葛根及其活性成分调节胰岛素抵抗的研究进展

Research Progress on the Insulin Resistance-Modulating Effects of Gegen’s Chemical Components

摘要: 葛根是一味常见药材，具有解肌退热、生津止渴、透疹、升阳止泻、通经活络、解酒毒的功效。现代药理学研究表明葛根的化学成分主要为黄酮类、多糖类、萜及皂苷类、生物碱及香豆素类、有机酸类化合物等。其主要活性成分均具有调节胰岛素抵抗的作用。本文对葛根的化学成分、药理作用及其在不同疾病中调节胰岛素抵抗的作用机制进行了总结，为葛根在未来临床应用和产品开发方面提供支撑。

Abstract: Gegen is a common medicinal material, which has the effects of relieving muscle and fever, quenching thirst, diaphragm, raising yang and stopping diarrhea, activating meridians, and detoxifying alcohol. Modern pharmacological studies have shown that the chemical components of Gegen are mainly flavonoids, polysaccharides, terpenes and saponins, alkaloids, coumarins, organic acid compounds, etc. Its main active ingredients have the effect of regulating insulin resistance. This article summarizes the chemical composition and pharmacological effects of Gegen and its mechanism of action in regulating insulin resistance in different diseases, so as to provide support for the future clinical application and product development of Gegen.

1. 引言

胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是以外周组织对胰岛素敏感性下降、代偿性高胰岛素血症为主要特征的病理生理状态。近年流行病学研究表明，IR呈现低龄化趋势，青少年人群检出率显著上升。IR作为核心发病机制参与多种常见疾病发展，是多种常见疾病发病机制中的关键环节，主要涉及代谢、心血管及内分泌系统疾病，如2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病；动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病以及多囊卵巢综合征、女性不孕等生殖内分泌疾病。其临床诊断及治疗均存在一定的难点，常规血糖指标难以捕捉早期IR，需依赖胰岛素释放试验；其发病机制复杂，多数具有多基因相关性，在临床上使用单一靶点的药物并不能实现胰岛素抵抗的有效控制或治愈[1]，常规生活方式干预依从性差，现有药物(如二甲双胍)仅部分改善外周敏感性，且存在用药周期长且可能伴随毒副作用等问题[2]。

相比于化学合成药物，天然降糖物质通常具有较低的毒副作用，更适合长期服用，尤其适合胰岛素抵抗患者的长期治疗和管理[3]。葛根为豆科植物野葛Pueraria lobata (Willd.) Ohwi的干燥根，具有解肌退热、生津止渴、透疹、升阳止泻、通经活络、解酒毒的功效[4]。《中药大辞典》综合历代医家所论性味功能主治，认为葛根性味甘、辛、平，主治伤寒、温热头痛、项强、烦热消渴、泄泻、痢疾、斑疹不透、高血压、心绞痛、耳聋等[5]。葛根的化学成分主要为黄酮类、多糖类、萜及皂苷类、生物碱及香豆素类、有机酸类化合物等。现代药理研究表明其具有维持心血管系统稳定性、保护脑神经、抗氧化、防止肝肾损伤、改善代谢与免疫功能等作用，且其在减轻胰岛素抵抗、抗炎症反应、保护胰岛β细胞、抗氧化应激作用等方面具有确切的作用，值得深入研究和开发[6] [7]。有研究采用网络药理学的方法，探索葛根改善胰岛素抵抗潜在的活性成分和作用机制，模拟筛选出来的19个化合物与AMPK等4条信号通路的蛋白具有很强的相互作用，初步揭示了葛根改善胰岛素抵抗的物质基础及其在4条信号通路上的作用机制[8]。

2. 葛根调节胰岛素抵抗的主要活性成分

2.1. 黄酮类

黄酮类化合物是一类在植物界中广泛分布的天然产物，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用，对心血管、神经类、肝脏类等相关疾病均具有良好疗效[9]。

葛根富含黄酮类化合物，它也是目前发现的异黄酮含量最高的植物。如葛根素(Puerarin)、3-羟基葛根素(3’-hydroxyPuerarin)、3’甲氧基葛根素(3’-MethtoxyPuerarin)、大豆苷元(Daidzein)、芒柄花素(Formononetin)等[10]。目前研究最多的是含量最高的葛根素，在《中国药典》中，葛根素也被认定为鉴定和辨别葛根的质量标志物[11]。

