1. 引言
慢性肾衰竭(Chronic Renal Failure, CRF)是慢性肾病进展至一定阶段所引发的以肾小球滤过率下降为主的临床综合征[1]，现代医学治疗以控制病情进展、减少并发症为主，终末期需依赖透析或肾移植，但费用高昂，疗效有限。在中医学中，CRF属“关格”、“癃闭”、“虚劳”等范畴[2]，病因多为脾肾亏虚，湿浊、瘀血、浊毒内阻为标，呈“本虚标实”之证。中医治疗重在扶正固本、化瘀排浊、整体调理。张佩青教授认为其病机为脾肾两虚，湿瘀毒聚，主张以健脾益肾为本，佐以化瘀解毒[3]。其中，参芪地黄汤加减以人参、黄芪补益脾肾，熟地黄滋阴填精，配山药、山茱萸、茯苓健脾祛湿，甘草调和诸药，具有补中有泄、气阴双补、标本兼顾之效[4]。现代研究表明，参芪地黄汤在调节免疫、改善肾功能、减轻炎症反应等方面具有积极作用，在CRF治疗中显示出良好的临床前景。
2. 资料与方法
2.1. 文献检索策略
本研究通过网络检索多个中英文数据库资源，包括CNKI、VIP、万方、PubMed、Cochrane Library以及Web of Science，收集与参芪地黄汤干预慢性肾衰竭相关的临床随机对照试验文献。检索时间范围覆盖各数据库自建库以来至2025年4月。中文检索词涵盖“参芪地黄汤”、“慢性肾功能衰竭”、“慢性肾衰竭”、“慢性肾衰”、“随机”、“随机对照”、“随机对照试验”、“随机对照研究”等；英文关键词包括“Shenqi Dihuang Decoction”、“chronic renal failure”、“chronic renal function failure”、“CRF”、“random”、“randomized controlled”、“RCT”等。检索过程中未设定语言限制条件。
2.2. 纳入标准
① 研究对象明确为经临床诊断的慢性肾衰竭患者；② 文献类型为随机对照试验(RCT)；③ 干预方案中，试验组接受参芪地黄汤联合治疗，对照组采用常规或其他治疗措施；④ 报告中须包含主要结局指标，如总有效率、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、肌酐清除率(Ccr)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)及白细胞介素-6 (IL-6)等。
2.3. 排除标准
① 研究对象并非慢性肾衰竭患者；② 非随机对照临床研究；③ 不符合预设纳入标准的研究或所报指标不全；④ 排除综述类、病例分析、调查性文章、会议简报或内容不符的文献；⑤ 对于重复发表的研究结果，仅纳入其中一篇具有代表性的文献。
2.4. 文献筛选与资料提取
由两位研究人员分别独立阅读数据库检索所得文献的标题、摘要及全文，并根据纳入与排除标准进行筛选。当两人意见不一致时，复核原始文献并通过讨论达成一致意见。提取的资料研究中提取的要素包括：研究设计者、文献发布年份、研究对象人数、人口学特征、治疗方法、持续时间及主要结局指标，汇总后以三线表形式呈现。
2.5. 文献质量评价
采用Cochrane风险评估框架进行判定，两位评估人员从六个方面入手，包括：随机方法、分配隐藏、盲法、结果完整性、报告偏倚及其他潜在风险，评分分为高、低或不明确三类。若有分歧，将邀请第三位研究者进行裁定。
2.6. 统计学分析
使用RevMan 5.3和Stata 16.0软件对纳入研究数据开展Meta分析。具体方法如下：① 效应指标选择：二分类结局采用比值比(Odds Ratio, OR)，连续变量使用标准化均数差(Standardized Mean Difference, SMD)，均提供95%置信区间(Confidence Interval, CI)；② 异质性检验：以P值和I2为标准，当P > 0.1，I2 ≤ 50%，则为异质性小，采用固定效应模型(Fixed Effect, FE)进行分析；当P ≤ 0.1，I2 > 50%，则为异质性大，采用随机效应模型(Random Effect, RE)进行分析。③ 发表偏倚检测：通过绘制漏斗图eggere检验对总有效率指标进行偏倚评估；④ 敏感性分析：对高异质性指标进行逐一研究剔除法，评估结果稳健性。
