姜黄素干预阿尔茨海默病(AD)的多靶点机制：从Aβ清除、Tau调控到神经炎症抑制

Multi-Target Mechanism of Curcumin Intervention in Alzheimer’s Disease (AD): From Aβ Clearance and Tau Regulation to Neuroinflammatory Inhibition

摘要: 随着全球老龄化进程的持续加剧，神经退行性疾病阿尔茨海默病(AD)的患病率呈现显著上升趋势，该疾病以渐进性认知功能障碍为主要临床特征，因此对疾病的机制和治疗方法的探究极其必要。传统治疗使用的化学药物存在着作用靶点单一、损伤相关神经元等缺陷，而中药治疗恰好可以弥补这一不足。作为从姜黄中提取的天然活性成分，姜黄素凭借其显著的抗炎特性、抗氧化效应以及抑制肿瘤生长的多重药理功能，展现出通过调控多靶点分子通路来改善阿尔兹海默病病理进程的潜在治疗价值。本文主要聚焦于姜黄素从Aβ清除、Tau调控到神经炎症抑制这几方面治疗阿尔茨海默病(AD)的作用机制，并在此基础上归纳姜黄素目前存在的稳定性较差、肠内吸收率较低等短板及解决方向。

Abstract: With the continuous intensification of global aging, the prevalence of neurodegenerative disease Alzheimer’s disease (AD) is showing a significant upward trend, which is characterized by progressive cognitive dysfunction as the main clinical feature, so it is extremely necessary to explore the mechanism and treatment of the disease. Traditional chemical drugs used in treatment suffer from limitations such as single-target specificity and potential damage to related neurons. Traditional Chinese medicine (TCM) offers a complementary solution to these shortcomings. As a natural active ingredient extracted from turmeric, curcumin has shown potential therapeutic value in improving the pathological progression of Alzheimer’s disease by modulating multi-target molecular pathways due to its significant anti-inflammatory properties, antioxidant effects, and multiple pharmacological functions that inhibit tumor growth. This paper mainly focuses on the mechanism of curcumin in the treatment of Alzheimer’s disease (AD) from Aβ clearance, Tau regulation to neuroinflammatory inhibition, and on this basis, summarizes the current shortcomings and solutions of curcumin such as poor stability and low intestinal absorption rate.

1. 引言

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是导致痴呆的一种神经退行性疾病，主要是以渐进性的认知功能衰退与记忆障碍为特征，并在逐步发展成为社会经济负担最重、致死率最高、治疗成本最昂贵的重大疾病之一[1]。其发病机制主要包括有β-淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积、Tau蛋白的异常磷酸化、神经炎症反应等。目前仍没有根治此病的方法，现有药物多数只能缓解症状，其实不能从根源上逆转疾病发展或延缓病情的进展[2]。所以，研究多靶点治疗阿尔茨海默病成为目前的研究重点。姜黄素作为姜黄的主要活性成分，其毒性低，且在抗氧化、抗炎[3]、自由基清除、血脂调节、肿瘤抑制、血管增生抑制及肝脏保护等多方面展现出显著的药理作用[4]。姜黄素在阿尔茨海默病(AD)的防治领域已经受到了广泛关注[5]。但其在临床应用方面仍受限于溶解性差、生物利用度低等问题[6]。

本文主要聚焦于姜黄素治疗阿尔茨海默病(AD)的潜力，从Aβ清除、Tau调控到神经炎症抑制的多靶点作用机制，以及当前阿尔茨海默病治疗所面临的挑战与发展趋势。

2. 阿尔茨海默病(AD)的概述

2.1. 阿尔茨海默病(AD)流行病学与病理特征概述

阿尔茨海默病(AD)作为痴呆症的主要临床类型，其病理特征表现为渐进性发展的神经退行性病变，具有明确的致死性[7]。随着全球范围内人口老龄化趋势日益显著，当前全球痴呆症患者总数已达5520万例，且预计至2030年这一数字将显著增长至7800万例[2]。阿尔茨海默病(AD)以多种细胞层面的异常改变为特征，包括细胞外β淀粉样蛋白异常聚集形成的老年斑、细胞内过度磷酸化Tau蛋白导致的神经原纤维缠结、神经元及突触的进行性缺失、基因表达调控紊乱以及线粒体功能障碍等[8]。发病机制涉及胆碱能神经元损伤、Aβ毒性作用、Tau蛋白异常磷酸化、氧化应激反应、金属离子代谢失衡以及钙离子信号失调等多种致病途径[5]。

