基于PI3K/Akt信号通路探讨中医治疗慢性萎缩性胃炎研究现状

Research Status of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Chronic Atrophic Gastritis Based on the PI3K/Akt Signaling Pathway

摘要: 本文探讨了基于PI3K/Akt信号通路的中医治疗慢性萎缩性胃炎(CAG)的研究现状。CAG是一种胃黏膜上皮受损导致腺体减少的慢性疾病，与胃癌前病变密切相关。现代医学对该病尚无特效疗法，而中医通过多靶点、多途径调控PI3K/Akt信号通路，能够阻断CAG进展并延缓炎–癌转化。文章综述了PI3K/Akt信号通路在CAG中的作用机制，包括调控炎症反应、细胞增殖与凋亡等，并总结了多种中药单体和汤剂对PI3K/Akt通路的干预效果，为临床治疗及药物研发提供了参考。

Abstract: This paper explores the current research status of traditional Chinese medicine (TCM) in treating chronic atrophic gastritis (CAG) based on the PI3K/Akt signaling pathway. CAG is a chronic disease characterized by damage to the gastric mucosal epithelium leading to glandular reduction and is closely associated with precancerous gastric lesions. Modern medicine lacks specific therapies for this condition, whereas TCM can regulate the PI3K/Akt signaling pathway through multiple targets and pathways, thereby blocking CAG progression and delaying the inflammation-cancer transformation. The article reviews the mechanism of the PI3K/Akt signaling pathway in CAG, including its regulation of inflammatory responses, cell proliferation, and apoptosis, and summarizes the intervention effects of various TCM monomers and decoctions on the PI3K/Akt pathway, providing references for clinical treatment and drug development.

1. 引言

慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)是慢性胃炎的一种类型，系指胃黏膜上皮遭受反复损害导致固有腺体的减少，伴或不伴肠腺化生和(或)假幽门腺化生的一种慢性胃部疾病，属于胃癌前疾病[1]。其患病率在我国人群中高达20%以上，且呈现出年轻化趋势[2]。目前，现代医学在治疗CAG方面缺乏特效药，依赖常规治疗手段，包括：根除幽门螺杆菌、对症治疗、内镜随访、饮食管理等，但往往难以达到标本兼治的效果[3]。相比之下，中医可以通过中药汤剂等方法控制、延缓CAG进展，甚至是逆转萎缩[4]。近年来，研究发现信号传导通路的异常激活或抑制对CAG的过程产生重要影响[5]。其中，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B (Akt)信号通路与CAG关系密切，中医药可通过多靶点、多途径调控PI3K/Akt通路阻断CAG进展，延缓炎–癌转化进程[6]。故在此背景下，本文将中医临床实践与西医微观知识相结合，依托经典信号通路，系统总结中医干预慢性萎缩性胃炎(CAG)的研究进展，旨在为临床治疗和药物研发提供参考依据。

2. 材料与方法

2.1. 数据来源及检索策略

系统检索以下中英文数据库(检索时间截止到2025年03月31日)：中国知网数据库(CNKI)、万方知识服务平台(WanFang)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(SinoMed)、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science。采用主题词与自由词结合的策略，构建检索式。中文检索词包括“慢性萎缩性胃炎”“中医药”“中药”“中成药”等；英文检索词包括“Chronic Atrophic Gastritis”“CAG”“Chinese Herbal”“Traditional Chinese Medicine”“TCM”等。并且手动筛查纳入文献的参考文献列表及相关综述，避免遗漏重要研究。

2.2. 纳入与排除标准

本研究采用PICOS原则制定文献筛选标准，具体如下：

(1) 研究对象：

纳入：① 实验研究：使用慢性萎缩性胃炎(CAG)动物模型(如MNNG诱导大鼠、Hp感染小鼠等)或CAG相关细胞模型(如GES-1胃黏膜上皮细胞)；② 临床研究：经内镜及病理确诊的CAG患者。

