慢性肾脏病相关性瘙痒研究进展

Research Advances in Chronic Kidney Disease-Associated Pruritus

摘要: 慢性肾脏病相关性瘙痒(chronic kidney disease-associated-pruritus, CKD-aP)是终末期肾病(end-stage kidney disease, ESKD)患者的常见症状之一，通常与其他症状同时发生，具有一定的协同作用，加重病人的疾病负担。在接受透析的ESKD患者中，识别相关的症状群有助于进行症状评估、风险分级以及制定以患者为中心的治疗方案，从而减轻症状负担，提高生活质量。本文就CKD-aP的流行病学、临床表现、发病机制及治疗进展作一综述。

Abstract: Chronic kidney disease-associated-pruritus (CKD-aP) is one of the common symptoms of patients with end-stage kidney disease (ESKD). It usually occurs simultaneously with other symptoms, making a certain synergistic effect, and increasing disease burden of patients. In ESKD patients undergoing dialysis, identifying related symptom clusters is helpful for symptom assessment, risk stratification, and development of patient-centered treatment plans, thereby reducing symptom burden and improving quality of life. This article reviews the epidemiology, clinical manifestations, pathogenesis, and treatment advances of CKD-aP.

1. 引言

慢性肾脏病相关性瘙痒(chronic kidney disease-associated-pruritus, CKD-aP)主要影响晚期肾脏病[1]及接受透析的终末期肾脏病(end-stage kidney disease, ESKD)患者[2]-[4]。相比于延长的生命周期，接受透析的ESKD患者更加注重疾病症状的改善[5]-[7]。瘙痒的报告可能依赖于患者对症状的恢复力、语言能力、可用时间、会诊期间的机会，以及他们是否期望医护人员接受瘙痒作为一个问题[3]。这就强调医护人员要定期询问瘙痒情况，而不是等患者出现这种症状。医护人员积极主动识别并减轻症状负担对于改善患者生活质量和预后至关重要。本文主要聚焦CKD-aP，综合阐述其流行病学、临床表现、发病机制及治疗进展。

2. 流行病学

在全球范围内，CKD-aP的发病率呈现出下降趋势，中度以上瘙痒患者比例从1996年的46%下降到2018年的37% [3] [8]。而在不同国家，CKD-aP的发病率存在一定的差异。中度以上瘙痒患者比例从德国的27%到英国的47%不等[8]。尽管CKD-aP的发病率依然较高，但在临床诊疗过程中，并没有受到医护人员及患者的重视。有研究表明，在总是或几乎总是受到瘙痒困扰的患者中，有17%的患者没有向医护人员报告瘙痒[3]。另外，因为无法忍受瘙痒拒绝接受采访的患者没有被纳入到研究中，故CKD-aP的发病率的实际发病率可能高于现报道的发病率。

3. 临床表现

CKD-aP多呈全身性，同时具有明显的双侧对称性，最常见的部位是面部、背部或瘘管臂[9]。瘙痒在夜间更加严重，持续数月到数年，可以伴有抓痕、色素沉着或继发感染[4]。Rayner等人发现61%的患者的瘙痒与透析治疗的时间没有关系；然而，15%的患者表示在透析期间瘙痒最严重，9%的患者表示在一个疗程后不久瘙痒最严重，14%的患者表示在非透析期间瘙痒最严重[3]。视觉模拟评分(VAS)和5-D瘙痒量表是评估患者瘙痒程度的常用工具。

CKD-aP往往不是独立发生的，而是与其他症状一同出现。症状群通常包括两个或两个以上并发症，它们彼此相关[10]。因此，处理症状群中的一个症状可能会对其他症状产生协同效应，改善患者的症状体验，根据多个有关终末期慢性肾脏病有关症状群的网络分析表明，患者最常见的症状为食欲减退、疲乏感及口干，瘙痒往往和皮肤干燥相关。

