肾功能相关指标对晚期非小细胞肺癌患者预后的意义

The Prognostic Significance of Renal Function-Related Indicators in Advanced NSCLC Patients

摘要: 目的：本研究分析晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者初次接受抗肿瘤治疗前的尿酸(UA)、胱抑素C (CysC)与估算的肾小球滤过率(eGFR)水平和疾病进展时上述指标的水平，研究其预后价值。方法：从2014年11月至2022年5月，回顾性收集了青海大学附属医院153例患者的临床资料，并且经过病理确诊为NSCLC，收集其一线治疗前1周内的UA、CysC、eGFR基线水平，以及疾病进展时的UA、CysC、eGFR水平，通过查阅医院的病历系统、打电话等方法进行随访，取得患者的生存数据，包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)，定义从患者一线治疗发生疾病进展时的时间开始至任何原因导致死亡的时间为OS₁，OS₁也为随访患者的生存数据之一。绘制受试者工作特征曲线(ROC)，根据UA、CysC、eGFR的最佳截断值，将患者分为高、低水平组。采用卡方检验评估高、低水平组患者与临床分类变量是否存在关联。应用Cox比例风险模型对相关参数进行单因素、多因素生存分析，使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间差异比较使用Log-rank检验；使用配对卡方检验检查UA、CysC、eGFR水平在治疗前和疾病进展时是否有变化；最后另收集23例患者的数据对所得出的结果进行验证。使用SPSS 27.0统计软件处理数据，各统计结果均以P < 0.05认为有统计学差异。结果：在治疗前：UA ≥ 292.50 umol/L、eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²是患者预后的独立危险因素；在疾病进展时：eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²是患者预后的独立危险因素；在治疗前：UA < 292.50 umol/L组患者的中位OS明显高于UA ≥ 292.50 umol/L组，两组间的患者生存率存在差异；eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²组患者的中位OS明显低于eGFR ≥ 79.43 mL/min/1.73m²组，两组间的患者生存率存在差异；在疾病进展时：eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²组患者的中位OS₁低于eGFR ≥ 79.43 mL/min/1.73m²组，两组间的患者生存率存在差异；联合检测治疗前UA、eGFR的水平将更有助于分层评估晚期NSCLC的预后；治疗前UA、CysC水平与患者的PFS相关，联合检测治疗前UA与CysC的水平有助于分层预测晚期NSCLC的疗效。结论：在治疗前：UA ≥ 292.50 umol/L、eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²是患者预后的独立危险因素；在疾病进展时：eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²是患者预后的独立危险因素；联合检测治疗前UA、eGFR的水平可能有助于分层评估晚期NSCLC的预后。

Abstract: Objective: In this study, uric acid (UA), cystatin C (CysC), estimated glomerular filtration rate (eGFR) levels, and the levels of the above indicators at the time of disease progression in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) before initial antitumor therapy were analyzed, and their prognostic value was studied. Methods: From November 2014 to May 2022, clinical data of 153 patients who were pathologically diagnosed with NSCLC were retrospectively collected from Qinghai University Affiliated Hospital. The baseline levels of UA, CysC, and eGFR within 1 week before first-line treatment, as well as the levels at disease progression, were collected. Follow-up was conducted by reviewing the hospital’s medical record system and making phone calls to obtain patient survival data, including progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). OS₁ was defined as the time from disease progression at first-line treatment to death from any cause and was also one of the survival data of the follow-up patients. Receiver operating characteristic (ROC) curves were drawn, and patients were divided into high- and low-level groups based on the optimal cutoff values of UA, CysC, and eGFR. The chi-square test was used to evaluate the association between high and low-level groups of patients and clinical classification variables. Cox proportional hazards models were used for univariate and multivariate survival analysis of relevant parameters. Kaplan-Meier curves were used to plot survival curves, and the Log-rank test was used to compare differences between groups. The paired chi-square test was used to examine whether UA, CysC, and eGFR levels changed before treatment and at disease progression. Finally, data from 23 additional patients were collected to validate the results. SPSS 27.0 statistical software was used to process the data, and all statistical results were considered significant at P < 0.05.Results: Before treatment: UA ≥ 292.50 umol/L and eGFR < 79.43 mL/min/1.73m² were independent risk factors for prognosis; At disease progression: eGFR < 79.43 mL/min/1.73m² is an independent risk factor for prognosis; Before treatment, the median OS of patients in the UA < 292.50 umol/L group was significantly higher than that in the UA ≥ 292.50 umol/L group, and there was a difference in survival between the two groups. The median OS of patients in the eGFR < 79.43 mL/min/1.73m² group was significantly lower than that in the eGFR ≥ 79.43 mL/min/1.73m² group, and there was a difference in survival between the two groups. At the time of disease progression: the median OS₁ in the eGFR < 79.43 mL/min/1.73m² group was lower than that in the eGFR ≥ 79.43 mL/min/1.73m² group, and there was a difference in survival between the two groups; Combined detection of the levels of UA and eGFR before treatment will be more helpful to stratified assessment of the prognosis of advanced NSCLC. The levels of pretreatment UA and CysC were related to PFS, and the combined detection of UA and CysC levels before treatment helped to stratified prediction of the efficacy of advanced NSCLC. Conclusions: Before treatment: UA ≥ 292.50 umol/L and eGFR < 79.43 mL/min/1.73m² were independent risk factors for prognosis; At disease progression: eGFR < 79.43 mL/min/1.73m² is an independent risk factor for prognosis; Combined testing of the levels of UA and eGFR before treatment will be more helpful in stratified assessment of the prognosis of advanced NSCLC.

