SLC12A8对肿瘤发生与发展作用的研究进展

Research Advances on the Role of SLC12A8 in Tumorigenesis and Progression

摘要: SLC12A8是一种烟酰胺单核苷酸(Nicotinamide Mononucleotide, NMN)转运蛋白，属于溶质载体(Solute Carrier, SLC)家族成员，广泛参与多种生物学过程，包括代谢调节、炎症反应、细胞增殖与凋亡以及肿瘤的发生发展等。近年来，随着对肿瘤微环境和分子机制研究的深入，SLC12A8在肿瘤学领域的研究逐渐成为热点，越来越多的研究揭示其在肿瘤发生、进展以及转移中发挥重要作用。特别是在乳腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌及结直肠癌中，其表达水平与患者预后之间存在密切关联。本文旨在系统综述SLC12A8在肿瘤生物学中的研究进展，重点探讨其在乳腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌以及结直肠癌中的表达特征和作用机制，并结合现有研究成果，从分子信号转导、细胞功能调节和肿瘤微环境等方面分析其潜在的生物学意义。此外，本文还将展望未来关于SLC12A8靶向治疗的临床应用前景，以期为肿瘤精准医学提供新的思路。

Abstract: SLC12A8, a nicotinamide mononucleotide (NMN) transporter and member of the solute carrier (SLC) family, is widely involved in various biological processes, including metabolic regulation, inflammatory response, cell proliferation and apoptosis, as well as the occurrence and development of tumors. In recent years, with the deepening of research on the tumor microenvironment and molecular mechanisms, the study of SLC12A8 in the field of oncology has gradually become a hot topic, and more and more studies have revealed its important role in tumor occurrence, progression, and metastasis. Especially in breast cancer, bladder cancer, non-small cell lung cancer, and colorectal cancer, its expression level is closely associated with patient prognosis. This article aims to systematically review the research progress of SLC12A8 in tumor biology, focusing on its expression characteristics and mechanisms in breast cancer, bladder cancer, non-small cell lung cancer, and colorectal cancer, and analyzing its potential biological significance from the aspects of molecular signal transduction, cell function regulation, and tumor microenvironment based on existing research findings. Furthermore, this article will also look forward to the future clinical application prospects of SLC12A8 in targeted therapy, in order to provide new ideas for precision medicine in tumors.

1. 引言

溶质载体家族12 (Solute Carrier 12, SLC12)最初在鱼类和哺乳动物的分子水平上被发现，该家族由9个成员组成[1]。SLC12是一类重要的离子转运蛋白，主要介导Na⁺、K⁺和Cl⁻等离子的跨膜运输，在维持细胞离子稳态中发挥基础性作用。近年研究发现，该家族多个成员(如SLC12A2、SLC12A5、SLC12A8等)在多种肿瘤中异常表达，通过调控肿瘤微环境和细胞信号转导促进恶性肿瘤的进展。然而，不同成员在分子机制、临床意义及代谢调控方面存在显著差异(表1)。其中，SLC12A1至SLC12A7共7个成员的功能特征已明确，而CCC9 (即SLC12A8)与CIP的功能尚未完全阐明，仍需进一步研究。SLC12A8最初由Ishibashi等人鉴定，作为溶质载体家族12的第9个成员，被命名为CCC9，随后由国际人类基因组测序联盟正式命名为SLC12A8 [2]。SLC12A8基因编码的转运蛋白通常参与阳离子–氯化物共转运过程，在维持肾脏功能及利尿药物转运中发挥重要作用[3]。近年来，SLC12A8在肿瘤领域的研究关注度逐渐上升。研究表明，SLC12A8在多种肿瘤的发生与进展过程中发挥关键作用，其异常表达与肿瘤恶性进展、预后不良及耐药性密切相关。尤其在乳腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌和结直肠癌等常见肿瘤中，SLC12A8的异常表达已成为研究热点。深入解析SLC12A8在肿瘤中的具体作用机制，有望为肿瘤治疗提供新的靶点和治疗策略。随着对SLC12A8研究的不断深入，其在临床应用中的潜力日益显现。