2.2. 阿尔茨海默病(AD)当前的治疗模式或方法

当前治疗阿尔茨海默病(AD)的方法有神经保护性治疗、应用胆碱酯酶抑制剂、非药物干预治疗以及精神药理学药物治疗等[5]。但是现有的化学药物多只针对单一靶点，存在仅能改善发病过程中的某一环节的缺陷，无法有效延缓疾病进展或阻止神经元损伤[9]。而阿尔茨海默病(AD)病理机制复杂，涉及多重通路，单一靶点治疗明显不足以覆盖。因此，随着阿尔茨海默病(AD)研究领域的持续拓展与深化，中医药的多靶点调控优势日益凸显，多层次、多方向的治疗特点可协同作用于阿尔茨海默病(AD)复杂的病理机制[10] [11]。阿尔茨海默病(AD)也正逐步形成多靶点协同、个性化、综合化的治疗模式，希望不仅有望延缓疾病进展，甚至可能逆转部分病理改变，从而在提升患者生存质量方面作出实质性改善。

3. 姜黄素的概述

姜黄素是一种提取自姜黄的色素，也是临床前研究显示出其多靶点潜力的一种天然产物，近些年来才从生物和化学角度研究了确切作用机制和生物活性成分[12]。姜黄素主要存在于姜科植物姜黄、郁金以及天南星科菖蒲等植物的根茎组织中，是一种具有多重生物活性的天然β-二酮类多酚化合物，其物理特性为黄色晶体样、熔点在183℃、还有微苦的口感[13]。目前姜黄素不仅有显著的抗癌、抗氧化及抗炎功效，更在神经保护与认知功能改善方面有着很大潜力，说明可能对阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病的预防与延缓具有重要的研究前景[14]。

3.1. 姜黄素目前在阿尔茨海默病(AD)研究中的运用现状

姜黄素作为具有显著抗炎性、抗氧化性及神经元营养作用的多酚化合物[7]，在阿尔茨海默病(AD)治疗中表现出多重作用机制，包括抑制β淀粉样蛋白沉积的形成[15]、阻断Tau蛋白异常聚集，以及通过调节小胶质细胞活化状态来发挥神经保护作用等[8]。尽管姜黄素治疗阿尔茨海默病(AD)已有大量动物研究证实其确实具有神经保护活性，但仍面临着一些问题和不足，例如姜黄素存在水溶性较低、生物利用度偏低，还有机体内吸收与代谢较差等[6]。这些不足也促使研究人员加强这些关键方向的探究，而且姜黄素的药理作用机制尚未完全阐明，需要不断的探索，来揭示其在阿尔茨海默病(AD)等多种疾病中的具体作用机制[13]。

3.2. 姜黄素对阿尔茨海默病(AD)的药理特性与治疗潜力

姜黄素是一种多靶点天然化合物，在阿尔茨海默病(AD)治疗方面已知有显著的药理活性。姜黄素通过多靶点作用机制发挥治疗作用，有神经保护作用、Aβ毒性拮抗作用[16]、Tau蛋白磷酸化抑制作用、胰岛素信号通路调节、基因表达调控等[13] [17]。姜黄素有着既能有效抑制自由基生成，又能增强清除能力的双重机制，以此来实现抗氧化保护，减轻氧化应激造成的损伤，维持组织器官的功能，改善认知功能[18]。而且姜黄素可能不只改善了阿尔茨海默病(AD)造成的功能障碍和病理学改变[19]，还因其自噬双向调节特性，在清除神经毒性物质的同时，还能保护神经元功能[20]。

4. 姜黄素干预阿尔茨海默病(AD)的多种机制

4.1. 姜黄素Aβ清除的调控机制

4.1.1. 直接与Aβ相互作用

姜黄素可以直接与β-淀粉样蛋白分子相互作用，有效抑制其寡聚化及纤维化，且姜黄素对纤维状Aβ有着显著的选择性结合力，这种特异的结合力可导致以β-折叠构象为主的Aβ二级结构发生改变，最终促使此类β-折叠肽的结构解聚和降解[21]。姜黄素还可以通过与Aβ的疏水区域结合，形成稳定的复合物，来抑制Aβ的聚集[22]。姜黄素还能够诱导Aβ单体在已形成的Aβ纤维表面沉积，从而形成具有松散结构的聚集体，这种结构能够显著抑制Aβ单体向纤维化结构的转变。因此说明，姜黄素通过直接干预Aβ的聚集过程，来减少其毒性作用[22]。