1. 引言

病理类型为非小细胞肺癌约占所有肺癌的80% [1]，在精准医学时代背景的指导下，早期诊断和预测评估已经成为了提高肺癌预后、指导后期治疗的关键一环。肾脏损害伴随着肿瘤的发生、发展而逐渐进展，面对确诊肿瘤的患者，正确评估、及时明确患者肾功能的状态，可以更好地指导临床工作，如可以选择合适的治疗药物、合理调整药物剂量从而保证药物能达到最好的疗效，肾功能的状态还可以判断患者的预后。因此，本研究将通过收集并分析晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者初次接受一线治疗前一周内的CysC、UA、eGFR水平，以及经影像学检查等发现患者出现疾病进展时当下CysC、UA、eGFR的水平，评估这些指标与该类患者预后的关系，探讨其临床应用价值。

2. 资料与方法

2.1. 研究对象

收集自2014年11月至2022年5月于青海大学附属医院经病理确诊，并且进行了一线治疗的晚期NSCLC患者的临床资料，严格按照入、排标准筛选，最终纳入153例患者为研究对象。验证组23例患者的临床数据收集方法同前。

2.2. 纳入标准与排除标准

2.2.1. 纳入标准

1) 经病理学明确诊断为腺癌或鳞状细胞癌并且cTNM分期为IIIB期~IV期无法根治性切除的NSCLC患者；2) 确诊前从未接受过抗肿瘤的治疗；3) 肿瘤病灶为可经影像学评价的目标病灶；4) KPS评分 ≥ 60分。

2.2.2. 排除标准

1) 非病理学诊断；2) 有恶性肿瘤既往史；3) 合并有两种及以上不同来源的肿瘤；4) 既往接受过抗肿瘤治疗；5) 存在相关内科疾病严重影响肾功能的患者。

2.3. 研究方法

2.3.1. 纳入患者的基本资料

通过信息系统门户(医生站)回顾性收集符合研究标准的患者开始进行初次一线治疗前一周内最近一次检查所获得的临床资料以及肌酐、尿酸、胱抑素C水平；当患者出现疾病进展时，进一步收集确认疾病进展时检查中的肌酐、尿酸、胱抑素C水平。

2.3.2. 诊断及评价标准

1) 确诊依据

经过病理学检查找到相应的肿瘤细胞：

① 检验标本通过组织形态学明确为NSCLC的腺癌或鳞状细胞癌类型；

② 形态学不明确的标本，通过免疫组化染色进行诊断、鉴别亚型。

2) 疾病分期

以IASLC第8版肺癌分期指南[2]作为分期依据。

2.3.3. 相关指标计算方法

根据Scr和CysC估算的肾小球滤过率(eGFR)的公式[3]。

2.3.4. 随访

通过查询电子病历门户系统、门诊随诊、致电以及发信等方式对所有纳入研究的患者进行生存随访。随访指标：患者的总生存期(OS)，即患者首次进行抗肿瘤治疗开始至任何原因导致死亡的时间；次要指标为无进展生存期(PFS)，即患者首次进行抗肿瘤治疗开始至患者发生疾病进展或发生死亡的时间；本研究定义从患者一线治疗发生疾病进展时的时间开始至任何原因导致死亡的时间为OS₁，OS₁也为随访指标之一。末次随访时间为2022年5月31日。在随访时，失访的患者、随访结束时仍然存活的患者的资料均定义为删失数据。

2.4. 统计方法

使用SPSS 27.0统计软件对数据进行统计、分析。使用受试者工作特征曲线(ROC)，选取约登指数(即灵敏度 + 特异度 − 1)最大值时对应的值为最佳截断值，并根据UA、CysC、eGFR的最佳截断值将患者进行相应的分组；采用卡方检验评估高、低水平组患者与临床分类变量是否存在关联。应用Cox比例风险模型对相关的数据进行单因素、多因素生存分析，使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，使用Log-rank检验对不同组间生存差异进行比较；使用配对卡方检验检查UA、CysC、eGFR水平在治疗前和疾病进展时是否有变化；各统计结果均以P < 0.05认为有统计学差异。

3. 结果

3.1. 临床资料

收集自2014年11月至2022年5月于青海大学附属医院确诊并进行一线化学治疗的晚期NSCLC患者，按照入、排标准筛选，最终纳入153例研究对象，患者的临床资料见表1。截至随访结束时间，153例患者中共有145例随访到PFS (8例未进展)，中位PFS (mPFS)为6.4月；共有132例患者随访到OS (失访5例，存活16例)，中位OS (mOS)为17.1月。

Table 1. General clinical data of patients (n = 153)

表1. 患者的一般临床资料(n = 153)