SLC12A8是一种烟酰胺单核苷酸转运蛋白，能够利用钠离子而非氯离子将烟酰胺单核苷酸(NMN)转运至细胞内，并进一步转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。因此，SLC12A8被称为NMN在体内的“直通车”，可直接为细胞提供能量“燃料”。这一特性使其在能量代谢和DNA修复等生理过程中发挥关键作用[4]。NAD+水平的下降与多种与衰老相关的疾病存在因果关系，包括认知功能减退、代谢性疾病以及肌肉萎缩等。这些与衰老密切相关的病理状态可能通过提升NAD+水平得以缓解甚至逆转[5]。日本一研究团队偶然在特定神经元群中发现SLC12A8，并推测其可能参与下丘脑–骨骼肌之间的相互作用，该机制可能与骨骼肌衰老和虚弱相关。研究者通过调控小鼠体内SLC12A8的表达水平发现：在年轻小鼠中降低SLC12A8表达后，其骨骼肌质量下降且能量消耗减少；而在老年小鼠中增强SLC12A8表达则显著改善了骨骼肌功能[6]。因此从理论上讲，SLC12A8在NMN转运中的作用可用于延缓衰老及预防相关疾病。

Table 1. Comparison of major oncogenic members of SLC family

表1. SLC家族主要促癌成员比较

成员	SLC12A2	SLC12A5	SLC12A8
主要底物	Na^+, K^+, 2Cl^−	K^+, Cl^−	NMN, Na^+, K^+, Cl^−
转运方向	内向转运(摄入)	外向转运(排出)	内向转运(摄入)
主要促癌机制	调控细胞容积；激活Akt/ERK通路；维持肿瘤干细胞	诱导膜超极化； 促进细胞周期进程	激活NAD^+-JAK/STAT通路； 增强DNA修复；诱导EMT
相关癌症类型	胶质瘤、头颈癌、胃癌	乳腺癌、卵巢癌	膀胱癌、结肠癌、 非小细胞肺癌、乳腺癌
临床意义	肿瘤干细胞标志物； 预后指标	预后指标； 淋巴结转移标志物	独立预后因素； 与化疗耐药相关

综上所述，SLC12A8在肾脏健康、代谢增强及抗衰老等方面具有积极作用，因而被视为一种“健康基因”。然而，越来越多的研究表明，SLC12A8的上调与乳腺癌、结直肠癌及膀胱癌等多种癌症的发生密切相关。SLC12A8所呈现的这种双重角色引起了广泛关注。一方面，其在能量代谢和DNA修复中的核心作用提示其可能是一个潜在的抗衰老靶点，通过调控其表达或活性，有望为延缓衰老及相关疾病提供新的干预策略。另一方面，SLC12A8与多种肿瘤的发生发展密切相关，使其成为肿瘤研究与治疗中的重要靶标。

2. SLC12A8在肿瘤发生发展中的作用

1. SLC12A8与乳腺癌

2020年全球癌症数据显示，乳腺癌新增病例达226万例，约占全球新发癌症病例的11.7%，已成为全球最常见的恶性肿瘤[7]。乳腺癌是女性癌症相关死亡的第二大原因，仅次于肺癌，占癌症死亡病例的14%，每年约导致50万例女性死亡[8]。

(1) SLC12A8可能通过影响抗癌药物代谢动力学降低乳腺癌患者预后

首尔一项乳腺癌研究结果表明，SLC12A8的表达水平与患者总体生存率(Overall Survival, OS)密切相关[9]。辅助化疗可提高乳腺癌患者的生存率，然而不同患者对辅助化疗的反应存在显著异质性[10] [11]。该研究通过分析不同癌症患者转运蛋白的遗传变异，提出表面膜转运蛋白在抗癌药物药代动力学中具有决定性作用的观点。SLC12A8作为表面膜转运蛋白家族成员之一，其表达水平与乳腺癌患者对抗癌药物的敏感性相关。SLC12A8的高表达可能影响抗癌药物的转运和吸收，从而改变药物在体内的代谢过程，影响疗效，进而对乳腺癌患者的预后产生负面影响，并在一定程度上解释了辅助化疗反应的异质性。这一发现为理解乳腺癌患者对抗癌药物反应差异提供了新的视角。

