进展期胆囊癌行腹腔镜胆囊癌根治术的意义与展望

The Significance and Prospect of Laparoscopic Radical Cholecystectomy for Advanced Gallbladder Cancer

摘要: 胆囊癌是一种预后极差的恶性肿瘤，对于具备手术指征的胆囊癌患者，根治性切除仍是目前唯一被证实可延长生存期的治愈性治疗；肿瘤分期决定手术范围——Tis/T1a期病变通过单纯胆囊切除即可达根治，对于T1b及以上的进展期胆囊癌，胆囊癌根治术是首选方式；进展期胆囊癌(GBC)传统依赖开放根治术，近年来，得益于腹腔镜设备与术式的革新，针对胆囊癌的腹腔镜根治性胆囊切除术(laparoscopic radical cholecystectomy, LRC)在胆囊癌外科治疗中再度成为焦点。本文将探讨进展期胆囊癌行腹腔镜下胆囊癌根治术的现状、优势与挑战，并展望其未来发展方向。

Abstract: Gallbladder carcinoma (GBC) represents a malignant neoplasm with an exceptionally poor prognosis. For patients presenting with operable indications, radical resection remains the sole curative treatment modality with proven efficacy in prolonging survival. The extent of surgical intervention is determined by tumor staging: Tis/T1a lesions can be adequately managed through simple cholecystectomy, while radical cholecystectomy constitutes the primary approach for T1b and more advanced stages. Historically, advanced GBC has been predominantly treated via open radical surgery; however, recent advancements in laparoscopic instrumentation and surgical techniques have rekindled interest in laparoscopic radical cholecystectomy (LRC) as a focal point in the surgical management of gallbladder carcinoma. This article will comprehensively examine the current status, advantages, and challenges associated with laparoscopic radical cholecystectomy for advanced gallbladder carcinoma, while also providing insights into its future developmental trajectory.

1. 引言

胆囊癌(gallbladder cancer, GBC)是一种原发于胆囊黏膜的消化系统恶性肿瘤，占胆道系统肿瘤的80%~95%，发病率居我国消化道肿瘤第6位，因其具有恶性程度高、发病隐匿和极易复发转移等特点，总体预后极差。进展期GBC是指肿瘤已累及胆囊壁肌层(T1b)，或肝脏、胃、胰腺和大网膜邻近结构已感染的患者，而进展期GBC根治性切除术后的中位生存期仅约26个月，5年生存率不足35% [1] [2]，因其临床死亡率高，治疗难度大，根治性手术是目前唯一可能治愈进展期GBC的方法，而腹腔镜技术的引入为GBC的治疗带来了新的可能性。与传统开腹手术相比，腹腔镜根治性胆囊切除术(laparoscopic radical cholecystectomy, LRC)可以在更小的切口下完成复杂的手术操作，减少对患者腹部肌肉和组织的损伤，降低术后疼痛，对于身体状况较差的进展期胆囊癌患者来说或具有更大的优势。本文拟立足最新循证证据，探讨LRC在进展期GBC中的临床实践现状及相关争议，分析其微创优势与肿瘤学挑战，并展望其在技术迭代与个体化治疗交汇下的未来图景。

2. 基于第8版AJCC指南中进展期胆囊癌的治疗现状

2.1. 进展期GBC定义

尽管诸多研究对进展期GBC的诊治提出见解，然而，当前仍然缺乏定义进展期GBC的统一标准。胆囊癌主要的分期系统有Nevin分期、日本胆道外科协会(Japanese Society of Biliary Surgery, JSBS)分期及TNM (Tumor-Nodes-Metastasis)分期(见表1)，TNM分期系统是目前国际上最为通用的胆囊癌分期方法，由美国癌症联合委员会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)联合制定并定期更新。该系统通过评估原发肿瘤(T)、区域淋巴结(N)和远处转移(M)三个维度，对胆囊癌进行精确分期，为临床治疗提供系统化指导。目前最新版本为美国癌症联合会(AJCC)第8版，较第7版相比，癌症分期系统主要更新内容包括[3]：第一，对T2期胆囊癌进行细分，将腹腔侧肿瘤分期定义为T2a期，肝脏侧为T2b期；第二，区域淋巴结分期由基于位置的分类改为基于数目的类别评估，且为了准确判断N分期，建议最少检出淋巴结数目为6枚。