排除：非CAG疾病模型(如急性胃炎、胃溃疡)或未明确诊断为CAG的人群研究。

(2) 干预措施：

纳入：以中医药为核心干预措施的研究，包括中药单体(如小檗碱、黄芪甲苷)、单味药提取物、复方汤剂(如半夏泻心汤、益气化瘀阻萎方)、中成药(如摩罗丹)等。

排除：单纯西药治疗，或干预措施未明确包含中医药治疗的研究。

(3) 对照措施：

纳入：设有对照组的研究，包括空白对照、模型对照、阳性西药对照(如叶酸、维酶素)或其他中药对照。

排除：未设置对照组或对照设计不明确的文献。

(4) 结局指标：

纳入：必须检测PI3K/Akt信号通路关键指标(如PI3K、Akt、p-Akt、PTEN、mTOR等蛋白或基因表达水平)或下游效应分子(如炎症因子IL-6、TNF-α；凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax；细胞增殖标志物Ki-67、PCNA等)。

排除：未涉及PI3K/Akt通路机制探讨，或仅描述临床症状改善而无分子机制数据的研究。

(5) 研究类型：

纳入：公开发表的原始研究，包括体外实验、动物实验、临床随机对照试验(RCT)、队列研究、病例对照研究。

排除：系统综述、Meta分析、个案报告、会议摘要、评论、理论探讨类文章；非中、英文文献；重复发表或数据不完整的研究。

2.3. 文献筛选与数据提取

本研究采用系统化流程进行文献筛选。将检索自8个数据库的初始文献记录导入EndNote X9文献管理软件，利用其自动查重功能剔除重复文献，剩余文献进入筛选流程。由两名研究者(A与B)独立审阅剩余文献的标题和摘要，根据预先制定的纳入与排除标准进行初步筛选。排除明显不符合标准的研究(如非CAG疾病模型、非中医药干预、综述类文章等)。若两人意见不一致，通过讨论协商解决；若仍存分歧，则由第三位研究者(C)仲裁决定。对通过初筛的文献获取全文，由研究者A与B独立进行全文精读。重点核查：研究是否明确涉及PI3K/Akt信号通路检测、是否符合PICOS标准(尤其关注对照组设置与结局指标)、记录排除原因并交叉核对，争议仍由研究者C裁决。通过全文筛选的研究确定为最终纳入文献。使用标准化表格提取纳入研究的关键信息(作者、年份、模型、干预措施、通路靶点、主要结论)，由双人背靠背完成提取后交叉验证。不一致处核对原文修正，确保数据准确性。

3. PI3K/Akt信号通路

3.1. PI3K/Akt信号通路的组成

PI3K (磷脂酰肌醇3激酶)：PI3K是一种脂质激酶，根据其特性和功能，进一步分为I类、Ⅱ类和Ⅲ类。其中I类PI3K为其主要结构，由1个调节亚基(p85)和1个催化亚基(p110)组成。它将磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3) [7]。

Akt (蛋白激酶B)：AKT是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，也称为蛋白激酶B (PKB) [8]，具有3种亚型，分别是Akt1 (PKBα)、Akt2 (PKBβ)和Akt3 (PKBγ) [9]。Akt作为一种关键的蛋白激酶，当它被激活后，可以通过磷酸化作用影响多种下游分子和信号通路，从而调控细胞的生命活动。

3.2. PI3K/Akt信号通路的调控机制

胞外的配体与胞膜上的受体相结合激活PI3K，PI3K将PIP2转化为PIP3。信号分子PIP3吸引并激活下游的磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1 (PDK1)和Akt。随后，PDK1和mTOR2分别对Akt的不同位点苏氨酸(Thr)和丝氨酸(Ser)进行磷酸化修饰，使其完全激活。激活后的Akt从细胞膜上脱离，进入细胞内部，调节多种生物学功能，从而影响细胞对外界信号的响应[10]。PI3K/Akt通路受到多种上游蛋白的调控，如酪氨酸激酶受体(RTK)、细胞因子受体和Ｇ蛋白偶联受体(GPCR)等，他们能够激活PI3K受体，使PIP2转变为PIP3。磷酸化后的AKT直接酸化和调控多种下游蛋白例如核因子-κB (NF-κB)、叉头转录因子(FOXOs)、凋亡因子B细胞淋巴瘤-2 (Bcl-2)、糖原合酶激酶-3 (GSK3)、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子1A (p21)、周期依赖性蛋白激酶抑制因子(p27)、哺乳动物雷帕霉素(mTOR)等，来参与调控细胞增殖、代谢、凋亡等生物学过程。