临床资料		n (%)
年龄(岁)	≤60	74 (48.4)
	>60	79 (51.6)
性别(例)	男	96 (62.7)
	女	57 (37.3)
病理类型(例)	鳞癌	40 (26.1)
	腺癌	113 (73.9)
吸烟史(例)	无	85 (55.6)
	有	68 (44.4)
临床分期(例)	III	41 (26.8)
	IV	112 (73.2)
原发部位(例)	左	69 (45.1)
	右	84 (54.9)
远处转移(例)	无	53 (34.6)
	有	100 (65.4)

3.2. 确定UA、CysC、eGFR的最佳截断值

由于引言中阐述的观点，肿瘤在发生发展过程中会对肾功能造成损害，但这样的损害在肿瘤发生的前期可能是隐匿的，并不能通过现有临床指标规定的异常值反映出来，因此本研究对UA、CysC与eGFR水平的高与低重新进行了界定。通过SPSS 27.0软件绘制ROC曲线并进行分析，当约登指数取得最大值即说明曲线上该点的对应的检验变量值具有较佳的区分作用，适合作为最佳截断值[4]。经分析：UA的最佳截断值为292.50 μmol/L，此时曲线上的点所对应的灵敏度为64.5%，特异度为70.1%，AUC为0.686，根据此截断值，将患者分为高UA组(UA ≥ 292.50 μmol/L)与低UA组(UA < 292.50 μmol/L)，见图1(a)；CysC的最佳截断值为1.165 mg/L，此时曲线上的点所对应的灵敏度为84.2%，特异度为54.5%，AUC为0.717，根据此截断值，将患者分为高CysC组(CysC ≥ 1.165 mg/L)与低CysC组(CysC < 1.165)，见图1(b)；eGFR的最佳截断值为79.43 mL/min/1.73m²，此时曲线上的点所对应的灵敏度为81.6%，特异度为67.5%，AUC为0.766，根据此截断值，将患者分为高eGFR组(eGFR ≥ 79.43 mL/min/1.73m²)与低eGFR组(eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²)，见图1(c)。

Figure 1. ROC curve analysis results of UA, CysC, and eGFR

图1. UA、CysC、eGFR的ROC曲线分析结果

3.3. 治疗前UA、CysC、eGFR与临床特征中潜在预后影响因素的分析

使用Cox回归分析将临床数据进行单因素分析，将有统计学意义的数据纳入多因素回归分析，经多因素回归分析后有统计学有意义的临床特征，认为是影响患者预后的独立因素。

3.3.1. 治疗前UA、CysC与eGFR和临床特征影响OS的单因素及多因素分析

通过单因素回归分析发现，性别、病理类型、UA、CysC、eGFR均能影响患者的OS，见表2。

将单因素有意义的数据纳入多因素回归分析，结果显示UA ≥ 292.50 umol/L、eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²是OS的独立危险因素，见表3。

Table 2. Results of single factor analysis affecting OS

表2. 影响OS的单因素分析结果

临床资料	对照组	HR	95%CI	P
年龄(≤60岁)	>60岁	0.97	0.69~1.37	0.861
性别(女)	男	0.61	0.42~0.87	0.007
病理类型(腺癌)	鳞癌	0.46	0.31~0.68	<0.001
吸烟史(有)	无	1.29	0.91~1.82	0.157
临床分期(IV期)	III期	1.00	0.68~1.47	0.988
原发部位(左肺)	右肺	0.85	0.60~1.21	0.377
远处转移(无)	有	0.78	0.54~1.11	0.169
UA (<292.50 mol/L)	≥292.50 mol/L	0.62	0.44~0.89	0.008
CysC (<1.165 mg/L)	≥1.165 mg/L	0.64	0.45~0.92	0.016
eGFR (<79.43 mL/min/1.73m^2)	≥79.43 mL/min/1.73m^2	2.48	1.82~3.15	<0.001

Table 3. Results of multi-factor analysis affecting OS

表3. 影响OS的多因素分析结果

临床资料	对照组	HR	95%CI	P
性别(女)	男	0.78	0.48~1.27	0.324
病理类型(腺癌)	鳞癌	0.54	0.34~0.84	0.006
UA (<292.50 mol/L)	≥292.50 mol/L	0.66	0.43~0.89	0.011
CysC (<1.165 mg/L)	≥1.165 mg/L	0.65	0.37~1.18	0.157
eGFR (<79.43 mL/min/1.73m^2)	≥79.43 mL/min/1.73m^2	2.46	1.48~4.09	<0.001