4.1.2. 影响聚集相关因素

阿尔茨海默病(AD)的典型病理表现为老年斑的形成，其成分主要是由39~42个氨基酸残基组成的β-淀粉样蛋白[5]。其中Aβ40和Aβ42是最主要的亚型，通过β分泌酶和γ分泌酶对淀粉样前体蛋白进行连续水解产生[23]。在分子机制的层面，姜黄素不仅能够有效抑制Aβ40的聚集过程，还能促使已聚集Aβ40解聚，但其抑制Aβ聚集的具体作用环节尚待深入阐明[21]。姜黄素对Aβ聚集的调控作用与其金属离子螯合特性密切相关[22]，金属离子可促进Aβ聚集、增强其神经毒性[24]，并诱发氧化应激反应，最终导致神经元坏死和脑组织损伤[21]。姜黄素通过其分子结构中特有的α,β-不饱和二酮基团以及苯环上的酚羟基和甲氧基，与金属离子形成稳定的螯合物，这种酮–烯醇互变异构特性不仅使其能够清除金属离子产生的活性自由基，还具有作为氢供体或受体的能力，是姜黄素抗氧化、抗炎及抗凋亡作用的分子基础，间接调控Aβ聚集[25]。

4.1.3. 促进Aβ清除

姜黄素能够通过多种机制促进Aβ的清除，保护大脑免受Aβ诱导的神经毒性作用[26]。一方面是姜黄素通过激活单核/巨噬细胞的吞噬功能，直接清除Aβ，以及调节小胶质细胞功能，促进Aβ的吞噬降解[24]；另一方面是从代谢调控的角度来看，姜黄素通过多重作用机制清除Aβ，如通过抑制β-分泌酶的表达水平来阻断Aβ的生成途径或通过上调低密度脂蛋白受体相关蛋白的表达来增强Aβ经由血脑屏障的外排效率，从而有效降低脑组织内Aβ的沉积程度[24]。有研究表明，姜黄素可以促进转基因果蝇中AβO转化为淀粉样原纤维，这一过程可以使AβO水平降低[27]，也就是姜黄素可通过其烯醇及羰基结构与Aβ二聚体芳环的分子间作用，干扰维持β折叠构象的关键吸引力；同时其芳香环上羟基的极性特征可降低β片层结构的稳定性[23]。姜黄素不仅能够有效抑制淀粉样蛋白的异常沉积及新生斑块形成，并对已沉积斑块有着明显的清除能力，还可修复由Aβ沉积引发的神经树突损伤[21]。这些机制共同体现了姜黄素通过靶向破坏β折叠构象、抑制Aβ聚集及促进原纤维解聚等途径实现的抗淀粉样蛋白生成作用，为阿尔茨海默病的治疗提供方法[28]。

4.2. 姜黄素的Tau调控机制

4.2.1. 抑制Tau蛋白磷酸化

1) 作用于磷酸化激酶

年龄增长是阿尔茨海默病(AD)最主要的危险因素，其致病机制与GSK-3β蛋白激酶活性的失调密切相关，这种失调现象会随着个体大脑组织的老化而不断加重，使其过度激活，导致Tau磷酸化增加，破坏微管稳定性和神经原纤维缠结(NFT)发育[29]。作为神经元微管系统的重要结合蛋白，Tau通常处在轴突中，在正常生理状态下，体内的磷酸化与去磷酸化过程维持着动态平衡，这种稳态机制使得Tau蛋白不会对神经元产生毒性效应[5]。而当身体的调节功能异常时，患者脑组织内Tau蛋白的磷酸化–去磷酸化动态平衡便会遭到破坏，导致阿尔茨海默病(AD)症状的出现[23]。过度磷酸化不仅损害微管结构的稳定性，还导致Tau蛋白与微管结合能力下降[29]；更促使双螺旋丝及神经原纤维缠结(NFT)的形成，最终导致神经元发生退行性病变，引起神经元细胞的凋亡[5]。