(2) SLC12A8可能通过激活TLR/NLR信号通路促进乳腺癌细胞恶性进展

Toll样受体(TLRs)是一类重要的模式识别受体，属于I型整合膜糖蛋白家族，广泛分布于细胞表面，能够识别多种病原体相关分子模式(PAMPs)，从而激活先天免疫反应[12]。这些受体在人体免疫系统中发挥“哨兵”作用，其激活可触发一系列信号传导通路，诱导炎症因子释放，进而动员免疫细胞对抗感染[13]。TLR信号通路的异常激活与慢性炎症密切相关[14]，而慢性炎症已被证实是促进肿瘤发生发展的关键因素之一，其可通过营造适宜的微环境促进肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡，并增强肿瘤侵袭和转移能力[15]。NOD样受体(NLRs)是另一类位于胞内的模式识别受体，主要在细胞质中感知内源性危险信号，并启动炎症反应。与TLRs类似，NLRs亦在癌症的发生发展中扮演复杂角色，其在调控炎症反应、细胞凋亡及自噬等多种细胞过程中发挥核心作用[16] (图1)。已有研究表明，TLRs信号通路具有促进癌变的潜能[17]，研究团队采用Western blot技术评估了SLC12A8对TLR信号通路相关生物标志物(包括TLR4、MyD88、p-NF-κB、NF-κB、p-IκBα及IκBα)表达的影响，结果显示，在SLC12A8缺失的乳腺癌组织中，上述TLR信号通路相关生物标志物的表达水平显著降低；而在SLC12A8正常表达的组织中，这些标志物的表达水平明显升高。此外，研究者通过免疫印迹分析SLC12A8表达与NLR信号通路相关生物标志物之间的关系，发现SLC12A8表达水平与NLR信号通路呈正相关[18]。上述结果提示，SLC12A8可能通过激活TLR/NLR信号通路促进乳腺癌的发展进程。

Figure 1. Schematic diagram of TLR/NLR initiating inflammatory response

图1. TLR/NLR启动炎症反应示意图

(3) SLC12A8可能与乳腺癌辅助化疗等耐药相关

有研究者利用Oncomine数据库分析了SLC12A8在乳腺癌组织中的表达情况[19]。该研究显示，SLC12A8基因及其编码蛋白在乳腺癌组织中的表达水平显著升高。通过生存分析发现，SLC12A8高表达的乳腺癌患者其总生存期(OS)、无复发生存期(RFS)及无远处转移生存期(DMFS)等预后指标均有所下降。此外，SLC12A8的表达水平与GREB1、PDZK1及GFRA1这三个已知与乳腺癌耐药性相关的基因表达呈负相关。这些结果提示SLC12A8可能在乳腺癌辅助化疗耐药过程中发挥潜在作用。

为了进一步阐明SLC12A8在乳腺癌耐药中的作用，研究团队开展了体外实验[20]，他们选取多种乳腺癌细胞系，利用基因敲除和过表达技术构建SLC12A8不同表达水平的模型。实验结果表明，在SLC12A8高表达的细胞系中，肿瘤细胞对常用化疗药物的敏感性显著下降，耐药性增强；而在SLC12A8低表达条件下，细胞对化疗药物的敏感性提高，耐药性减弱。上述体外实验结果进一步证实了SLC12A8在乳腺癌耐药发展中的关键作用。

2. SLC12A8与膀胱癌

膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤，2020年全球新发病例超过57万例[21]。该病好发于51至70岁男性，男性发病率位居实体瘤第四位，女性则位列第七位。男性患病率约为女性的4倍，这种性别差异与吸烟密切相关[22]。

(1) SLC12A8高表达与膀胱癌不良预后

一项基于TCGA (The Cancer Genome Atlas)和ONCOMINE数据库的研究显示，与正常组织相比，膀胱癌组织中SLC12A8基因的表达水平显著升高。该结果表明，SLC12A8的表达水平与膀胱癌患者的T分期(肿瘤浸润深度)及N分期(淋巴结转移情况)具有显著相关性，提示SLC12A8可作为膀胱癌的独立预后因素[23]。该团队通过CCK8实验和集落形成实验进一步发现，当SLC12A8基因被敲低时，膀胱癌细胞的增殖能力显著下降；相反，SLC12A8高表达则显著增强膀胱癌细胞的活性，从而促进其增殖。上述结果共同表明，SLC12A8的高表达与膀胱癌患者的不良预后密切相关。此外，该研究还发现SLC12A8在膀胱癌早期阶段即可被检测到，提示其可能作为膀胱癌诊断或早期筛查的潜在生物标志物。

(2) SLC12A8激活JAK/STAT信号通路增强膀胱癌生物学行为，并诱导上皮–间质转化(EMT)