3. 研究结果
3.1. 文献检索结果
Figure 1. Literature screening flow chart
图1. 文献筛选流程图
检索初始共获取文献92篇，剔除重复项后剩余74篇。通过阅读标题、摘要与全文，并依照纳入与排除标准严格筛选，最终确定15项研究纳入本研究。本研究严格遵循PRISMA 2020指南，完整记录文献筛选过程(图1)。
3.2. 纳入研究特征结果
共有15项研究[5]-[19]被纳入分析，总纳入病例1241例，试验组623例，对照组618例。所纳研究的发表时间介于2004年至2024年之间，研究对象的年龄范围大致在22~61岁之间。治疗组采取的是参芪地黄汤联合治疗，对照组干预措施为西医治疗、海昆肾喜胶囊、前列地尔、肾脏替代疗法等。结局指标包括有效率、BUN、Scr、Ccr、TNF-α和IL-6。具体信息如下(表1)。
Table 1. Table of characteristics of included studies
表1. 纳入研究特征表
纳入研究 |
样本量(T/C) |
年龄(T/C) |
性别(T/C) |
干预措施 |
干预
时间 |
结局指标 |
T |
C |
曹斌2024 |
40/40 |
54.0 ± 9.7/
54.2 ± 9.5 |
男25女15/男23女17 |
加味参芪地黄汤 + 西医治疗 |
西医
治疗 |
2个月 |
有效率、BUN、Scr、TNF-α |
陈晓风2006 |
40/40 |
22~60/24~61 |
男22女18/男23女17 |
参芪地黄汤 + 西医治疗 |
西医
治疗 |
3个月 |
BUN、Scr、Ccr |
范红贵2022 |
41/41 |
45.96 ± 3.42/
46.29 ± 3.28 |
男26女15/男25女16 |
参芪地黄汤 + 海昆肾喜胶囊 |
海昆肾喜胶囊 |
2个月 |
有效率、BUN、Scr、Ccr、TNF-α |
韩宇2018 |
42/42 |
46.69 ± 2.22/
46.65 ± 2.28 |
男29女13/男28女14 |
参芪地黄汤 + 西医治疗 |
西医
治疗 |
1个月 |
BUN、Scr |
黎雾峰2020 |
60/60 |
46.2 ± 11.3/
45.1 ± 10.6 |
男35女25/男32女28 |
参芪地黄汤 + 海昆肾喜胶囊 |
海昆肾喜胶囊 |
1个月 |
有效率、BUN、Scr |
李爱峰2010 |
20/20 |
/ |
/ |
参芪地黄汤 + 西医治疗 |
西医
治疗 |
6个月 |
有效率、BUN、Scr、Ccr |
李保华2004 |
27/26 |
48.6/44.8 |
男23女4/
男24女2 |
参芪地黄汤 + 西医治疗 |
六味地黄丸 +
治疗 |
6个月 |
有效率、BUN、Scr、Ccr |
李晓燕2025 |
54/54 |
54.28 ± 4.36/
55.74 ± 4.51 |
男31女23/男34女20 |
参芪地黄汤化裁 + 西医治疗 |
西医
治疗 |
3个月 |
有效率、BUN、Scr、Ccr、TNF-α、IL-6 |
林峰2018 |
32/28 |
56.7 ± 13.1/
55.8 ± 14.1 |
男18女14/男13女15 |
参芪地黄汤 + 西医治疗 |
西医
治疗 |
2个月 |
有效率、BUN、Scr |
刘毅然2023 |
38/38 |
55.2 ± 1.2/
54.3 ± 0.8 |
男21女17/男20女18 |
参芪地黄汤 + 海昆肾喜胶囊 |
海昆肾喜胶囊 |
2个月 |
有效率、BUN、Scr |
罗璟2017 |
30/30 |
55.44 ± 4.63/
56.23 ± 5.12 |
男16女14/男17女13 |
参芪地黄汤 + 西医治疗 |
西医
治疗 |
2个月 |
有效率、BUN、Scr |
牛喜平2017 |
46/46 |
58.69 ± 5.03/
58.36 ± 4.3 |
男25女21/男24女22 |
参芪地黄汤化裁 + 西医治疗 |
西医
治疗 |
1个月 |
有效率 |
屈志刚2019 |
45/45 |