姜黄素在AD治疗中有着多靶点神经保护作用，主要是通过调控Tau蛋白磷酸化相关激酶(如GSK-3β [30]和CDK5 [31])的活性，抑制其过度磷酸化，从而降低Tau蛋白的神经毒性作用。以GSK-3β为例，GSK-3β是一种可催化磷酸基团转移到丝氨酸和苏氨酸的氨基酸残基上的酶，所以抑制GSK3β可以防止Tau诱导的细胞毒性，因此姜黄素已被证明可以抑制Tau蛋白的磷酸化[23]。具体而言，其可能的作用途径如下，首先是姜黄素可能通过直接结合或变构调节GSK-3β的活性。有研究表明，姜黄素处理后，GSK-3β的磷酸化形式(GSK-3β-Ser9)增加，这可能与GSK-3β活性的抑制有关[32]。其次是姜黄素也可能通过调节上游信号通路(如Akt磷酸化)来间接影响GSK-3β的活性。Akt的磷酸化可以抑制GSK-3β的活性，而姜黄素可能通过调节Akt的活性来间接影响GSK-3β的活性[33]。然而，目前的研究并未明确指出姜黄素是通过直接结合GSK-3β还是通过上游信号来抑制GSK-3β的活性。因此，目前的证据只能表明，姜黄素可能通过多种直接或间接的机制影响GSK-3β的活性。

2) 调节磷酸酶活性

关于PP2A (蛋白磷酸酶2A)在阿尔茨海默病中的作用，已有研究表明PP2A是主要的Tau蛋白去磷酸化酶，其活性下降与Tau蛋白过度磷酸化和阿尔茨海默病的病理过程密切相关[34] [35]。PP2A的活性降低可能会导致Tau蛋白的异常磷酸化，进而导致神经退行性病变。因此，PP2A被认为是阿尔茨海默病治疗的一个潜在靶点[36]。

姜黄素不仅能够有效抑制激酶活性，还可通过能够上调蛋白磷酸酶2A (PP2A)的表达，去除Tau蛋白上的磷酸基团，减少其异常磷酸化[37]，进而使Tau蛋白维持正常构象状态[31]。此外，姜黄素还能通过抑制NF-κB的激活，减少炎症因子对磷酸酶的抑制作用，来间接增强Tau蛋白的去磷酸化[38]。虽然姜黄素在阿尔茨海默病的治疗中具有多靶点作用，但其与PP2A激活之间的直接联系尚未被明确证实[39]。未来的研究可能需要进一步探索姜黄素是否通过调节PP2A活性或其相关信号通路来发挥其神经保护作用。

4.2.2. 阻止Tau蛋白聚集

1) 影响Tau蛋白构象

Tau蛋白的聚集与其构象变化密切相关，姜黄素作为一种有效的干预剂，可通过特异性结合Tau蛋白分子，诱导其构象改变，减少β-折叠结构的形成，从而抑制Tau蛋白的异常聚集，防止形成易于聚集的构型[31]。此外，姜黄素还能通过调节细胞内钙离子浓度和氧化应激，来影响Tau蛋白构象的稳定性[40]。因此可知，姜黄素对Tau蛋白聚集的抑制主要是通过影响该蛋白的构象实现的。

2) 干扰聚集过程

Tau蛋白的异常磷酸化会显著促进神经纤维缠结的形成过程，而姜黄素则能够通过抑制Tau蛋白的磷酸化，干扰其聚集，从而减少纤维缠结的形成[38]。姜黄素对Tau蛋白的自组装过程有抑制作用，这种作用机制能够降低Tau蛋白的纤维化程度。在阿尔茨海默病(AD)动物模型中，姜黄素能够抑制体外溶液中Tau蛋白的聚集现象，并减少其在神经元细胞及小鼠脑组织中的纤维化沉积[41]。此外，姜黄素还能通过调节细胞内信号通路，如PI3K/Akt和JNK-c-Jun/AP-1途径，抑制Tau蛋白的聚集[42]。姜黄素通过协同调控多种分子通路，干扰Tau蛋白的异常聚集过程，减少神经退行性病变的发生。

4.2.3. 促进Tau蛋白清除

1) 增强自噬作用

自噬是一种关键的细胞自我降解机制，在清除异常蛋白质的过程中发挥着重要作用；而阿尔茨海默病(AD)长期存在的致病因子会诱发自噬过度激活现象，进而导致神经元不可逆性损伤。药理学研究发现，姜黄素可通过上调LC3-I/II和p62等自噬标志蛋白的表达水平，增强自噬体形成过程[43]。还通过减轻线粒体的功能障碍，增加溶酶体Ca²⁺水平，下调自噬小体及自噬溶酶体标志物[20]。激活自噬通路机制，还可有效提升Tau蛋白的降解效率[31]。此外，姜黄素还能通过抑制NF-κB的激活，减少炎症因子对自噬的抑制，来加强自噬[44]。

