 0.3 mM)，诱导胰岛素受体底物(IRS)-1丝氨酸307位点磷酸化(p-IRS1Ser307)，致使胰岛素信号传导效率下降50%以上[13]。这一过程形成正反馈循环，脂毒性加剧IRS-1磷酸化障碍，进一步抑制葡萄糖转运(GLUT4)膜转位效率(降幅达40%~60%)，最终导致胰岛素敏感性持续恶化[14]。内脏脂肪组织(Visceral Adipose Tissue, VAT)在IR状态下分泌促炎因子状态发生显著改变，白细胞介素-6 (IL-6)及肿瘤坏死因子-α (TNF-α)分泌量较正常人群增加3倍，而抗炎脂肪因子脂联素水平下降40%。促炎与抗炎的失衡诱发机体系统性慢性低度炎症状态(Chronic Low-Grade Inflammation, CLGI)。CLGI再通过核因子κB (NF-κB)信号通路异常活化而放大，抑制内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性达70%，并减少血管舒张因子前列环素I₂ (PGI₂)的合成(降幅 > 50%)。此慢性炎症状态持续刺激血管内皮，加速血管壁增厚及肾间质纤维化[15] [16]。此外，因IR及一氧化氮(NO)等血管舒张因子生成减少，内皮素、血管紧张素作用增强，引发微血管舒张功能障碍，组织灌注不足。低灌注状态下，线粒体电子传递链复合体Ⅲ (CoQIII)的氧化还原失衡、活性氧(ROS)生成量增加3~5倍。上述代谢异常机制进一步加速动脉粥样硬化、肾小球硬化及肾间质纤维化，增加CVD、CKD风险。

3.2. 心–肾交互作用：血流动力学与神经内分泌失衡

3.2.1. 血流动力学介导的相互作用

CVD与CKD之间存在复杂的双向交互作用，其核心机制涉及血流动力学紊乱、神经内分泌系统激活以及炎症/氧化应激通路的共同参与[17] [18]。在慢性心功能不全的病理状态下，心输出量减少引发全身有效循环血容量降低，肾脏通过压力感受器感知灌注压降低，触发肾血流量(Renal Blood Flow, RBF)代偿性减少(皮质血流下降40% vs. 髓质血流增加20%)，其进而激活肾小球旁器释放肾素，促使肾素–血管紧张素–醛固酮系统(Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS)过度活化，RRAS系统的活化导致水钠潴留和心脏前后负荷增加，形成心肾相互加重的恶性循环[19]。值得注意的是，肾脏局部血流动力学重构表现为皮质血流灌注不足和髓质血流代偿性增多，这种异质性血流分布不仅加速肾小球滤过率(Glomerular Filtration Rate, GFR)进行性下降，还通过诱导肾小管上皮细胞凋亡和间质纤维化进程，最终导致不可逆性肾功能损害[20]。另一方面，高血压作为CVD和CKD的共同危险因素，可通过增加肾小球毛细血管内压力(即高滤过状态)直接损伤肾小球结构[21]。持续的高压环境引发足细胞骨架重排、裂孔膜完整性破坏及足突融合，导致蛋白尿发生和肾小球基底膜增厚。这种机械应力介导的损伤还可激活肾小球系膜细胞和内皮细胞的炎症反应及氧化应激通路，进一步促进细胞外基质沉积和肾小球硬化进程[22]。上述病理改变不仅加速CKD进展，还可通过炎症因子释放和神经内分泌系统反馈作用，反过来加重心脏结构和功能异常，形成复杂的心肾交互网络。