56.38 ± 1.85/
56.34 ± 2.03 |
男25女20/男24女21 |
参芪地黄汤 + 西医治疗 |
西医
治疗 |
3个月 |
有效率、BUN、Scr、Ccr |
王建清2017 |
68/68 |
51.89 ± 6.54/
51.89 ± 6.54 |
男37女31/男46女22 |
参芪地黄汤 + 前列地尔 |
前列
地尔 |
1个月 |
BUN、Scr、TNF-α、IL-6 |
阳佳莉2024 |
40/40 |
54.95 ± 2.30/
54.89 ± 2.37 |
男22女18/男27女13 |
参芪地黄汤加减 + 肾脏替代疗法 |
肾脏替代疗法 |
2个月 |
有效率、
TNF-α、IL-6 |
注：T：治疗组，C：对照组。
3.3. 文献质量评价结果
根据Cochrane质量评价标准对15项纳入研究的偏倚风险进行评估，结果显示：所有研究均采用了低风险的随机序列生成方法(100%低风险)，表明随机化过程可靠；但在分配隐藏方面均未明确描述(100%不清楚)。所有研究均未报告双盲法(100%不清楚)。结局数据完整性(100%低风险)、选择性发表(100%低风险)及其他潜在偏倚(100%低风险)控制均表现良好。研究整体质量中等，主要局限性在于分配隐藏和盲法实施的不足，建议未来研究加强方法学细节的完整报告以提升证据等级(图2、图3)。
Figure 2. Risk of bias bar graph
图2. 偏倚风险条形图
Figure 3. Risk of bias plot
图3. 偏倚风险图
3.4. Meta分析结果
3.4.1. 有效率
12项研究[5] [7] [9]-[17] [19]报道了关于总有效率的结果。异质性检验(P = 0.99, I2 = 0%)认为无异质性，故采用固定效应模型进行效应量合并。Meta分析结果显示，参芪地黄汤治疗慢性肾功能衰竭的有效率高于对照组[OR = 3.55, 95%CI (2.47, 5.11), Z = 6.83, P < 0.00001] (图4)。
Figure 4. Efficiency forest plot
图4. 有效率森林图
3.4.2. BUN
13项[5]-[15] [17] [18]研究报道了BUN。异质性检验(P < 0.00001, I2 = 91%)认为异质性高，因此，本研究采用随机效应模型对数据进行整合。整合后的Meta分析结果显示，参芪地黄汤治疗慢性肾功能衰竭的BUN低于对照组[SMD = −1.25, 95%CI (−1.70, −0.80), Z = 5.48, P < 0.00001] (图5)。敏感性分析通过逐个排除单项研究，并对剩余数据重新进行Meta分析，验证结果的稳定程度。结果表明，BUN指标纳入研究的所有点估计值均落在合并效应量的95%CI内，提示本项Meta分析在BUN指标上的结果具有较强的稳定性(图6)。
Figure 5. BUN forest map
图5. BUN森林图
Figure 6. BUN sensitivity analysis map
图6. BUN敏感性分析图
3.4.3. Scr
13项[5]-[18]研究报道了Scr。异质性检验(P < 0.00001, I2 = 96%)认为异质性高，则使用随机效应模型效应量合并。分析结果显示，参芪地黄汤治疗慢性肾功能衰竭的BUN低于对照组[SMD = −1.87, 95%CI (−2.63, −1.10), Z = 4.79, P < 0.00001] (图7)。敏感性分析结果显示，Scr指标纳入研究的所有点估计值均落在合并效应量的95%CI内，以上说明本研究结果的稳定性较好(图8)。
Figure 7. Scr forest map
图7. Scr森林图
Figure 8. Scr sensitivity analysis map
图8. Scr敏感性分析图
3.4.4. Ccr
Figure 9. Ccr forest map
图9. Ccr森林图
Figure 10. Ccr sensitivity analysis map
图10. Ccr敏感性分析图