2) 调节蛋白酶体功能

姜黄素还能通过调节蛋白酶体功能，如通过抑制NF-κB的激活和减少炎症因子的表达，从而增强蛋白酶体对异常Tau蛋白的降解能力[45]。在姜黄素抑制Tau蛋白聚集治疗阿尔茨海默病的研究中，姜黄素能够增强Tau蛋白的清除能力，从而减少其在脑内的积累[31]。

4.3. 姜黄素对神经炎症的抑制作用

4.3.1. 调节炎症细胞因子

1) 抑制促炎细胞因子释放

姜黄素能抑制β-淀粉样蛋白(Aβ)诱导的小胶质细胞中表达白细胞介素-1β (IL-1β)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)以及白细胞介素-6 (IL-6)等关键促炎细胞因子的分泌[45] [46]。姜黄素清除一氧化氮、活性氧以及多种炎症介质和细胞因子，不但能够有效抑制炎症反应的发生发展，同时还表现出了神经保护效应[47]。所以姜黄素能够抑制促炎性细胞因子的分泌，进而有效阻断炎症反应的级联放大效应，最终实现其对神经系统的保护功能。

2) 促进抗炎细胞因子表达

姜黄素不仅能够抑制促炎细胞因子的释放，还能促进抗炎因子IL-4的表达和神经营养因子BDNF的分泌[45]。或增强抗炎因子IL-10的表达，来维持炎症平衡，还能通过调节NF-κB信号通路，下调促炎因子表达水平并上调抗炎因子生成[46]。上述机制协同作用可有效促进神经系统功能的恢复。

4.3.2. 调节胶质细胞功能

1) 小胶质细胞

神经胶质细胞在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中至关重要，其中小胶质细胞作为中枢神经系统主要免疫效应细胞，其异常激活密切影响着神经炎症过程[48]。阿尔茨海默病(AD)会使β-淀粉样蛋白(Aβ)异常聚集和Tau蛋白过度磷酸化，进而引发小胶质细胞的病理性激活，分化为具有不同免疫功能特征的M1型和M2型亚群，共同参与神经免疫稳态的调控。M1型分泌促炎因子(如IL-lβ、IL-6、TNF-α、INF-γ)，加重炎症反应，同时加重Aβ沉积；M2型分泌抑炎因子(如IL-4、IL-10、TGF-β)，促进神经修复，保护神经元[44]。

姜黄素通过调控TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的活性，抑制小胶质细胞的异常激活，并促进其向具有抗炎特性的M2型极化[45]，减轻神经炎症反应并增强小胶质细胞对Aβ的清除能力[49]。有分子层面，研究表明，姜黄素可显著下调促炎因子IL-1β和TNF-α的表达水平[50]，并在局部神经炎症的情况下保护轴突免于变性[51]。姜黄素对Aβ诱导的小胶质细胞炎症反应具有剂量依赖性抑制作用，可降低TNF-α、IL-6、IL-lβ以及CD68等炎症标志物的表达水平[52]。并且因为其具有亲脂性分子特性，姜黄素能够高效穿透细胞膜屏障，即使在极低浓度下也能调节神经胶质细胞的增殖与分化过程[5]，进一步凸显其对阿尔茨海默病(AD)治疗的重要意义。

2) 星形胶质细胞

神经炎症过程中，星形胶质细胞异常激活会促进炎症因子的释放，是导致出现病理改变的关键。星形胶质细胞通过糖酵解途径产生的乳酸不仅为神经元提供了能量，更是记忆形成的重要成分。姜黄素能够调节星形胶质细胞的功能，一方面，可能通过调控脑内乳酸水平及单羧酸转运蛋白2的表达，改善APP/PS1转基因小鼠模型的记忆功能障碍[53]。另一方面，还能够调节星形胶质细胞的活化与功能，避免其过度活化产生炎症介质[54]。姜黄素对神经炎症的调控作用主要是针对NF-κB信号通路，可以抑制星形胶质细胞的炎症反应[55]。此外，姜黄素还可以抑制Aβ斑块沉积引起的星形胶质细胞活化，避免其过度活化产生炎症介质，从而减轻神经炎症和神经元损伤[53]。通过上述机制的协同作用，姜黄素不仅能减缓神经炎症的病理进程，同时为神经元提供了重要的保护作用。