3.2.2. 神经内分泌系统的协同激活

心血管系统与肾脏通过RRAS系统形成复杂的交互调控网络。研究表明，心肌细胞及肾实质细胞可通过旁分泌/自分泌途径独立合成血管紧张素II (Angiotensin II, Ang II)，Ang II通过血管紧张素II受体1型(Angiotensin II Receptor Type 1, AT1R)介导的多重病理生理效应[23] [24]，Ang II通过AT1R激活NADPH氧化酶，诱导超氧化物(${\text{O}}_2^{-}$ )生成量增加3倍，导致NO生物利用度下降60%，引发内皮依赖性舒张功能障碍。同时，Ang II通过激活PKC及细胞外信号调节激酶(ERK1/2)通路，促进血管平滑肌细胞增殖及迁移，加速动脉中层增厚。在心脏Ang II通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)通路激活，促使心肌细胞蛋白合成速率提升2倍，诱导病理性心肌肥大。同时，Ang II通过上调结缔组织生长因子(CTGF)表达，促进胶原I/III沉积，导致心肌间质纤维化。在肾脏Ang II通过AT1R依赖性机制上调转化生长因子-β1 (TGF-β1)表达，诱导肾小球系膜细胞外基质沉积及足细胞凋亡。值得注意的是，Ang II对肾上腺皮质球状带的刺激作用可导致醛固酮异常分泌，后者通过盐皮质激素受体(MR)介导心肌成纤维细胞胶原合成增加及肾小管上皮–间充质转化(EMT)，最终导致心室重构和肾间质纤维化[25]。研究显示，Ang II通过血脑屏障渗透作用于中枢延髓头端腹外侧区(RVLM)的交感神经中枢，促使交感神经节前神经元放电频率增加50%，导致交感缩血管紧张性持续升高。此神经内分泌激活具有双重病理效应[26]：一方面，Ang II通过增强β1肾上腺素能受体介导的L型钙通道开放，导致心肌细胞钙瞬变幅度升高40%，引发心肌耗氧量增加及电生理不稳定性；另一方面，通过α1肾上腺素能受体介导的肾血管收缩，使GFR下降25%，进而通过管球反馈激活RAAS。从临床病理生理角度分析，这种交互作用在缺血性心脏病及压力超负荷性肾病中尤为突出。当心脏或肾脏遭受缺血/再灌注损伤或机械应力负荷时，局部产生的Ang II与交感神经激活形成恶性循环：Ang II通过AT1R受体上调使NADPH氧化酶活性提升4倍，诱导心肌线粒体ROS生成量增加5倍。同时Ang II促进去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)从交感神经末梢释放，而过多的NE通过β1受体介导的心脏β-肾上腺素能受体发生血液动力学改变，加速心肌细胞重构进程[27]，除此、Ang II通过α1受体依赖性机制加剧肾内血流动力学紊乱。这种多器官系统的级联反应最终导致心肾综合征的进展，其分子机制涉及复杂的信号通路，包括MAPK/NF-κB炎症通路与RhoA/ROCK机械信号通路的协同激活。

4. 早期危险评估与风险分层

CKM的早期识别与精准分层是阻断多器官代谢紊乱的关键进展。当前基于新型生物标志物联合影像技术，可实现亚临床期血管内皮功能障碍和微循环异常的评估。通过代谢护具、血流动力学指标等建立动态风险模型，将患者分为进展梯度差异的亚组，按照风险梯度精准风险管控，最终实现从被动治疗向主动防控模式转换。

4.1. 代谢异常核心指标[28]

1) 肥胖：①腰围(男性 ≥ 90 cm，女性 ≥ 80 cm)或BMI ≥ 25 kg/m²；② 内脏脂肪面积(CT/MRI)：≥100 cm² (高危阈值)；③ BMI分层：≥23 kg/m² (亚洲超重)，≥27.5 kg/m² (肥胖)需警惕代谢紊乱；

2) 糖代谢异常：① 糖尿病前期：空腹血糖5.6~6.9 mmol/L，或糖化血红蛋白(HbA1c) 5.7%~6.4%；② 糖尿病确诊：空腹血糖 ≥ 7.0 mmol/L，HbA1c ≥ 6.5%，或口服糖耐量实验(OGTT) 2小时血糖 ≥ 11.1 mmol/L；③ HOMA-IR指数 ≥ 2.5 (空腹胰岛素 ≥ 15 μU/mL)；