2.2. 多糖类

多糖是一种具有多种生物活性的高分子化合物，由多个单糖单元通过糖苷键连接而成。在中药领域，许多多糖均被发现具备降血糖、抗氧化等生理功能[12]。

葛根中含有大量多糖物质，包括纤维素、淀粉、果胶等[11]，其具有丰富的生物活性，能够抗氧化、抗炎、增强免疫功能。

2.3. 萜及皂苷类

萜类是分子骨架以异戊二烯单元为基本结构单元的化合物及其衍生物[13]，五环三萜类衍生物结构多样，活性丰富，多具有抗炎、抗氧化、降血糖等作用[14]。

葛根中的萜类成分主要为齐墩果烷型五环三萜及其衍生物与低聚糖连接而成的皂苷，如黄豆皂苷元A、黄豆皂苷元B等[15]。

皂苷类化合物是一类广泛存在于植物界中且具有生物活性的天然产物，尤其丰富于豆科、薯蓣科、葫芦科等植物中，以其显著的抗炎、抗氧化和调节免疫反应的能力而闻名。近年的研究表明皂苷可能通过多种机制对糖尿病具有潜在的辅助治疗作用[16]。

2.4. 生物碱及香豆素类

葛根所含生物碱主要有生物检卡赛因、尿囊素、D-甘露醇、5-甲基海因、乙酰胆碱、β-谷甾醇等类型[17]。

香豆素类化合物是一类具有苯骈α-吡喃酮母核基本骨架的邻羟基桂皮酸内酯类化合物，多以异黄酮类化合物的最高氧化形式存在于葛属植物中，如6,7-二甲氧基香豆素、葛根酚、香豆雌酚等。目前已从葛根中分离鉴定出5种具有相关研究的香豆素类化合物，即6,7-二甲氧基香豆素、瑞香素、莨菪亭、七叶内酯及秦皮素[18]-[20]。

2.5. 有机酸类

有机酸广泛存在于植物各个部位，葛根中含有多种有机酸成分，包括没食子酸、水杨酸、茉莉酸等[21]。柳航等[22]在安徽产的葛根中首次鉴定出1种新的有机酸类化合物4-羟基-3-甲氧基肉桂酸(阿魏酸)。

3. 葛根调节胰岛素抵抗的主要作用机制

3.1. 代谢性疾病

2型糖尿病发病机制较为复杂，涉及胰岛素抵抗、胰岛β功能细胞障碍、肠道菌群失调及其他方面因素。葛根具有保护胰岛β细胞、抗氧化应激反应、减少炎症因子积聚、增强胰岛素敏感性、减少胰岛素抵抗等作用。胰岛素抵抗作为2型糖尿病的核心病理特征，其分子机制涉及胰岛素受体信号传导障碍和葡萄糖转运系统异常。

近年来研究发现，葛根所含的多种活性成分可以通过多靶点调控机制改善胰岛素抵抗，在分子信号通路层面，葛根素和大豆苷元等黄酮类成分可有效激活胰岛素受体下游关键信号节点。吴文娟等[23]利用Pubchem、Gene Cards等数据库筛选出异黄酮类化合物在治疗糖尿病方面可能具有111个潜在靶点，涵盖多个生物学过程与信号通路。从代谢调控网络分析，葛根活性成分通过多系统协同发挥改善作用，贾健辉等[24]通过酶动力学、荧光光谱分析、分子对接等方法分析染料木素对α-葡萄糖苷酶的抑制类型及分子机制，结果表明，染料木素对α-葡萄糖苷酶的抑制呈剂量依赖性，半抑制浓度为(1.10 ± 0.06) g·L⁻¹。抑制类型为以竞争性抑制作用占主导的混合性可逆抑制。这种多靶点作用机制为改善胰岛素抵抗相关代谢综合征提供了临床治疗依据。此外，葛根素、大豆苷、大豆苷元能明显抑制氧化修饰低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的脂质沉积和脂多糖(LPS)诱导的炎症因子分泌[25]。

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver, NAFL)与胰岛素抵抗密切相关，属于代谢应激性肝病。研究发现葛根素可有效控制NAFL的发生、发展，使用葛根素治疗后多数NAFL患者肝区不适、便溏、乏力等临床症状明显改善，ALT、AST及γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, GGT)活性均不同程度降低，B超检查显示肝内回声增强减弱，肝内动静脉显示清晰，肝脏后方回声衰减较前减少，疗效较好[26]-[28]。