4.3.3. 影响炎症相关信号通路

1) NF-κB信号通路

作为炎症反应的核心调控机制，NF-κB信号通路的活化能够显著上调多种促炎性细胞因子的转录水平[45]。在神经炎症病理过程中主要响应细胞外刺激信号而被激活，进而通过调控下游靶基因的表达，促进炎症介质的合成与分泌，从而发挥其促炎作用[44]。

姜黄素对NF-κB信号通路激活有着抑制作用，可阻断炎症信号的传递[31]，一方面可以通过抑制IκBα的降解以及NF-κB亚基p65和p50的磷酸化水平，降低炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α、PGE2以及环氧合酶COX-2的表达，从而达到抗炎的作用[13]；另一方面，姜黄素经小胶质细胞内吞后，可有效抑制TLR4/NF-κB信号通路的活化过程，从而降低促炎因子的基因表达水平[45]。此外，姜黄素还能通过抑制AKT/NF-κB信号通路，减少HMGB1、RAGE等炎症相关分子的表达[56] [57]。因此，姜黄素的抗炎效应与其对NF-κB信号转导通路的抑制作用密切相关，这种多靶点的调控作用使其能够有效减轻神经炎症反应。

2) NLRP3炎症小体

作为固有免疫系统的关键组成部分，NLRP3炎症小体在免疫应答调控和病理进程中发挥着重要作用。在阿尔茨海默病(AD)病理条件下，β淀粉样蛋白可诱导小胶质细胞溶酶体功能障碍，进而使得NLRP3炎症小体活化，通过促进IL-1β的释放，加剧神经炎症反应的同时，还能通过下游信号通路持续激活小胶质细胞，形成正反馈循环的炎症级联反应。因此，提示NLRP3炎症小体的激活是Aβ介导小胶质细胞炎症反应的核心机制[44]。

炎症因子在阿尔茨海默病中起着关键作用，它们不仅促进神经元损伤，还可能通过激活NLRP3炎症小体等途径进一步加剧神经炎症[58]。姜黄素可通过显著抑制NLRP3炎症小体活化及IL-1β分泌，有效缓解神经炎症损伤[59]。此外，姜黄素展现出广谱抗炎特性，其作用机制涉及对多种炎症介质的抑制作用，同时还能调控核转录因子-κB和激活蛋白-1等关键转录因子的活性，从而发挥显著的神经保护效应[21]。总之，姜黄素通过靶向抑制NLRP3炎症小体信号通路，在神经炎症调控中展现出其价值。

4.4. 姜黄素治疗阿尔茨海默病“Aβ-Tau-炎症”的级联效应

阿尔茨海默病(AD)的病理进程呈现出“Aβ-Tau-炎症”的级联反应特征，Aβ的积累可触发炎症反应，炎症反应进一步促进Tau蛋白的磷酸化和神经纤维缠结的形成，形成恶性循环。姜黄素通过多靶点协同作用干预这一病理网络，包括抑制Aβ的生成、减少Tau蛋白的磷酸化、抑制炎症反应和氧化应激，从而发挥神经保护作用[39] [60]。

在AD发病初期，Aβ的聚集和沉积形成老年斑，被认为是神经退行性病变的起始因素。姜黄素还能直接与Aβ结合，抑制其聚集和纤维化。其已被证实具有抑制Aβ生成和聚集的作用[61]。Tau蛋白的过度磷酸化是AD的另一重要病理特征，Aβ的积累可激活GSK-3β等激酶，导致Tau蛋白的过度磷酸化，进而形成神经纤维缠结。姜黄素可通过抑制GSK-3β的活性，减少Tau蛋白的磷酸化，从而抑制神经纤维缠结的形成[62]。炎症反应在AD的发病机制中起重要作用。Aβ的积累可激活炎症信号通路(如NF-κB、p38 MAPK等)，导致炎症因子(如IL-1β、TNF-α)的释放，加剧神经元损伤。姜黄素具有显著的抗炎作用，可通过抑制NF-κB信号通路、抑制炎症因子的表达，以及减少炎症介质的产生，从而减轻神经炎症反应[60] [62] [63]。