3.3.2. 治疗前UA、CysC与eGFR和临床特征影响PFS的单因素及多因素分析

通过单因素回归分析发现，性别、病理类型、UA和CysC均能影响患者的PFS，见表4。

将单因素有意义的数据纳入多因素回归分析，结果显示鳞癌、UA ≥ 292.50 umol/L、CysC ≥ 1.165 mg/L是PFS的独立危险因素，见表5。

Table 4. Results of single factor analysis affecting PFS

表4. 影响PFS的单因素分析结果

临床资料	对照组	HR	95%CI	P
年龄(≤60岁)	>60岁	0.90	0.65~1.25	0.538
性别(女)	男	0.62	0.44~0.88	0.007
病理类型(腺癌)	鳞癌	0.48	0.33~0.71	<0.001
吸烟史(有)	无	1.30	0.93~1.81	0.125
临床分期(IV期)	III期	1.01	0.70~1.46	0.958
原发部位(左肺)	右肺	0.98	0.70~1.36	0.901
远处转移(无)	有	0.80	0.57~1.22	0.197
UA (<292.50 mol/L)	≥292.50 mol/L	0.67	0.48~0.94	0.019
CysC (<1.165 mg/L)	≥1.165 mg/L	0.64	0.45~0.90	0.010
eGFR (<79.43 mL/min/1.73m^2)	≥79.43 mL/min/1.73m^2	1.12	0.80~1.57	0.497

Table 5. Results of multi-factor analysis affecting PFS

表5. 影响PFS的多因素分析结果

临床资料	对照组	HR	95%CI	P
性别(女)	男	0.72	0.46~1.11	0.138
病理类型(腺癌)	鳞癌	0.59	0.39~0.89	0.012
UA (<292.50 mol/L)	≥292.50 mol/L	0.63	0.44~0.91	0.015
CysC (<1.165 mg/L)	≥1.165 mg/L	0.41	0.27~0.61	0.017

3.4. 治疗前UA、CysC与eGFR水平与患者预后的关系

选取UA、CysC与eGFR中被确定为独立危险因素的指标，将患者根据最佳截断值进行分组，使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank检验不同组别患者的生存数据是否存在统计学差异。

3.4.1. 治疗前UA、eGFR与患者OS之间的关系

分析结果显示：UA < 292.50 umol/L组患者的中位OS明显高于UA ≥ 292.50 umol/L组，两组间的患者生存率存在差异，见图2、表6；eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²组患者的中位OS明显低于eGFR ≥ 79.43 mL/min/1.73m²组，两组间的患者生存率存在差异，见图3、表7。

Figure 2. Kaplan-Meier survival curves of UA grouping with respect to OS

图2. UA分组关于OS的Kaplan-Meier生存曲线

Figure 3. Kaplan-Meier survival curves of eGFR grouping with respect to OS

图3. eGFR分组关于OS的Kaplan-Meier生存曲线

Table 6. Differences in OS between UA groups

表6. UA分组间OS的差异

分组	UA < 292.50 mol/L	UA ≥ 292.50 mol/L
MOS (月)	21.2	14.7
95%CI	19.03~23.37	12.64~16.76
χ^2	13.512
P	<0.001

Table 7. Differences in OS between eGFR groups

表7. eGFR分组间OS的差异

分组	eGFR < 79.43 mL/min/1.73m^2	eGFR ≥ 79.43 mL/min/1.73m^2
MOS (月)	13.4	21.8
95%CI	12.47~14.33	19.48~24.12
χ^2	37.495
P	<0.001

3.4.2. 治疗前UA与eGFR联合与患者OS的关系

多因素Cox回归分析结果表明，UA ≥ 292.50 umol/L、eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²是OS的独立危险因素。将UA < 292.50 umol/L且eGFR ≥ 79.43 mL/min/1.73m²患者记为A组，共54人；将UA ≥ 292.50 umol/L和eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²中有任意一项满足的患者记为B组，共51人；将UA ≥ 292.50 umol/L且eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²记为C组，共48人。绘制每组患者的生存曲线，见图4，检验A组、B组和C组间OS的差异，见表8，三组患者的中位OS存在统计学差异。统计结果提示：UA ≥ 292.50 umol/L和(或) eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²患者的OS较短。

Figure 4. Kaplan-Meier survival curve for OS based on UA and eGFR combination

图4. UA与eGFR联合关于OS的Kaplan-Meier生存曲线

Table 8. Relationship between UA and eGFR combination and OS

表8. UA与eGFR联合与OS的关系

分组	例数	MOS (月)	95%CI	χ^2	P
A组	54	22.2	18.05~26.35	49.577	<0.001
B组	51	19.8	15.59~24.01
C组	48	13.0	11.88~14.12

3.4.3. 治疗前UA、CysC与患者PFS的关系

Figure 5. Kaplan-Meier survival curves of UA grouping with respect to PFS

图5. UA分组关于PFS的Kaplan-Meier生存曲线

分析结果显示：UA < 292.50 umol/L组患者的中位PFS高于UA ≥ 292.50 umol/L组，两组间患者的PFS存在差异，见图5、表9；CysC < 1.165mg/L组患者的中位PFS高于CysC ≥ 1.165 mg/L组，两组间的患者生存率存在差异，见图6、表10。

Figure 6. Kaplan-Meier survival curves of CysC grouping with respect to PFS

图6. CysC分组关于PFS的Kaplan-Meier生存曲线

Table 9. Differences in PFS between UA groups

表9. UA分组间PFS的差异

分组	UA < 292.50 mol/L	UA ≥ 292.50 mol/L
mPFS (月)	7.1	5.9
95%CI	5.32~8.88	5.03~6.77
χ^2	5.612
P	0.018