4. PI3K/Akt与CAG

PI3K/Akt信号通路在CAG的发展中起重要作用[11]。

4.1. 调控炎症反应

当PI3K/Akt/mTOR信号通路被抑制，可以降低促炎因子IL-6、IL-1β等的水平，从而减轻CAG炎症反应。当PI3K/Akt/NF-κB信号通路被激活后，能够增加炎症因子的生成，加重CAG炎症反应。

4.2. 影响细胞增殖与凋亡

PI3K/Akt通路可调控Bcl-2、Bax等凋亡相关蛋白，激活NF-κB通路，抑制p53通路，抑制细胞凋亡；可促进糖代谢，激活GSK-3β等蛋白，促进CyclinD1等表达，参与G0/G1、G2/M期转变，促进细胞周期。上游分子RAS可抑制PI3K/Akt活化，将细胞周期阻滞在G2/M期，以抑制细胞异常增殖和迁移，诱导细胞凋亡，延缓CAG进展；PTEN可通过负调节抑制PI3K/Akt通路激活，抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡。

4.3. 调控糖酵解

PI3K/Akt活化后，促进Glut膜转位，增加细胞对葡萄糖摄取，促进糖酵解。PI3K/Akt/mTOR信号通路激活后，作用于HIF-1α，上调LDHA等糖酵解酶的表达，促进糖酵解，加快CAG病变进程。miRNA可调节PI3K/Akt信号通路进而抑制糖酵解，减轻胃黏膜损伤。

5. 中医药调控PI3K/Akt信号通路干预CAG的研究

CAG在中医学并没有明确的定义，根据其临床症状可将其归于“胃痛”“痞满”等范畴[12]。中医药可通过多靶点、多途径调控PI3K/Akt信号通路来治疗CAG，逆转病理进程[13]，延缓“炎–癌”转化。

5.1. 中药单体

5.1.1. 生物碱类

黄连碱是一种来自毛茛科植物黄连的异喹啉生物碱[14]，研究证实黄连碱具有保护胃黏膜、调节细胞增殖、改善炎症反应等多种药理活性[15]-[21]。王杰[22]等发现黄连碱能够降低炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，以此来治疗CAG。

小檗碱是一种异喹啉类生物碱，研究证实小檗碱具有修复受损结肠黏膜等作用[23]。研究证实[24]小檗碱能够降低G-17及炎症因子IL-8、TNF-α、IL-6和IL-1β水平，下调TGF-β1、PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR、P70S6K表达，增加PTEN、LC3-II、Beclin-1表达，抑制TGF-β1/PI3K/Akt信号通路，从而治疗CAG。

5.1.2. 三萜类化合物

茯苓酸(PA)是一种来自中药茯苓的羊毛甾烷型三萜类化合物，研究证实其具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多种药理活性[25]。徐璐等[26]发现，PA可能通过抑制PI3K/Akt/NF-κB通路，减轻HP相关性胃炎的胃黏膜损伤。

5.1.3. 联苄类化合物

毛兰素(Erianin)是从石斛中提取的一种联苄类化合物[27]，已被证实具有抗氧化、抗血管生成和抗肿瘤活性[28]等作用。王燕[29]等发现，毛兰素能降低HRAS、Akt、p-Akt、MDM2、p-Gsk3β、CyclinD1表达，调控上游调控基因RAS调节细胞周期触发G2/M期阻滞，调控PI3K/Akt通路，延缓CAG进展。

5.1.4. 三萜皂苷类

人参皂苷Rg3是一种从五加科人参属植物中提取的四环三萜类皂苷化合物，研究证实其具有抗衰老、抗肿瘤、免疫调节等多种药理活性。Liu等[30]研究证实，该活性成分能够下调PI3K、Akt、mTOR、HIF-1α、LDHA及HK-II等蛋白表达水平，上调miRNA-21、Bcl-2和caspase-3等凋亡相关因子的表达，调控PI3K/Akt/mTOR信号通路，有效阻遏CAG的进展。