JAK/STAT信号通路的异常激活与多种疾病的发生和发展密切相关，其中包括癌症、自身免疫性疾病以及某些感染性疾病[24] [25]。上皮–间质转化(EMT)是一种基本的细胞生物学过程，在细胞增殖、组织修复及肿瘤进展中发挥关键作用[26]。研究表明，SLC12A8通过激活JAK/STAT信号通路(特别是通过促进JAK2和STAT3蛋白的磷酸化)，并诱导EMT过程(图2)，从而增强肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力。在膀胱癌细胞系中，利用siRNA技术敲低SLC12A8可显著抑制JAK/STAT通路活性，并减弱肿瘤细胞的增殖与侵袭能力，提示其恶性表型受到抑制。此外，使用Colivelin (一种JAK/STAT通路激活剂)可逆转SLC12A8敲低所引起的抑制效应，进一步证实了JAK/STAT通路在此过程中的调控作用。SLC12A8敲低后，EMT相关标志物的表达发生显著变化，表现为上皮标志物E-cadherin表达下调，而间质标志物N-cadherin、vimentin及β-catenin的表达上调[27]。综上所述，SLC12A8通过激活JAK/STAT信号通路并诱导EMT，促进了膀胱癌细胞的恶性行为。这些研究结果不仅揭示了SLC12A8在膀胱癌发展中的关键作用，也为针对该信号轴开发新的治疗策略提供了理论依据。未来的研究可进一步探讨SLC12A8对JAK/STAT通路及EMT过程的精确调控机制，并评估其在临床应用中的潜力。此外，阐明SLC12A8与其他信号通路之间的相互作用及其对膀胱癌进展的影响，亦将是未来研究的重要方向。通过深入解析这些机制，有望开发出针对SLC12A8或其下游信号分子的新型靶向治疗策略，以改善膀胱癌患者的临床预后。

Figure 2. Schematic diagram of SLC12A8 mediates JAK/STAT signaling pathway to promote EMT process

图2. SLC12A8介导JAK/STAT信号通路促进EMT过程的示意图

3. SLC12A8与非小细胞肺癌

在全球范围内，肺癌是仅次于乳腺癌的最常见恶性肿瘤，其癌症相关死亡率居各类癌症之首。在我国，肺癌的发病率和死亡率长期位居首位[28]。其中，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占所有肺癌病理类型的80%，是肺癌中最常见的类型[29]。

(1) SLC12A8可增强非小细胞肺癌迁移、侵袭

研究者利用GEPIA数据库分析了肺癌细胞中SLC12A8的表达情况，结果表明，SLC12A8在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞及组织中的表达水平显著升高，且其高表达与患者不良预后密切相关。随后进行的体外细胞实验显示，敲低SLC12A8可抑制肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并促进细胞凋亡。通过蛋白质印迹分析检测上皮–间质转化(EMT)相关蛋白(E-钙粘蛋白和波形蛋白)的表达水平，发现SLC12A8敲低导致N-钙粘蛋白和波形蛋白表达下降，同时E-钙粘蛋白表达上调[30]。上述结果提示，降低SLC12A8表达可能抑制NSCLC细胞的生物学活性及EMT过程，SLC12A8可能是调控NSCLC进展的潜在靶点。研究者进一步构建了小鼠模型以验证SLC12A8在NSCLC中的作用。在该模型中，通过基因编辑技术下调SLC12A8表达后，观察到小鼠肿瘤生长速度显著减缓，肿瘤体积明显小于对照组。这些结果进一步证实了SLC12A8在NSCLC进展中的关键作用，并提示靶向抑制SLC12A8可能是一种有效的治疗策略。尽管目前研究已揭示了SLC12A8在NSCLC中的重要作用，但其具体的分子机制仍需进一步探讨。未来研究可聚焦于明确SLC12A8调控NSCLC进展的相关信号通路或基因表达网络，并探索针对SLC12A8的靶向药物或联合治疗方案，以期为患者提供更为有效的治疗选择。