3) 血脂异常：致动脉粥样硬化三联征：① TG ≥ 1.7 mmol/L；② 低密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) (男性 < 1.0 mmol/L，女性 < 1.3 mmol/L)；③ 低密度脂蛋白胆固醇(LDL) ≥ 50 mg/dL(高危标志)；④ 载脂蛋白A (ApoB) ≥ 90 mg/dL或LDL-C > 1200 nmol/L；

4) 血压分级：① 正常高值：130~139/85~89 mmHg；② 高血压1级：140~159/90~99 mmHg；③ 高血压2级：≥160/100 mmHg；④ 难治性高血压：联用3种药物(含利尿剂)仍未达标。

4.2. 心血管系统评估[29]

1) 动脉粥样硬化证据：① 冠脉CTA：冠脉钙化积分(CAC) ≥ 100 Agatston单位；② 颈动脉超声：斑块厚度 ≥ 1.5 mm或狭窄 ≥ 50%；③ 下肢动脉：ABI ≤ 0.9或≥1.4 (提示动脉硬化或钙化)。

2) 心脏结构与功能：① 左心室肥厚(LVH)：左室质量指数(LVMI) ≥ 115 g/m² (男)或≥95 g/m² (女)；舒张功能障碍：E/e'比值 ≥ 13 (超声心动图)；收缩功能下降：左室射血分数(LVEF) < 50%。

4.3. 肾脏损害分层(KDIGO分期)“见表2”[30]

Table 2. Risk stratification of kidney damage

表2. 肾脏损害危险分层

风险等级	eGFR (mL/min/1.73m^2)	UACR (mg/g)	其他高维特征
低危	≥90	<30	无糖尿病、无高血压
中危	60~89	30~300	糖尿病或高血压控制不佳(HbA1c > 7%，BP > 140/90)
高位	30~59	≥300	糖尿病肾病、eGFR年下降率 ≥ 5 mL/min
极高危	<30	≥300	合并心衰、ESRD需透析准备

注：eGFR (估算肾小球滤过率)，UACR (白蛋白与肌酐比值)。

5. 危险分层的具体标准与临床情景[31] [32]

1) 低危(10年心血管事件风险 < 5%)：① 代谢指标：仅1~2项异常(如单纯腹型肥胖)；② 心血管：无动脉硬化证据，CAC = 0；③ 肾脏：eGFR ≥ 90，UACR < 30；④ 血压/血糖控制达标(如HbA1c < 7%，血压 < 130/80 mmHg)；

2) 中危(10年风险5%~10%)：① 代谢指标：符合代谢综合征(3项异常，如肥胖 + 高血压 + 低HDL)；② 心血管：亚临床动脉硬化(CAC 1~99，颈动脉斑块)；③ 肾脏：eGFR 60~89或UACR 30~300；

3) 高危(10年风险10%~20%)：① 代谢指标：糖尿病合并微量白蛋白尿(UACR 30~300 mg/g)；② 心血管：已确诊ASCVD (如稳定性心绞痛、冠脉狭窄 ≥ 50%)。心衰(LVEF < 40%)；③ 肾脏：eGFR 45~59或UACR ≥ 300；

4) 极高危(10年风险 > 20%)：① 代谢指标：糖尿病合并大量蛋白尿(UACR ≥ 300) + 心衰；② 心血管：近期心肌梗死(≤1年)或心衰住院史；③ 肾脏：eGFR < 30或透析依赖。

6. 动态监测与调整策略

6.1. 关键指标检测频率“见表3”