黄芪甲苷是一种从黄芪中提取的羊毛酯醇型四环三萜皂苷，研究证实其具有抗肿瘤、调节代谢等多种药理活性[31]。李嘉丽等[32]发现，黄芪甲苷能够上调PTEN，抑制PI3K/Akt信号通路，从而有效延缓CAG进程。

5.1.5. 酚类

表没食子儿茶素没食子酸酯(ECCG)是一种从茶叶中提取出的茶多酚类物质，已被证实具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多种药理活性。研究发现，ECCG通过下调PI3K、Akt、mTOR表达，上调caspase-3、PTEN表达，抑制PI3K/Akt/mTOR通路，促进细胞凋亡，改善胃黏膜病理损伤[33]。

姜黄素是一种从姜黄中提取的黄色脂溶性多酚类物质，具有抗氧化、抗菌、等多种药理作用[34]。刘莉[35]等发现姜黄素可通过抑制PI3K/Akt信号通路减轻幽门螺杆菌感染小鼠胃黏膜炎症反应及氧化应激。

5.1.6. 黄酮类化合物

槲皮素是一种天然黄酮醇类化合物，研究证实其具有抗肿瘤等功效[36]。刘德等[37]发现槲皮素能抑制促炎因子TNF-α、IL-6等释放，上调PTEN表达，抑制PI3K/Akt信号通路，减少异常凋亡，从而逆转CAG胃黏膜萎缩及腺体减少。

5.2. 中药汤剂

益气化瘀阻萎方是林吉品老师的临床验方，由生黄芪、莪术、猫爪草、预知子、白花蛇舌草、炒党参、生白术、生地榆、蒲公英、白蔹组成，具有益气活血、消肿散结之功。王斌等[38]发现，该方能够降低PI3K、AKT、p-AKT蛋白表达水平，抑制PI3K/AKT信号通路，从而减缓CAG胃黏膜损伤。

化浊解毒方是李佃贵教授的临床验方，由藿香、黄连、炒白术、豆蔻、白花蛇舌草、半枝莲、当归、川芎、三七粉、茯苓、炒白芍、百合、炒枳实、醋香附、木香、全蝎、延胡索、砂仁组成。王杰等[39]发现，该方能够下调Bad、Bcl-2表达，升高PTEN表达，抑制PI3K/Akt信号通路，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，以此来改善CAG胃黏膜损伤。

养阴活胃合剂为曾斌芳教授的临床验方，由芦根、莪术、甘草、玉竹、茜草、白术、鸡内金组成，具有活血化瘀、益气养胃等功效[40]。邵昌明等[41]发现该方能够下调PI3K、Akt1、mTOR表达，抑制PI3K/Akt通路，调控细胞增殖及凋亡，减少炎症反应，从而修复CAG胃黏膜。

乐胃饮加味方是徐珊教授的临床验方由薏苡仁、淮山药、炒白术、炒白芍、郁金、香茶菜组成，具有益气养阴，健脾和胃等功效[42]。叶芸等[43]发现，该方能够抑制糖酵解过程中的关键靶点Glut1、HK2、PKM2及LDHA，下调PI3K/Akt/mTOR通路，修复CAG胃黏膜。

芪灵方是以王德明教授的胃萎宁胶囊[44]为底方，结合《金匮要略》中黄芪建中汤和《圣济总录》中紫芝丸化裁而来。由黄芪、灵芝、薏苡仁、陈皮、白花蛇舌草、石见穿等组成，具有健脾和胃、理气散结之功[45] [46]。黄项鸣等[47] [48]发现该方可降低IL-6、IL-1β、TNF-α水平，下调PI3K、Akt和CDX2表达，抑制PI3K/Akt通路，以此来阻碍上皮细胞萎缩肠化。