(2) SLC12A8通过激活PDK1/AKT信号通路介导非小细胞肺癌对EGFR-TKI的耐药性

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中最常见的致癌驱动基因之一[31]。EGFR基因突变可导致酪氨酸激酶结构域构象改变，从而激活其激酶活性，促进细胞增殖与分裂，最终诱发肺癌的发生。在西方国家，约15%的肺癌患者中可检测到EGFR基因突变。而在东亚人群中，该突变比例显著升高，介于30%至50%之间[32]。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)已在临床广泛应用，并在EGFR突变阳性非小细胞肺癌的靶向治疗中发挥关键作用。目前已有三代TKIs应用于临床，包括第一代药物吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代药物阿法替尼和达克替尼[33]，以及第三代药物奥希替尼[34]。这些治疗方案显著延长了EGFR突变阳性NSCLC患者的中位总生存期，可达2至3年以上[35]。然而，EGFR-TKI耐药性的产生限制了其长期疗效。研究表明，NSCLC对EGFR-TKIs的耐药机制复杂，涉及多种因素，包括继发性突变、旁路信号通路的激活以及下游信号分子的异常表达等[36] [37]。

近年来研究表明，SLC12A8与EGFR之间存在密切关联。在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中，SLC12A8的过表达可显著增强EGFR的活性，从而促进肿瘤细胞的恶性进展。当NSCLC患者对EGFR-TKI产生耐药性时，SLC12A8的表达水平往往显著升高[38]，提示SLC12A8可能通过某种机制介导了EGFR-TKI耐药性的发生。因此，针对SLC12A8及其下游信号通路的研究，可能为克服NSCLC中EGFR-TKI耐药提供新的治疗策略。

进一步研究发现，SLC12A8能够激活磷酸肌醇依赖性激酶1 (PDK1)/蛋白激酶B (AKT)信号通路，增强EGFR-TKI的耐药性，从而促进NSCLC的进展。在已产生EGFR-TKI耐药性的NSCLC细胞中，SLC12A8的表达水平显著上调。利用RNA干扰技术敲低SLC12A8的表达，可有效恢复NSCLC细胞对EGFR-TKI的敏感性[39]，表明SLC12A8在介导EGFR-TKI耐药过程中发挥了潜在的重要作用。因此，深入研究SLC12A8的功能及其作用机制，有望为NSCLC的治疗提供新的靶点和干预策略。

4. SLC12A8与结直肠癌

结直肠癌是全球第三大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因[40]。据2020年数据显示，全球约有190万例新发结直肠癌病例，死亡病例达90万例[41]。目前，结直肠癌的主要治疗手段包括手术切除和辅助化疗，然而由于疾病复发及远处转移的发生，其死亡率仍维持在较高水平[42]。

(1) SLC12A8在结直肠癌中的高表达及其促癌作用

有研究团队利用TCGA (The Cancer Genome Atlas)、GEO (Gene Expression Omnibus)、HPA (Human Protein Atlas)及UALCAN等公共数据库进行生物信息学分析，发现SLC12A8在结直肠癌(CRC)组织中呈显著高表达[43]。这些数据表明，SLC12A8可能作为结直肠癌发生发展的关键调控分子，并在临床预后中具有重要价值。TCGA数据库分析显示，与正常结肠组织相比，结直肠癌患者的肿瘤样本中SLC12A8 mRNA表达水平显著升高。GEO数据集(如GSE39582、GSE17538)的验证分析进一步证实了这一趋势，提示SLC12A8的表达上调可能具有普遍性。HPA数据库的免疫组化(IHC)数据显示，SLC12A8蛋白在结直肠癌组织中的表达强度明显高于癌旁正常组织，且其表达水平与肿瘤分期呈正相关。UALCAN数据库的泛癌分析同样支持SLC12A8在结直肠癌中的特异性高表达，提示其可能作为CRC的潜在分子标志物。通过Kaplan-Meier生存分析评估SLC12A8的预后价值，研究团队发现：总生存期(OS)：SLC12A8高表达组患者的OS显著低于低表达组，提示SLC12A8可能促进肿瘤进展并降低患者生存率。无复发生存期(RFS)：SLC12A8高表达患者的术后复发风险显著增加，表明其可能影响肿瘤的侵袭性和转移潜能。进展后生存期(PPS)：在疾病进展后，SLC12A8高表达患者的生存时间进一步缩短，提示其可能与化疗耐药性相关。上述多数据库分析结果表明，SLC12A8在结直肠癌中具有促癌作用，且其高表达可作为预测患者预后的独立危险因素。

(2) SLC12A8通过NAD+代谢通路影响结直肠癌的化疗敏感性

上述研究团队通过STRING数据库分析SLC12A8与NAD代谢相关介质之间的相互作用，发现SLC12A8参与NAD+/NADP+稳态调控，这可能与其在结直肠癌中的促癌作用相关。另一研究团队在敲低SLC12A8后观察到，细胞内NAD+水平下降40%~60%，同时伴有NADP+含量减少。这一变化显著抑制了PARP1和SIRT1的活性，从而影响DNA损伤修复及细胞应激反应能力。补充NAD+前体(如NMN或NAM)可使PARP1活性恢复至对照组的80%以上，进一步证实SLC12A8在NAD+代谢中的关键作用。