CKD-aP会对患者的日常生活和临床预后产生严重影响。CKD-aP患者经常对瘙痒感到沮丧，这对他们的社交、生活和工作有着重大影响[3]。此外，CKD-aP患者的睡眠质量较差，这与抑郁症和死亡率增加有关[2]。感染风险和住院率增加也是患者和医护人员要面临的挑战[2] [8]。有研究表明，相比没有受到瘙痒困扰的患者，极度瘙痒的血液透析(hemodialysis, HD)患者更容易退出透析治疗、错过预定的透析疗程并需要更长的时间从透析治疗中恢复[8]。这提示我们未能及时处理CKD-aP将导致患者的医疗成本和家庭的经济负担进一步加重。

4. 发病机制

CKD-aP的病因尚不清楚，但提出了几种可能的机制。

4.1. 皮肤干燥症

皮肤干燥在ESKD患者中是一种常见的症状，在维持性HD患者中的发生率达到50%~80% [11]。研究发现存在中重度皮肤干燥的维持性肾透析患者的瘙痒症发生率更高，CKD-aP患者角质层水化作用减少，润肤剂可以缓解部分患者的瘙痒症[12]。因此，皮肤干燥可能与CKD-aP存在一定的相关性。

4.2. 代谢改变

Momose等人的研究发现相比于无瘙痒症的HD患者，患有瘙痒症的HD患者表皮基底层钙离子浓度增加，这可能与CKD-aP的发展过程中发挥了作用[13]。有研究发现甲状旁腺切除术能够治愈CKD-aP，支持了Momose的发现[14]。钙离子浓度升高与CKD-aP发生的相关性仍需进一步的探究。Dimković等人的研究发现存在瘙痒症的ESKD患者的血清铁水平低于无瘙痒症的ESKD患者，并且补充铁剂对于瘙痒症有良好的疗效[15]；表明血清铁水平的改变可能与CKD-aP的发生有关。此外，还有研究证明血清铝水平在存在瘙痒症患者中也存在差异性。

4.3. 炎症反应

越来越多研究发现CKD能够引发并维持全身微炎症状态，进而导致CKD-aP的发生。Kimmel等人的研究发现有瘙痒症的HD患者的辅助性T (T helper, Th) 1型淋巴细胞和Th2型淋巴细胞比例高于没有瘙痒症的HD患者[16]。相比于没有瘙痒症的HD患者，存在瘙痒症的HD患者的血清白细胞介素(interleukin, IL)-2、IL-6、IL-31和C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)水平显著升高[17] [18]。CKD-aP患者的Th1/Th2淋巴细胞比例增加及多种炎症因子水平升高显示炎症反应可能在CKD-aP的发生发展过程中发挥着重要的作用。

4.4. 神经系统紊乱

有研究认为神经系统紊乱与ESKD患者的瘙痒症有关。钙通道调节剂加巴喷丁和普瑞巴林被多项临床研究证实能够显著改善HD患者的瘙痒症；辣椒素乳膏能够通过抑制P物质缓解CKD-aP [19]。这些研究进一步支持了神经系统损伤可能参与CKD-aP的发病过程。另外，内源性阿片系统紊乱可能参与了CKD-aP的致病过程。目前发现可能参与CKD-aP发病过程的阿片受体有两种，分别是μ-阿片受体(μ-opioid receptor, MOR)和κ-阿片受体(κ-opioid receptor, KOR)。Difelikefalin (KOR激动剂)和纳布啡(MOR拮抗剂和KOR激动剂)能够改善CKD-aP，这些发现支持着上述猜想。

5. 治疗进展

5.1. 药物治疗

5.1.1. 局部治疗

有不少研究发现润肤剂可以缓解部分患者的CKD-aP症状。Breneman和Tarng等人的研究表明0.025%的辣椒素乳膏可能通过阻断P物质的传递缓解HD患者的瘙痒症[20]。Feily等人的研究发现4%的色氨酸钠乳膏在治疗后3~4周能够显著改善HD患者的CKD-aP症状[21]。

5.1.2. 系统性治疗

(1) 阿片受体类激动剂/拮抗剂

Difelikefalin是一种外周限制性选择性KOR激动剂，于2021年被美国食品药物监督管理局批准用于治疗成年HD患者中重度CKD-aP。多项研究表明静脉注射0.5 μg/kg体重的Difelikefalin能够显著改善中重度的CKD-aP、睡眠障碍及瘙痒相关生活质量。纳布啡是一种MOR拮抗剂和KOR激动剂。目前，有关纳布啡治疗CKD-aP方面的研究存在一定的矛盾。最近，Mathur等人研究了120 mg、60 mg纳布啡及安慰剂对371名CKD-aP患者的疗效，发现相比于安慰剂组，120 mg纳布啡可显著持久地缓解CKD-aP及改善睡眠中断现象；而60 mg纳布啡与之没有显著差异，另外，使用120 mg纳布啡治疗患者不良反应的报告率低于60 mg纳布啡和安慰剂治疗组[22]。目前，纳布啡已纳入部分医保目录。