这种多靶点作用机制使姜黄素能够同时干预Aβ生成、Tau蛋白异常磷酸化和神经炎症这三大核心病理环节，打破“Aβ诱导炎症→炎症促进Tau病变→Tau加重神经元损伤”的恶性循环，从而在AD治疗中展现出独特的神经保护价值。

5. 讨论

综上所述，姜黄素在阿尔茨海默病(AD)治疗中展现出独特的多靶点干预机制，通过构建“Aβ-Tau-炎症”三位一体的作用网络发挥综合治疗效果(图1)。其作用机制具有显著的协同性：首先通过抑制β-淀粉样蛋白(Aβ)的聚集和沉积，减少神经毒性；继而减轻Aβ诱导的神经炎症反应，抑制炎症因子(如IL-1β、TNF-α)的表达；同时通过调节GSK-3β、NF-κB等信号通路减少Tau蛋白过度磷酸化，从而形成抑制Aβ→减轻炎症→减少Tau磷酸化的正向循环，从而在多个层面上保护神经元，延缓或减缓AD的进展。这种多靶点协同作用使其在AD病理进程中展现出全面的干预效果，且临床应用中表现出良好的安全性特征。

Figure 1. Diagram of multiple mechanisms of curcumin intervention in Alzheimer’s disease

图1. 姜黄素干预阿尔茨海默病的多种机制图

然而，姜黄素的临床应用仍面临诸多挑战。姜黄素在临床应用中面临的主要瓶颈之一是其生物利用度低。由于其水溶性差、代谢快，口服后在体内的吸收率低，难以达到有效的脑内浓度[64]。因此，开发高效的递送系统是提高其疗效的关键。目前，研究者正在探索多种递送系统以提高姜黄素的生物利用度和脑靶向性。例如，脂质体、外泌体、PLGA纳米粒等载体已被广泛研究。这些纳米载体可以提高姜黄素的溶解度、稳定性和血脑屏障穿透能力，从而提高其在脑内的分布和滞留时间[65]。其中PLGA纳米粒已被证明可以显著提高姜黄素在脑内的分布和滞留时间，增强其治疗效果[65]。其次是存在显著的剂量矛盾，在动物实验中，姜黄素的治疗效果通常在100~200 mg/kg剂量下观察到，但在人体临床试验中，由于生物利用度低，有效剂量仅为3 mg/kg，这一差异可能与姜黄素在人体内的代谢速率、吸收率以及个体差异有关。

目前关于姜黄素的临床试验存在诸多局限性。首先，多数临床试验样本量小，缺乏足够的统计效力，难以得出明确的结论。其次，随访时间短，无法评估姜黄素在长期使用中的疗效和安全性。此外，一些临床试验结果为阴性，例如NCT00099710试验未显示姜黄素对认知功能的改善。这些结果可能与姜黄素的生物利用度低、剂量不足或缺乏有效的递送系统有关。针对这些挑战，未来研究应聚焦以下方向：一是开发新型递送系统，如基于乳铁蛋白、转铁蛋白等受体介导的靶向纳米载体(脂质体、外泌体、PLGA纳米粒等)，通过血脑屏障穿透技术提高脑内药物浓度；二是进行结构修饰开发类似物(如CNB-001)，提升生物利用度和稳定性；三是探索联合用药策略，如与Donepezil等现有药物协同增强疗效；四是利用类器官模型和人工智能技术优化递送系统设计。

尽管存在挑战，但姜黄素作为一种安全、多靶点的天然化合物，在AD预防和治疗领域仍具有重要价值。通过持续优化其递送系统、阐明作用机制并开展严谨的临床研究，姜黄素有望成为改善AD患者认知功能和生活质量的重要治疗选择。未来的研究应着重解决生物利用度问题，同时深入探索其多靶点协同作用的分子机制，为AD治疗提供新的策略和思路。总之，姜黄素在多靶点机制调控抗阿尔茨海默病(AD)的方向上前景广阔，有价值进行不断的深入研究。

基金项目

西藏民族大学校级科研项目(25MD10, 23MDQ02, 24MDY21)，陕西省教育厅一般专项科学研究项目(24JK0687, 24JK0688)，西藏自治区自然科学基金项目(XZ202501ZR0034)。

NOTES

^*共同第一作者。

^#通讯作者。