另有研究团队在奥沙利铂(Oxaliplatin)处理的结直肠癌细胞模型中，采用流式细胞术(Annexin V-FITC/PI双染法)定量检测细胞凋亡率，结果显示SLC12A8敲除组的细胞凋亡率较对照组显著升高2.3倍。凋亡相关蛋白检测显示，cleaved caspase-3表达上调3.1倍，促凋亡蛋白Bax/Bcl-2比值增加2.8倍。细胞周期分析表明，SLC12A8缺失可增强奥沙利铂诱导的G2/M期阻滞效应阻滞率增加1.9倍[44]。

此外，该研究团队采用CCK-8法系统评估阿霉素(Doxorubicin)半数抑制浓度(IC50)的变化，结果显示在SLC12A8干扰组中，阿霉素的IC50为(0.85 ± 0.12) μM，显著低于对照组的(2.13 ± 0.25) μM，降低幅度达约60%。克隆形成实验进一步证实，SLC12A8敲除可使阿霉素处理后的细胞集落形成率下降72% (p < 0.001)。综上所述，SLC12A8通过调控NAD+代谢影响结直肠癌对化疗药物的敏感性。这些研究结果为未来结直肠癌的化疗策略提供了新的研究方向，有助于改善患者的临床预后。

3. 未来研究方向和临床应用前景

1. 利用细胞测序技术及蛋白质组学与代谢组学方法阐明SLC12A8在肿瘤中的生物学功能

目前，关于SLC12A8与肿瘤之间关系的研究仍较为有限，主要依赖于生物信息学分析及对NAD+代谢通路的间接推论，然而其确切的致癌机制尚不明确。但目前仍缺乏基因水平的直接证据支持上述假设。这种间接关联性使得难以判断SLC12A8在肿瘤发展中是驱动因素还是伴随现象。

为进一步阐明SLC12A8在肿瘤中的生物学功能，未来研究应在类器官模型或转基因小鼠模型中开展，以系统评估SLC12A8敲除对NAD+代谢、上皮–间质转化(EMT)过程及免疫细胞浸润的影响。同时，应重视SLC12A8在不同肿瘤类型中的异质性，探讨其在不同遗传背景和微环境条件下的功能差异。借助高通量测序及单细胞测序技术，可揭示SLC12A8在不同肿瘤细胞亚群中的表达谱及突变特征，从而深化对其在肿瘤发生发展中复杂作用的理解。

此外，结合蛋白质组学与代谢组学方法，全面解析SLC12A8调控的下游信号通路及代谢途径，将为潜在治疗靶点的发现提供更详尽的科学依据。未来研究还应关注SLC12A8与其他已知肿瘤相关基因或信号通路之间的相互作用。例如，探索SLC12A8是否通过调控特定转录因子或miRNA影响其他肿瘤相关基因的表达，或是否与特定生长因子、细胞因子等信号分子存在直接相互作用。此类研究有助于构建更为完整的肿瘤发生发展调控网络，并明确SLC12A8在其中的定位与功能重要性。

2. 探究SLC12A8作为免疫治疗增敏靶点的潜力

基于SLC12A8在肿瘤发生发展中的关键作用，开发针对该靶点的特异性药物可能具有广阔的临床应用前景。然而，目前尚无针对SLC12A8的特异性抑制剂被成功开发，这仍是未来研究的重要方向之一。首先，SLC12A8作为跨膜转运蛋白，其完整的跨膜结构尚未被解析，其活性结合口袋的三维构象仍需依赖冷冻电子显微镜等先进的结构生物学技术进一步阐明；其次，由于SLC12A8与SLC家族其他成员(如SLC12A5)存在较高的结构同源性，在设计高选择性抑制剂时需克服由此引发的脱靶效应，以避免潜在的神经系统不良反应；此外，肿瘤微环境中可能存在SLC12A8的代偿性激活机制，因此有必要建立动态监测模型，以评估长期用药过程中可能出现的耐药风险。