加味沙参麦冬汤是在经典名方沙参麦冬汤基础上化裁而来，全方由北沙参、玉竹、麦门冬、生扁豆、天花粉、桑叶、生甘草、白芍、木瓜组成，具有滋阴护胃、清热解毒、化瘀通络的功效[49]。刘远婷等[50]发现，该方能够降低促凋亡分子Fas、FasL水平，调控PTEN/PI3K/Akt通路，抑制细胞凋亡，从而治疗CAG。

香砂六君子汤由六君子汤加木香、砂仁而成，具有健脾和胃，理气畅中之效。段永强等[51]发现，该方可能通过上调PTEN，下调VEGF、Akt、PI3K，调节增殖和凋亡平衡机制，从而治疗CAG。

安胃汤[52]是林沛湘教授的临床验方，由半夏、干姜、黄连、百合、乌药、白芍、丹参、木香、苍术、甘草组成[53]，具有安胃和中、平调寒热等功效。韦维等[54]发现，该方能够提高PTEN表达，降低XIAP水平，抑制PI3K/Akt信号通路，促进胃黏膜细胞凋亡，从而治疗CAG。

左金丸出自《丹溪心法》，由黄连、吴茱萸组成，具有疏肝和胃，行气止痛的功效[55]。Tong等[56]发现，左金丸可显著降低G-17和炎性因子IL-8、TNF-α、IL-6和IL-1β的含量，抑制TGF-β1、PI3K及其下游信号p-Akt、p-mTOR、P70S6K的表达，促进PTEN、LC3-II和Beclin-1的表达水平，抑制TGF-β1/PI3K/Akt信号通路，来治疗CAG。

化瘀消痞汤是王道坤教授的临床验方，由枳实、厚朴、半夏、黄连、干姜、砂仁、木香、三七、莪术、全蝎、血竭、人参、白术、茯苓、炙甘草组成，具有健脾和胃、化瘀消痞的功效[57]。刘自由等[58]发现，该方可上调p-GSK-3β表达，降低CyclinD1、c-Myc水平，抑制CDK4、Ki67蛋白表达，抑制PI3K/Akt/GSK-3β通路，从而改善CAG癌前病变。

健脾清热活血方(JQHF)是劳绍贤教授的临床验方，由黄芪、五指毛桃、白术、枳壳、半枝莲、莪术组成，具有健脾益气、化瘀解毒之功。黄远程[59]发现JQHF能够增加PTEN、PGI、PGR、MTL、PGE2表达，降低炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-I和肠化标志物CDX2、KLF4、MUC2、VILLIN表达，抑制IM细胞增殖，下调PI3K/p-PI3K、Akt/p-Akt比值及PI3K、Akt、p-PI3K、p-Akt表达，抑制PI3K/Akt通路，来治疗CAG。

健脾益气方由《古今名医方论》中香砂六君子汤化裁而来，由党参、炒白术、茯苓、炙甘草、陈皮、法半夏、木香、砂仁、莪术、白花蛇舌草、云母石、郁金组成，具有健脾益气、行气活血的功效[60]。严展鹏等[61]发现该方能够上调GAS、PGE2，抑制PI3K/Akt信号通路，从而改善CAG胃黏膜萎缩。

魏玥等[62]以益气化瘀解毒法组方，该方由党参、炙百合、乌药、丹参、三七粉、蒲公英、白花蛇舌草、香橼皮、莪术组成。实验发现，该方能够抑制p-PI3K，p85蛋白的高表达从而有效治疗CAG伴异型增生。

抗胃病变方(加味黄芪建中汤)是朱宗元教授的临床验方，由黄芪、白芍、桂枝、吴茱萸、荜茇、高良姜、生蒲黄、五灵脂、莪术、山慈菇、半枝莲、巴戟天、补骨脂、生薏苡仁、甘草组成。李永乐等[63]研究发现，抗胃病变方能够通过调节PCNA、Cyclin E、Bcl-2、bax，抑制细胞过度增殖，下调PI3K、Akt从而有效防止胃黏膜萎缩。

参佛胃康是李守朝教授的临床验方，由党参、佛手、砂仁、陈皮、白术、黄连、茯苓组成，具有健脾和胃、理气止痛的功效。李盟[64]等发现参佛胃康通过下调Bcl-2，抑制PI3K/Akt通路，促进细胞凋亡，抑制细胞异常增殖，改善CAG胃黏膜病理状态。