Table 10. Differences in PFS between CysC groups

表10. CysC分组间PFS的差异

分组	CysC < 1.165 mg/L	CysC ≥ 1.165 mg/L
mPFS (月)	7.1	5.2
95%CI	5.57~8.63	4.88~5.92
χ^2	6.942
P	0.008

3.4.4. 治疗前UA与CysC联合与PFS的关系

多因素Cox回归分析结果表明，UA ≥ 292.50 umol/L、CysC ≥ 1.165 mg/L是PFS的独立危险因素。将UA < 292.50 umol/L且CysC < 1.165mg/L患者记为A组，共57人；将UA ≥ 292.50 umol/L和CysC ≥ 1.165mg/L中有任意一项满足的患者记为B组，共81人；将UA ≥ 292.50 umol/L且CysC ≥ 1.165 mg/L记为C组，共15人。绘制三组患者的生存曲线，见图7，检验A组、B组和C组间PFS的差异，见表11，三组患者的中位PFS存在统计学差异。统计结果提示：UA ≥ 292.50 umol/L和(或) CysC ≥ 1.165 mg/L提示患者较短的PFS。

Figure 7. Kaplan-Meier survival curve for PFS based on UA and eGFR combination

图7. UA与CysC联合关于PFS的Kaplan-Meier生存曲线

Table 11. Relationship between UA and CysC combination and PFS

表11. UA与CysC联合与PFS的关系

分组	例数	mPFS (月)	95%CI	χ^2	P
A组	57	8.5	5.438~11.562	9.293	0.010
B组	81	5.9	5.030~6.770
C组	15	4.6	0.765~6.635

3.5. 疾病进展时UA、CysC与eGFR与患者预后的关系

截至随访结束，153例患者中共有145例随访到PFS (8例未进展)，其中128例患者随访到了发现疾病进展时的UA、CysC、eGFR水平。使用配对卡方检验检查UA、CysC、eGFR水平在治疗前和疾病进展时是否有变化，结果提示：治疗后，UA < 292.50 umol/L的患者减少至42.2% (54例)，UA ≥ 292.50 umol/L的患者增加至57.8% (74例)，采用矫正卡方检验后发现，治疗前UA水平与发生疾病进展时UA水平无统计学差异，见表12；治疗后，CysC < 1.165mg/L的患者减少至51.6% (66例)，CysC ≥ 1.165 mg/L的患者增加至48.4% (62例)，采用矫正卡方检验后发现，治疗前CysC水平与发生疾病进展时CysC水平存在差异，且具有统计学意义，见表13；治疗后，eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²的患者增加至54.7% (70例)，eGFR ≥ 79.43 mL/min/1.73m²的患者降低至45.3% (58例)，采用矫正卡方检验发现，治疗前eGFR水平与发生疾病进展时eGFR水平存在差异，且具有统计学意义，见表14。

Table 12. Differences before UA treatment and during disease progression (n = 128)

表12. UA治疗前与疾病进展时的差异(n = 128)

	UA < 292.50 mol/L n (%)	UA ≥ 292.50 mol/L n (%)	P
治疗前	60 (46.9)	68 (53.1)	0.327
疾病进展时	54 (42.2)	74 (57.8)

Table 13. Differences in CysC before treatment and during disease progression (n = 128)

表13. CysC治疗前与疾病进展时的差异(n = 128)

	CysC < 1.165 mg/L n (%)	CysC ≥ 1.165 mg/L n (%)	P
治疗前	82 (64.1)	46 (35.9)	0.026
疾病进展时	66 (51.6)	62 (48.4)

Table 14. Differences in eGFR before treatment and during disease progression (n = 128)

表14. eGFR治疗前与疾病进展时的差异(n = 128)

	eGFR < 79.43 mL/min/1.73m^2 n (%)	eGFR ≥ 79.43 mL/min/1.73m^2 n (%)	P
治疗前	53 (41.4)	75 (58.6)	0.019
疾病进展时	70 (54.7)	58 (45.3)

上述表格提示，本组患者疾病进展时的UA、CysC、eGFR的水平较治疗前有所变化，且CysC、eGFR的变化有统计学差异；前文已经证明治疗前UA、CysC、eGFR的水平与患者预后相关，而患者经过一线治疗发生疾病进展时的UA、CysC、eGFR水平是否也与患者的预后相关是本文接下来进一步探索的问题。

本研究定义从患者一线治疗发生疾病进展时的时间开始至任何原因导致死亡的时间为OS₁，OS₁也为随访指标之一。

3.5.1. 疾病进展时UA、CysC与eGFR影响OS₁的单因素及多因素分析

通过单因素分析发现，CysC ≥ 1.165mg/L、eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²是OS₁的危险因素，见表15。

将单因素有意义的数据纳入多因素回归分析，结果示，eGFR为影响患者OS₁的独立因素，eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²是影响患者预后的独立危险因素，见表16。