6项[6] [7] [10]-[12] [17]研究报道了Ccr。异质性检验(P < 0.00001, I2 = 93%)认为异质性高，分析结果显示，参芪地黄汤治疗慢性肾功能衰竭的Ccr高于对照组[SMD = 1.44, 95%CI (0.65, 2.24), Z = 3.56, P = 0.0004] (图9)。敏感性分析结果显示，关于Ccr指标的所有研究，其点估计值均位于汇总效应量的95%置信区间范围之内，提示该指标的分析结果具有较高的稳定性与可靠性(图10)。
3.4.5. TNF-α
5项[5] [7] [12] [18] [19]研究报道了TNF-α。Meta分析结果显示，参芪地黄汤治疗慢性肾功能衰竭的TNF-α低于对照组[SMD = −2.02, 95%CI (−2.91, −1.13), Z = 4.45, P < 0.00001] (图11)。敏感性分析显示，涉及TNF-α指标的各研究点估计值均处于总体效应量95%置信区间之内，表明该分析结果在该指标上具有良好的稳定性与可信度(图12)。
Figure 11. TNF-α forest map
图11. TNF-α森林图
Figure 12. TNF-α sensitivity analysis map
图12. TNF-α敏感性分析图
3.4.6. IL-6
3项[12] [18] [19]研究报道了IL-6。异质性检验(P < 0.00001, I2 = 97%)认为异质性高，故采用随机效应模型进行效应量合并。Meta分析结果显示，参芪地黄汤治疗慢性肾功能衰竭的IL-6低于对照组[SMD = −2.61, 95%CI (−4.28, −0.94), Z = 3.07, P = 0.002] (图13)。敏感性分析结果表明，与IL-6相关的所有研究，其效应点估计值均落在合并效应值的95%置信区间之内，表明该分析结果在IL-6方面具有良好的稳定性(图14)。
Figure 13. IL-6 forest map
图13. IL-6森林图
Figure 14. IL-6 sensitivity analysis map
图14. IL-6敏感性分析图
4. 讨论
慢性肾衰竭病程长，难以根治，预后差，多种因素可加重疾病的发展进程[20]。多数中医学者认为，慢性肾衰竭属“正虚标实”之证，其根本为正气亏虚，阴阳失调、气血不足、脏腑功能衰退导致肾气虚衰，进而出现气化不利、水湿内停、瘀血阻滞及浊毒积聚，表现为水肿、排尿困难、恶心呕吐等多种临床症状[21]。基于上述病机特点，中医治疗当以扶正固本、化瘀排浊为主要治则，注重整体调理、标本兼顾。随着病情的不断发展，肾脏移植是该疾病治疗的最终结局，而有研究发现，无论透析频次多少，本虚标实的疾病特点贯穿疾病始终[22]，同时透析会诱发诸多并发症，会影响透析效果[23]。参芪地黄汤具有滋肾健脾、益气养阴的作用，其在增强免疫、调节内分泌、改善血液循环等方面具有显著效果。
本研究最终纳入15篇符合标准的临床试验，对参芪地黄汤治疗慢性肾衰竭的临床有效率、Scr、BUN、Ccr、TNF-α和IL-6等结局指标进行了Meta分析。结果表明，该方剂可显著降低Scr、BUN、TNF-α和IL-6水平，提高Ccr与治疗有效率。所有研究均未报告严重不良反应，治疗组与对照组在安全性方面无显著差异，提示该方剂安全性良好。试验序贯分析结果进一步支持其在提高CRF治疗效果方面的优势。
结合Cochrane方法学评价框架与GRADE证据分级标准，对本研究质量进行审查后发现仍存在若干局限。本研究纳入的部分临床试验存在设计与报告不完善的问题，特别是在随机化方案的保密性和盲法执行方面描述不清，可能引入一定程度的执行与检测偏倚，降低研究结果的稳定性与说服力，虽然本研究对部分指标完成了敏感性分析与发表偏倚评估，但由于纳入研究样本普遍偏小，且存在病程分布、地区特征和干预措施上的异质性，可能对综合分析结果产生干扰，影响结论的推广性。
综上，参芪地黄汤加减治疗慢性肾衰竭在改善Scr、BUN、TNF-α、IL-6及提高Ccr和有效率方面具有一定疗效，且安全性良好。但受限于文献质量不高及潜在发表偏倚，证据强度有限，临床应用仍应谨慎。建议未来开展高质量、大样本、长随访的RCT以进一步验证其疗效与安全性。