在具体开发策略方面，可采用多路径并行的方式：(1) 基于结构的药物设计(structure-based drug design, SBDD)：通过解析SLC12A8与其底物MN的复合物结构，筛选可竞争性结合其转运通道的小分子化合物；(2) 单克隆抗体开发：针对SLC12A8的细胞外结构域设计阻断型抗体，目前已在小鼠模型中验证该抗体可介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)，从而抑制SLC12A8高表达肿瘤；(3) 基因编辑递送系统：利用CRISPR-Cas9技术构建靶向SLC12A8的sgRNA纳米颗粒，并设计具有肿瘤微环境响应特性的纳米递送系统，以克服抑制剂穿透血瘤屏障的难题。此外，可应用高通量筛选技术对大量化合物库进行快速筛选，以识别潜在的SLC12A8抑制剂候选分子。同时，结合计算机辅助药物设计(computer-aided drug design, CADD)方法，对筛选出的候选分子进行优化，以提升其亲和力及选择性。在药物研发的不同阶段，还需系统开展体内外药效学、药代动力学及安全性评价，以确保药物的有效性与安全性。总之，开发靶向SLC12A8的治疗药物是一个复杂且长期的过程，需依托多学科交叉协作，持续探索与创新。

3. 将靶向SLC12A8的药物与传统治疗联合应用于临床

结合靶向SLC12A8的药物与其他治疗策略，如手术、化疗、放疗和免疫治疗，有望开发出更为高效的抗癌治疗方案。首先，SLC12A8抑制剂与放化疗的协同作用：通过调节肿瘤微环境的酸碱平衡，可增强传统化疗药物(如顺铂)的细胞毒性。此外，抑制SLC12A8对DNA损伤修复通路的抑制作用，可使放疗的局部控制率提高。最后，SLC12A8抑制剂在免疫治疗中的桥梁作用：研究显示，抑制SLC12A8可使肿瘤相关巨噬细胞向M1型极化比例增加超过50% [45]，并显著提高PD-1/PD-L1抑制剂的应答率。这种对肿瘤免疫微环境的重塑作用，为将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”提供了新的可能性。

进一步研究可探讨SLC12A8抑制剂与新型免疫检查点抑制剂或其他免疫调节剂的联合应用，以提升免疫治疗的效果。同时，针对不同肿瘤类型，结合SLC12A8表达水平及患者个体特征，制定个体化的联合治疗策略，有望增强治疗的精准性与疗效。未来还需深入阐明SLC12A8在肿瘤发生与发展中的具体机制，为开发更有效的靶向药物和治疗方案提供理论基础。

4. 总结

SLC12A8基因在机体能量代谢和DNA修复等关键生物学过程中发挥着重要作用，被广泛认为是一种潜在的抗衰老因子。该基因的存在与功能在预防甚至逆转认知功能衰退、代谢性疾病及肌肉萎缩等方面具有显著积极影响。然而，随着研究的不断深入，人们逐渐认识到SLC12A8并非始终发挥正向作用，其在肿瘤的发生、发展及转移过程中亦扮演着不可忽视的角色。

SLC12A8与多种癌症类型密切相关，包括乳腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌及结直肠癌等，并在降低患者生存期方面发挥了关键作用，导致不良预后。研究表明，SLC12A8可通过TLR/NLR信号通路促进乳腺癌进展；通过激活JAK/STAT信号通路诱导上皮–间质转化(EMT)，从而加速膀胱癌细胞的增殖与迁移；此外，其还可通过调节NAD+代谢降低结直肠癌对化疗的敏感性，进而影响患者的生存预后。同时，SLC12A8在非小细胞肺癌中亦被发现参与EGFR-TKI耐药性的形成，具有重要的临床意义。

因此，深入研究SLC12A8的作用机制有助于更全面地理解其在细胞生理与病理过程中的具体功能，并为开发针对该基因的靶向治疗策略提供理论依据。随着研究的持续推进，有望设计出能够精准调控SLC12A8功能的分子干预手段，从而实现对其相关疾病的控制与治疗。此外，探索SLC12A8靶向药物与其他治疗方式(如化疗、放疗或免疫治疗)的联合应用，可能产生协同效应，进一步提升治疗效果。此类综合治疗策略或将为肿瘤治疗领域带来新的思路，并推动个体化医疗的发展。

尽管如此，目前关于SLC12A8在肿瘤中作用的研究仍处于相对初级阶段，未来仍需开展更多研究以明确其确切机制及其在临床治疗中的潜在价值。

NOTES

^*通讯作者。