(2) 抗癫痫药物

加巴喷丁和普瑞巴林是γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)类似物。有关加巴喷丁治疗CKD-aP的有效性和安全性存在一定的矛盾。Gunal等人的研究发现口服300 mg加巴喷丁能够有效缓解HD患者的瘙痒症状，其中仅有一名患者的瘙痒症没有显著改善[23]。Shavit等人的研究发现口服25~50 mg的普瑞巴林能够显著改善患者的瘙痒症状[24]。加巴喷丁和普瑞巴林多用于治疗对润肤剂和抗组胺药物无效的患者的CKD-aP。但需谨慎调整剂量以避免镇静副作用。但上述有关加巴喷丁和普瑞巴林在治疗CKD-aP方面的研究的样本量较小，是否会因此掩盖这两种药物的真实疗效和不良反应。在未来，可能需要更多的患者参与到加巴喷丁和普瑞巴林的疗效和安全性评价的研究当中。

(3) 其他药物

抗组胺药是临床上治疗CKD-aP的常用药物，但多数研究表明这类药物在缓解HD患者瘙痒症方面没有明显作用。有随机对照试验显示5-羟色胺再摄取抑制剂舍曲林能够显著缓解患者的CKD-aP症状，尤其是对常规治疗无效的患者[25]。活性炭等因其副作用或证据不足，仅作为备选。

5.2. 非药物治疗

(1) 光疗

窄谱紫外线(NB-UVB)通过抑制炎症因子和调节免疫，有效减少瘙痒频率，有研究表明其在治疗CKD-aP方面具有积极作用[26]。Ko等人的研究显示出UVB对于CKD-aP瘙痒强度和睡眠质量的改善有限，但瘙痒面积显著减少[27]。

(2) 改善透析方式

增加透析频次、使用高通量透析器或血液灌流，可增强中大分子毒素清除。Jiang等人的研究比较了高通量HD与HD过滤治疗CKD-aP的临床效果，发现高通量HD在治疗CKD-aP方面的效果更优[28]。Zhang等人的研究比较了HD联合血液灌流与HD滤过联合血液灌流治疗维持性HD患者CKD-aP症状的临床效果，发现后者的临床疗效优于前者[29]。

(3) 手术与替代治疗

甲状旁腺切除术适用于高甲状旁腺激素相关顽固性瘙痒，术后甲状旁腺激素水平下降可缓解瘙痒症状[14]。肾移植手术是根治疗法，通过恢复肾功能消除毒素蓄积，显著改善瘙痒。Krajewski等人的研究发现38.57%的患者(76/197)在HD期间存在瘙痒，73.7%的患者(56/76)的瘙痒症在移植后完全缓解；然而，有42名患者在肾移植后报告有瘙痒症状[30]。这可能与瘙痒非肾源性致病机制相关，需要进一步研究。

6. 总结与展望

CKD-aP是ESKD患者中一个常见但常被忽视的临床问题，严重影响患者的睡眠、情绪和整体生活质量，甚至与死亡率相关。现有的瘙痒评估工具基于患者的主观感受，未来我们应该开发和验证更加客观、精准的瘙痒评估工具(如结合可穿戴设备监测夜间抓挠行为)。目前CKD-aP的发病机制还不清楚，建立CKD-aP的实验动物模型探讨可能的分子机制是非常重要的。虽然已有多种治疗方案在临床实践中被采用，但可能由于样本量不足及观察周期短等问题导致真实的疗效和安全性被掩盖，需要纳入更多ESKD患者参与到临床研究当中。另外，我们应针对特定人群(如老年、合并糖尿病或系统性红斑狼疮的CKD-aP患者)进行相关的治疗策略研究。

NOTES

^*通讯作者。