Table 15. Results of single factor analysis affecting OS₁

表15. 影响OS₁的单因素分析结果

临床资料	对照组	HR	95%CI	P
年龄(≤60岁)	>60岁	0.997	0.846~1.174	0.969
性别(女)	男	0.87	0.60~1.27	0.483
病理类型(腺癌)	鳞癌	0.72	0.48~1.09	0.125
吸烟史(有)	无	1.12	0.78~1.61	0.534
临床分期(IV期)	III期	1.01	0.68~1.50	0.976
原发部位(左肺)	右肺	0.95	0.66~1.37	0.785
远处转移(有)	无	1.08	0.75~1.57	0.678
UA (<292.50 mol/L)	≥292.50 mol/L	0.87	0.60~1.25	0.450
CysC (<1.165 mg/L)	≥1.165 mg/L	0.71	0.49~0.92	0.043
eGFR (<79.43 mL/min/1.73m^2)	≥79.43 mL/min/1.73m^2	1.86	1.27~2.73	0.001

Table 16. Results of multi-factor analysis affecting OS₁

表16. 影响OS₁的多因素分析结果

临床资料	参照	HR	95%CI	P
CysC (<1.165 mg/L)	≥1.165 mg/L	1.36	0.79~2.33	0.269
eGFR (<79.43 mL/min/1.73m^2)	≥79.43 mL/min/1.73m^2	2.08	1.15~3.77	0.016

3.5.2. 疾病进展时eGFR与患者OS₁之间的关系

选取独立危险因素eGFR对患者进行分组，使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并采用Log-rank检验不同组别的患者生存数据是否存在统计学差异。分析结果显示：eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²组患者的中位OS₁低于eGFR ≥ 79.43 mL/min/1.73m²组，两组间的患者生存率存在差异，见图8、表17。

Figure 8. Kaplan-Meier survival curves of eGFR grouping with respect to OS₁

图8. eGFR分组关于OS₁的Kaplan-Meier生存曲线

Table 17. Differences in OS₁ between eGFR groups

表17. eGFR分组间OS₁的差异

分组	eGFR < 79.43 mL/min/1.73m^2	eGFR ≥ 79.43 mL/min/1.73m^2
MOS (月)	7.5	10.2
95%CI	5.9~8.8	7.63~15.7
χ^2	10.526
P	0.001

3.6. 对UA、CysC与eGFR的预测价值进行验证

前文已经得出结论：UA、CysC与eGFR水平与非小细胞肺癌患者的预后有关，为了进一步验证文中的结论，本研究按照纳入标准及排除标准严格筛选，收集在青海大学附属医院确诊并进行一线化学治疗的晚期NSCLC患者，最终纳入了23例数据完整的研究对象，患者的一般临床资料情况及根据截断值的分组如下，见表18。截至随访结束，23例患者中共有23例随访到PFS，中位PFS (mPFS)为6.2月；共有23例患者随访到OS，中位OS (mOS)为16.1月。

Table 18. General clinical data of patients (n = 23)

表18. 患者的一般临床资料(n = 23)

临床资料		n (%)
年龄(岁)	≤60	12 (52.1)
	>60	11 (47.9)
性别(例)	男	15 (65.2)
	女	8 (34.8)
病理类型(例)	鳞癌	8 (34.8)
	腺癌	15 (65.2)
吸烟史(例)	无	8 (34.8)
	有	15 (65.2)
临床分期(例)	III	7 (30.4)
	IV	16 (69.6)
原发部位(例)	左	12 (52.2)
	右	11 (47.8)
远处转移(例)	无	9 (39.1)
	有	14 (60.9)
治疗前的UA (mol/L)	<292.50	12 (52.2)
	≥292.50	11(47.8)
治疗前的CysC (mg/L)	<1.165	16 (30.4)
	≥1.165	7 (69.6)
治疗前的eGFR (mL/min/1.73m^2)	<79.43	9 (39.1)
	≥79.43	14 (60.9)
疾病进展时的eGFR (mL/min/1.73m^2)	<292.50	12 (52.2)
	≥292.50	11 (47.8)

选取UA、CysC与eGFR中被确定为独立危险因素的指标(OS：UA、eGFR；FPS：UA、CysC；OS₁：eGFR)，将患者根据最佳截断值进行分组，使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并采用Log-rank检验不同组别的患者的生存数据是否存在统计学差异。结果显示：UA < 292.50 umol/L组患者的中位OS高于UA ≥ 292.50 umol/L组，两组间的患者生存率不存在差异，见图9(a)、表19；eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²组患者的中位OS明显低于eGFR ≥ 79.43 mL/min/1.73m²组，两组间的患者生存率存在差异(χ² = 5.055, P = 0.025)，见图9(b)、表19。UA < 292.50umol/L组患者的中位PFS高于UA ≥ 292.50umol/L组，两组患者的无进展生存期无差异，见图9(c)、表19；CysC < 1.165 mg/L组患者的中位PFS高于CysC ≥ 1.165 mg/L组，两组间的患者生存率不存在差异，见图9(d)、表19。eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²组患者的中位OS₁低于eGFR ≥ 79.43 mL/min/1.73m²组，两组间的患者生存率存在差异，见图9(e)、表19。