根据国际国内主流的胆囊癌TNM分期，Tis或T1a期该部分胆囊癌属于早期胆囊癌，行单纯胆囊切除术即可彻底治愈，在开腹与腹腔镜下手术无明显区别。对于T4期的晚期胆囊癌，是否应行手术治疗目前仍有争议。TNM分期为Ib期(T：肿瘤侵犯肌层，N0，M0)至IIIb期(T：Ia-IIIa，N：转移到1~3个区域淋巴结，M0)胆囊癌为进展期胆囊癌，指南推荐R0手术切除是治愈原发性胆囊癌的唯一方法[4]-[6]，但究竟开腹还是腔镜下手术有争议。

Table 1. The main staging system for gallbladder cancer

表1. 胆囊癌主要的分期系统

分期	Nevin分期[7]	日本胆道外科协会分期(JSBS) [8]	AJCC第8版TNM分期[3]
Ⅰ	原位癌	肿瘤局限于胆囊(未侵出浆膜)	ⅠA肿瘤侵及固有层(T1a)，N0，M0 ⅠB肿瘤侵及肌层(T1b)，N0，M0
Ⅱ	肿瘤侵犯至 黏膜下层及肌层	肿瘤伴N1^*淋巴结转移和/或轻微肝脏/胆道浸润	ⅡA腹腔侧肿瘤侵及肌周结缔组织， 未超过浆膜(T2a)，N0，M0 ⅡB肝脏侧肿瘤侵及肌周结缔组织， 未侵入肝脏(T2b)，N0，M0
III	肿瘤穿透胆囊壁全层 (达浆膜层)，无淋巴结 或远处转移	肿瘤伴N2^*淋巴结转移和/或明显肝脏/胆道浸润	IIIA肿瘤穿透浆膜和/或直接侵入肝脏和/或1个邻近器官(T3)，N0，M0 IIIB T1~T3，N1(1~3枚区域淋巴结转移)，M0
Ⅳ	肿瘤侵犯胆囊壁全层， 伴区域淋巴结转移 (如胆囊管周围、肝门淋巴结)，无远处转移	远处转移	ⅣA肿瘤侵及门静脉主干、肝动脉或≥2个肝外器官(T4)，N0~N1，M0 ⅣB N2伴任意T分期或远处转移(M1)伴任意T、N分期
Ⅴ	远处转移	-	-

N1^*：肝十二指肠韧带淋巴结(No.12组)转移；N2^*：胰头后上方(No.13a)和肝总动脉旁淋巴结(No.8组)转移。

2.2. 不同T分期的进展期GBC的R0切除

研究表明，在确保R0切除的前提下，外科治疗仍能使进展期GBC病人获益 ，其5年生存率达到15%~17% [9]-[11]。在切除范围方面，依据《中国胆囊癌诊治指南(2019)》对R0切除的定义，可将进展期胆囊癌的手术原则归纳如下[12] [14]：(1) 对于T1b期的GBC推荐实施根治性胆囊癌切除术，需楔形切除胆囊床缘外3 cm肝实质，确保胆囊管及肝切缘镜下阴性；淋巴清扫须覆盖肝十二指肠韧带(No.12)、肝总动脉旁(No.8)及胰十二指肠后上缘(No.13a)三组[13]。(2) 对于T2期的GBC，肿瘤位于胆囊腹腔侧者，行胆囊联合胆囊床外2 cm以上肝实质楔形切除，肿瘤位于胆囊肝脏侧者，通常需行胆囊连同肝脏S4b + S5整块切除，两组病例均行同T1b期规范的淋巴结清扫，并在肝十二指肠韧带骨骼化过程中沿血管鞘精细分离，防止损伤肝门主要血管及其分支。(3) 对于T3期的GBC，IIIA期若肝床浸润深度 < 2 cm，解剖性肝切除(S4 + S5)即可实现R0；若胆囊管切缘阳性，则需附加肝外胆管切除。IIIB期肝床浸润 ≥ 2 cm或肿瘤位于胆囊颈/胆囊三角，且伴肝十二指肠韧带淋巴结转移时，提示肿瘤可经肝门沿淋巴道及Glisson系统播散至右半肝，此时需考虑扩大右半肝或右三叶切除。