Table 3. CKM risk stratification and follow-up frequency

表3. CKM危险分层及随访频率

危险分层	随访频率	必查项目
低危	6个月	ECG、BMI、FPG、eGFR、UACR、血脂、动态血压、尿常规
中危	3个月	ECG、BMI、FPG、eGFR、UACR、血脂、动态血压、尿常规、NT-proBNP、心脏超声、电解质(K^+, Na^+)、眼底检查、颈动脉超声、冠脉CTA
高危	1~2个月	FPG、eGFR、UACR、血脂、动态血压、尿常规、NT-proBNP、电解质 (K^+, Na^+)、hs-cTn、心脏超声(复查)、营养评估
极高危	2~4周	容量状态(BNP)、透析充分性(Kt/V)、营养评估

注：ECG (心电图)，FPG (空腹血糖)。

6.2. 动态风险升级的触发因素

以下情况需立即升级危险分层：① eGFR快速下降：3个月内下降≥30%；② 新发大量蛋白尿：UACR从<30升至>300 mg/g；③ 心血管事件：新发心绞痛、NT-proBNP翻倍；④ 代谢失控：HbA1c从7%升至9%伴酮症倾向。

7. 基础干预：生活方式与代谢调控

7.1. 营养调控

肥胖型CKM (BMI ≥ 28 kg/m²) [33]：推荐低热量高蛋白饮食，每日热量赤字500~750 kcal，蛋白质摄入量1.2~1.5 g/kg/d，其中≥50%为优质蛋白，严格限制钠盐(<2.3 g/d)及精制碳水化合物(GI值 > 70的食物占比<15%)。临床研究证实该方案可使内脏脂肪面积减少18.6% (95% CI: 15.2~21.3)。地中海饮食与DASH饮食模式均可显著改善代谢指标。

7.2. 运动处方[34]

1) 低危：有氧运动，如快走/游泳，30分钟/次，5次/周，餐后60~90分钟启动运动以优化血糖调控，神经肌肉训练：单腿站立(3分钟/次，每日2次)；

2) 中危：间歇性有氧运动，如功率自行车3分钟运动 + 3分钟休息 × 6循环，3次/周，太极八式(20分钟/日)；

3) 高危：分段有氧，低强度持续运动，如慢走10分钟 × 3次/日，累计150分钟/周，膈肌激活(4-7-8呼吸法，5分钟 × 3次/日)；

4) 极高危：等长收缩运动，如握力球训练，5秒收缩 + 20秒放松× 10次，隔日进行；体位适应：渐进式倾斜床训练(从15˚开始)。

7.3. 药物治疗：多靶点协同干预

1) 代谢调控药物：① SGLT2抑制剂(SGLT2i)，抑制近端肾小管钠–葡萄糖共转运，激活酮体代谢(β-羟丁酸↑)及抑制NHE3 (降低心肌细胞内钙超载)。EMPA-KIDNEY研究证实其使肾脏复合终点风险降低28% (HR 0.72, 95% CI 0.64~0.82) [35]。② GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)：机制：激活下丘脑GLP-1R抑制食欲，同时通过cAMP-PKA通路抑制心肌细胞凋亡[36]。

2) 心血管保护药物：沙库巴曲缬沙坦(ARNI)，双重抑制脑啡肽酶，提升利钠肽水平及阻断AT1受体[37]；非奈利酮(Finerenone)，选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)，抑制肾脏炎症(MCP-1↓)及心肌纤维化(Gal-3↓)，FIDELIO-DKD研究显示其降低心血管事件风险14% (HR 0.86, 95% CI 0.75~0.99) [38]。

3) 肾脏保护药物RAS抑制剂联合治疗：ACEI/ARB联合SGLT2i两者联用可使肾小球超滤压下降18.3 mmHg (95% CI: 15.6~21.0)，建议晨服SGLT2i以匹配肾小管生理节律[39]。

4) 新型抗纤维化药物：吡非尼酮(Pirfenidone)通过抑制TGF-β/Smad3通路，减少肾间质纤维化(临床试验NCT0418165显示eGFR下降减缓34%) [40]。

NOTES

^*通讯作者。