Table 19. Differences in survival between groups

表19. 各分组间生存期的差异

临床资料		生存时间(月)	95%CI	χ^2	P
治疗前UA		mOS		1.890	0.169
	<292.50 mol/L	16.2	6.92~25.48
	≥292.50 mol/L	15.6	7.07~24.19
治疗前eGFR		mOS		5.055	0.025
	<79.43 mL/min/1.73m^2	12.1	0.64~23.62
	≥79.43 mL/min/1.73m^2	18.6	10.56~26.70
治疗前UA		mPFS		0.913	0.339
	<292.50 mol/L	6.2	5.19~7.15
	≥292.50 mol/L	4.8	2.56~9.85
治疗前CysC		mPFS		1.174	0.279
	<1.165 mg/L	6.7	5.03~8.30
	≥1.165 mg/L	2.4	0.67~4.08
进展时eGFR		mOS1		5.034	0.025
	<79.43 mL/min/1.73m^2	5.9	5.63~6.31
	≥79.43 mL/min/1.73m^2	17.9	8.11~27.82

在本验证组中，我们发现，只有根据eGFR的最佳截断值对患者进行分组时，两组患者的OS、OS₁有统计学差异，即在本验证集中，eGFR分组可以很好地预测患者的预后；而UA根据最佳截断值进行分组时，患者的OS并没有统计学差异，即在本验证集中，UA分组不能有效地预测患者的预后；分别根据UA、CysC的最佳截断值对患者进行分组时，两组患者的PFS没有统计学差异，即在本验证集中UA分组、CysC分组不能有效地预测患者的PFS。

Figure 9. Kaplan-Meier survival curves of survival for each group

图9. 各分组关于生存期的Kaplan-Meier生存曲线

4. 讨论

对于NSCLC患者，出现肺外转移意味着进入了真正意义的临床晚期(IV期)，治疗上仅推荐行内科治疗。部分分期较晚虽未出现转移但已不适用手术的患者(多为IIIB、IIIC期)，他们与IV期患者采用的治疗方式基本相同。据报道，局部晚期和晚期NSCLC患者的长期生存率因疾病特征而异，但普遍较低，所有阶段的5年生存率在9%至15%之间，IIIB期、IIIC期和IV期的生存率非常相似，均在1%~5%之间[4] [5]。参考大量的研究预后因子的文献中，入组标准均纳入了IIIB期、IIIC期患者[6]。在本研究中，临床分期与患者的PFS、OS均不存在关联，进一步印证了IIIB期、IIIC期和IV期的生存率非常相似这一观点。

尿酸的转运与癌症有着密不可分的关系，对未经治疗的患者的前瞻性研究表明，与尿酸转运相关的蛋白ABCG2，其对应的编码基因在突变时降低ABCG的合成，影响尿酸的转运，最终使一些癌症发生的风险升高，也影响了癌症患者的预后[7] [8]。一项奥地利的相关研究发现[9]，尿酸水平的升高是癌症死亡风险的增加独立危险因素，血清尿酸最高与最低四分位数的调整风险比为1.27。在另一项研究中，共收集了5189例癌症患者的血清尿酸水平，进一步统计学对总体癌症发病率的风险具有中等J型影响，尿酸水平更高时风险比在统计学上显著增加，说明尿酸水平和癌症发病率之间存在剂量关系[10]。在本研究中，为确定尿酸的最佳截断值，我们参考了同类型的研究，通过绘制ROC曲线并取曲线下面积最大时的数值292.50作为临界值，这一截断值与相关文献中提出的尿酸的正常高值310 μmol/L~330 μmol/L接近[11]。无论是在国内外相关参考文献的研究中，还是本研究中，均提示低尿酸水平提示晚期非小细胞肺癌患者更好的预后。

一项研究研究表明，血清CysC水平对食管癌的诊断具有重要意义，血清CysC与CTSB的比值是食管癌患者的预后指标，且研究观察到CysC水平与食管癌的肿瘤负荷有关[12]。一项中国的大样本临床研究中，在恶性肿瘤患者中，相较于肌酐和其他肾功能相关指标，CysC是早期肾损伤最敏感的标志物[13]；近年来，血清肌酐/胱抑素C比值(CCR)作为一种新的、简单的工具，作为骨骼肌质量的生物标志物，在癌症领域作为预后标志物进行了大量的研究，发现CCR与患者的预后密切相关，侧面证实了胱抑素C与癌症预后之间的关系[14]。因此，CysC水平升高可能预示着人类炎症和免疫反应的发生，间接反映了肿瘤的恶性和破坏能力。上述研究表明，在不同癌症中CysC均有预测价值，与本研究结果相同，但目前未有研究数据表明CysC是NSCLC的独立预后因素。

在Lees等的一项前瞻性、大样本相关研究中，发现eGFR (肌酐–胱抑素C)在75 mL/min/1.73m²以下与部分癌症预后之间的关系基本呈线性和负相关[15]，这一研究结果与本研究eGFR的最佳截断值较为接近，无论是在治疗前还是在接受一线治疗发生疾病进展时，eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²均为导致患者死亡的独立危险因素，这与既往研究结果一致。