疏肝解毒活血方是刘启泉教授的临床验方，由香附、八月札、枳壳、柴胡、蒲公英、冬凌草、半枝莲、白花蛇舌草、赤芍、莪术、丹参、砂仁组成，具有疏肝理气、清热解毒的功效。刘阳[65]等发现该方可上调PTEN、BAX，抑制PI3K/Akt通路，降低TNF-α、IL-2、IL-8、BAD、BCL-XL水平，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，减轻CAG胃黏膜炎症及萎缩。

半夏泻心汤是《伤寒论》中的经典方剂，由半夏、黄芩、干姜、人参、炙甘草、黄连、大枣组成，具有寒热平调、调和脾胃的功效。门凯龙[66]发现半夏泻心汤能够通过上调PTEN、FOXO3A、GSK-3β，下调PIK3CA、PIK3CB、p-Akt、Akt1/2/3、mTOR、Bcl-2，抑制PI3K/Akt通路，加速细胞凋亡，抑制细胞增殖。

5.3. 中成药

摩罗丹浓缩丸(Moluodan concentrated pill, MLD)是一种中成药，由百合、茯苓、玄参、乌药等18种中药组成，具有和胃降逆、健脾消胀、通络定痛的功效[67] [68]。陈锦[69]等发现MLD可以通过调节AKT1、TNF、IL-6、TP53、IL-1β、VEGFA、JUN、EGFR、CASP3、SRC来干扰炎症反应，抑制TNF/PI3K/AKT信号通路来治疗CAG。

参白颗粒是李志红教授的临床验方，由醋柴胡、紫苏梗、白花蛇舌草、生薏苡仁、莪术、太子参组成，黄佳钦[70]发现参白颗粒能够下调PI3K、Akt、Bcl-2表达，抑制PI3K/Akt通路，诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖，从而延缓CAG进展。

五丹胃福颗粒是邵祖燕教授的临床验方，由五磨饮子与丹参饮化裁而成，具有理气和胃、活血化瘀的功效，杨英富等[71]发现，五丹胃福颗粒能够下调COX-2、VEGF、PI3K、Akt，抑制PI3K、Akt、VEGF、COX-2等，抑制PI3K/Akt通路，改善胃黏膜萎缩，从而延缓CAG进展。

5.4. 其他疗法

郑雪[72]发现，采用隔药饼灸法能够上调PTEN，阻碍p-Akt的异常活化，抑制 PIP2、MDM2、p53，促进caspase-9，抑制PTEN/PI3K/Akt信号通路从而改善CAG。

6. 讨论

中医药通过多靶点调控PI3K/Akt信号通路治疗慢性萎缩性胃炎(CAG)具有显著优势。研究发现，黄连碱、黄芪甲苷等中药单体及复方(如半夏泻心汤、化浊解毒方)可抑制PI3K/Akt/NF-κB炎症轴，降低IL-6、TNF-α水平；同时通过↑PTEN、↓Bcl-2/↑Bax等机制重塑细胞凋亡–增殖平衡，部分药物甚至可逆转胃黏膜萎缩及肠化。这些效应与中医“清热解毒、益气活血”治则高度契合，从分子层面诠释了“扶正祛邪”的科学内涵。

相较于西医对症治疗，中医药的多组分协同作用能同步干预PI3K/Akt通路上、中、下游靶点，体现“病证结合”治疗潜力。然而，当前研究仍以动物实验为主，临床转化不足，且存在制剂标准化缺失、深层机制探索有限等问题。未来需开展高质量RCT验证疗效，结合单细胞测序等新技术解析胃黏膜细胞特异性调控机制，并开发靶向纳米制剂提升药物递送效率，推动中医药纳入CAG国际诊疗指南。

基金项目

全国中医临床特色技术传承骨干人才培训项目[国中医药人教发(2019)36号]；黑龙江省博士后科研启动金(LBH-Q17169)；黑龙江省博士后资助经费(LBH-Z12266)。

NOTES

^*通讯作者。