有研究表明[29]，葛根素可明显改善NAFLD小鼠的脂质代谢和肝功能，其机制可能与激活Keap1/Nrf2/HO-1信号通路有关，此机制可能是葛根素治疗NAFL的主要作用环节[30]。

3.2. 心血管疾病

IR是发生在心血管病(cardiovascular disease, CVD)早期的主要病理特征，与内脏脂肪堆积和肥胖密切相关。越来越多的证据表明，胰岛素抵抗是促进动脉粥样硬化性心血管疾病发生的一个关键因素，可导致代谢综合征、2型糖尿病和CVD风险增加[31] [32]。IR是糖耐量受损的重要特征，可通过影响血管内皮细胞功能和炎症因子分泌，参与冠状动脉粥样硬化的发生与发展[33]。作为多种心脑血管疾病的发病基础，IR越来越受到人们的重视[34]。其与冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease, CHD)的病理生理过程有密切关系[35]，能够诱发代谢紊乱，促进冠状动脉粥样硬化病变程度进展，是CHD的独立危险因素。

现代药理实验表明，葛根素通过抑制炎症、氧化应激、细胞凋亡、内皮损伤迁移和平滑肌细胞增殖、泡沫细胞形成、心肌肥大和纤维化，增强降血脂活性、血管生成、调节自噬等机制发挥治疗心血管疾病作用，主要涉及Akt、Nrf2、PPARα/γ和NF-κB等靶点和信号通路[36]。有研究[37]应用葛根素对30例粥样硬化性肾动脉狭窄患者进行治疗，结果显示治疗组空腹血糖、胰岛素及测定用胰岛素敏感性指数等均与对照组有显著差异，表明葛根素具有改善胰岛素抵抗的作用。

3.3. 生殖内分泌系统

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是近年来育龄期女性高发的生殖内分泌代谢疾病，以稀发排卵和无排卵、卵巢多囊样变、高雄激素血症为典型特征，发病率为5%~20%，其中超过90%的患者有不孕症[38]。胰岛素抵抗是PCOS的主要临床表现之一，文献报道约70%的PCOS患者合并胰岛素抵抗，同时其胰岛素敏感性平均降低35%至40%，与非胰岛素依赖型糖尿病女性相似，故PCOS患者常常发展为代偿性高胰岛素血症[39]。

有研究[40]选取了84例PCOS不孕患者以探讨葛根素注射液辅助治疗PCOS不孕对性激素水平、胰岛素抵抗及抗氧化能力的影响，结果显示葛根素注射液辅助治疗可改善患者性激素水平、减轻胰岛素抵抗情况，提高患者抗氧化能力。其可能机制为通过调节PPAR途径从而调节葡萄糖转运子-4 (GLUT-4)表达，进而改善IR情况[41] [42]。另有研究观察葛根素对脱氢表雄酮诱导的PCOS大鼠糖代谢、炎性因子及TLR4/NF-κB信号通路的影响，表明葛根素和二甲双胍联用可能通过调控TLR4/NF-κB通路降低PCOS大鼠胰岛素抵抗水平[43]。

4. 结语与展望

目前，针对葛根及其活性成分的研究主要集中于基础层面，且其具体化学成分及分子作用机制尚未完全阐明。特别是其调节胰岛素抵抗的具体细胞和分子生物学机制目前尚未完全明确，这对葛根制剂的开发及临床应用有一定阻碍。此外，对其相关药理学及毒理学评价研究较少，可能限制葛根从传统药材向现代药物及高附加值产品的转化。且现有研究多聚焦于单一信号通路，缺乏对葛根及其活性成分调控多条信号通路交叉作用及新靶点通路的系统性探索，忽略了多靶点协同作用。因此，亟需结合代谢组学、生物信息学及大数据挖掘等现代技术手段进行深入挖掘，通过高通量技术系统解释其活性成分调控的全局性通路网络而非单一分子靶点，构建“成分–靶点–通路–疾病”网络，利用计算模型预测葛根多成分对多靶点的调控关系，以期为开展高质量的大规模随机对照临床试验奠定基础，提升循证证据治疗，进而筛选更具价值的葛根活性成分，并促进新型葛根制剂的开发，最终推动其从基础研究向临床应用的转化。

NOTES

^*通讯作者。