本研究发现，治疗前UA、eGFR为两个独立的预后危险因素，因此本研究进一步联合了UA、eGFR两个独立的危险因素进行了进一步探究，统计结果提示：在基线时UA ≥ 292.50 umol/L和(或) eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²患者的OS较短；UA ≥ 292.50 umol/L、CysC ≥ 1.165 mg/L是PFS的独立危险因素，因此本研究进一步联合了UA、CysC两个独立的危险因素进行了进一步探究，统计结果提示：UA ≥ 292.50 umol/L和(或) CysC ≥ 1.165 mg/L提示患者较短的PFS。上述结果提示：UA与eGFR联合有预后价值，UA与CysC联合有疗效预测价值。由于样本量小，调阅文献时未见其他研究有相关数据，因此，本研究还需进行大样本、多中心的临床研究进行更深入的研究。

本研究在研究UA、CysC、eGFR水平与预后之间的关系之外，也进一步探索了治疗前UA、CysC、eGFR水平的疗效预测作用。结果提示：UA ≥ 292.50 umol/L、CysC ≥ 1.165 mg/L是PFS的危险因素，将单因素有意义的数据纳入多因素Cox回归分析，结果显示UA和CysC为影响患者PFS的独立危险因素，即治疗前UA和CysC水平可以独立预测患者治疗的疗效；生存分析提示，UA < 292.50 umol/L组患者的中位PFS高于UA ≥ 292.50 umol/L组，两组患者间的PFS存在差异，CysC < 1.165 mg/L组患者的中位PFS高于CysC ≥ 1.165 mg/L组，两组间的患者生存率存在差异。在既往研究中，Wang等[16]的有关小细胞肺癌的研究中提示，化疗前高UA、CysC水平提示患者的PFS较短，进一步统计学分析发现，化疗前CysC水平的高低是影响患者PFS的独立危险因素，UA、CysC水平较高的患者，提示更差的预后，进一步基础研究发现，UA、CysC水平升高会导致肿瘤患者疾病快速进展，导致肿瘤组织的增殖、浸润和快速转移，上述结论与本研究结论是一致的。本研究在进行疗效预测时未进行分组，是由于纳入患者病例数较少，是本研究的不足，因此后续应纳入更多患者进行亚组分析，从而得到更明确的结论来进行疗效预测。

本研究的最后对前文结论进行验证，在23例完整病例中，结果提示：UA < 292.50 umol/L组患者的中位OS高于UA ≥ 292.50 umol/L组，但两组间的患者生存时间不存在差异；eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²组患者的中位OS明显低于eGFR ≥ 79.43 mL/min/1.73m²组，两组间的患者生存时间存在差异；UA < 292.50 umol/L组患者的中位PFS高于UA ≥ 292.50 umol/L组，但两组间患者的中位PFS不存在差异；CysC < 1.165 mg/L组患者的中位PFS高于CysC ≥ 1.165 mg/L组，两组患者的中位PFS不存在差异；eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²组患者的中位OS₁低于eGFR ≥ 79.43 mL/min/1.73m²组，两组间的患者生存率存在差异。对本研究得出的结果进行进一步分析，OS中，UA分组没有显示出预后价值，eGFR分组在治疗前和疾病进展时均显示出了有效的预后价值，出现上述原因可能与验证集的样本量小相关；PFS中，UA和CysC未能显示出有效的疗效预测价值，可能的原因是，在153例患者中，使用单纯化疗为一线治疗的有58人，使用化疗联合靶向治疗、免疫治疗的有38人，而在23例患者的验证集中，单纯使用靶向治疗为一线治疗的有11人，两组数据中治疗方式的差异导致UA和CysC的最佳截断值没有疗效预测的价值；该验证的结论进一步提示我们，本研究需进一步纳入更多患者，针对不同治疗进行亚组分析才能得出更实用的结论。

本研究的局限性：本研究为回顾性研究，存在回顾性偏倚；本研究样本量较小，且研究人群局限于单一医疗机构，因此得出的最佳截断值是否能适用于更多的人群有待进一步的验证；本研究缺乏前瞻性数据验证结论；本研究未对不同一线治疗方案进行亚组分析，后续需进一步完善；患者在后续的治疗和肿瘤的发展过程中，还会影响到肾脏的功能，而肾功能的损害对于患者来说有可能为一过性的，也有可能为长期慢性的，而本研究未能研究相关指标的动态变化与预后的关系，需长期随访患者肾功能的连续、动态的变化，才能更好地探索肾功能损害与预后之间的关系；本研究在纳入人群中没有限制年龄，而肾功能不仅与肿瘤本身的发生发展息息相关相关，还与年龄有着密不可分的巨大关系，因此，本研究应进一步对年龄进行分层研究，还可以针对老年人群进行相关研究，可能在临床中能提供更大的价值；本研究发现UA、CysC、eGFR水平在预后及疗效预测方面均有探索价值，由于验证组的样本量小，后续需大样本的验证，并且应结合数学、统计学知识，进一步探索，结合临床特征等作出一个评分系统，进而才能更好地应用于临床中。

5. 结论

在治疗前：UA ≥ 292.50 umol/L、eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²是患者预后的独立危险因素；在疾病进展时：eGFR < 79.43 mL/min/1.73m²是患者预后的独立危险因素；联合检测治疗前UA、eGFR的水平可能有助于分层评估晚期NSCLC的预后。

致 谢

感谢我的导师给予我的帮助。

NOTES

^*通讯作者。