R0切除需同步完成系统性区域淋巴结清扫，以获取准确的TNM分期，进而指导后续治疗与预后评估。标准清扫范围包含：肝十二指肠韧带No.12、腹腔干右侧No.8 + No.9、胰头后方No.13及肠系膜上动脉旁No.14。腹主动脉旁No.16被界定为远处转移(M1)的临界点；术中若No.16活检阴性，可继续扩大清扫，阳性者则建议放弃根治术，改行姑息治疗[15]。

鉴于进展期GBC易侵犯邻近血管、神经并发生转移，在血管骨骼化淋巴清扫时，可联合剥离动脉外鞘以减少肿瘤残余；但操作须谨慎，避免损伤动脉外膜，以降低高龄或合并糖尿病患者术后假性动脉瘤及迟发性出血的风险。

3. 腹腔镜技术在进展期胆囊癌治疗中的争议与未解问题

尽管腹腔镜根治性手术在胃癌、肝癌等腹腔肿瘤中已广泛应用[16] [17]，但由于胆囊为腹膜间位器官，紧贴肝脏面的外膜无浆膜覆盖这一特殊的解剖学特点，腹腔镜手术曾一度被认为禁用于胆囊癌的外科治疗。近年来，随着腹腔镜手术技术及设备不断进步，越来越多的外科中心开始探索腹腔镜根治性胆囊切除术(laparoscopic radical cholecystectomy, LRC)，现阶段LRC主要应用于早期GBC患者。而进展期GBC易侵犯肝实质、肝十二指肠韧带、十二指肠及周围组织和脏器，行LRC的难度较大，目前学术界对LRC在进展期GBC中的应用仍然存在广泛的争议，争议点主要集中在以下两方面。

3.1. 腹腔镜手术治疗进展期GBC是否可达到与开腹同等效果

胆囊癌的特点是淋巴侵袭性高，因此充分、足够的淋巴结清扫在规范的GBC治疗中显得非常重要，腹腔镜手术对于肿瘤的血管侵犯、淋巴结转移、胆管受损等判断准确率较低，因此腹腔镜手术治疗GBC是否能达到有效的淋巴结清理范围与效果有待验证。2002年日本的一项全国性调查中，对498例腹腔镜下切除的GBC患者的临床病程和结局进行统计分析[18]，认为接受腹腔镜治疗的偶发GBC患者的预后并不比接受传统手术的患者差，此后越来越多的肝胆外科中心开始尝试将腹腔镜手术应用于GBC的治疗，并且取得了良好效果[19] [20]。Ouchi K等[21]在2002年对498例行腹腔镜胆囊切除的GBC患者进行回顾性问卷调查分析后发现，行腹腔镜胆囊癌根治术的GBC患者与行开腹手术的患者相比，5年内生存结局无显著差异。因此，随着LRC所需的肝脏切除、淋巴结清扫以及消化道重建技术日益成熟，对进展期GBC进行腹腔镜胆囊癌根治术的尝试在手术技术上是可行的，或可达到与开腹手术相当的手术效果。但鉴于不同分期GBC的手术策略存在差异，且当前LRC的循证证据多集中于T2期及以下病例，针对T3期患者的研究样本量有限，其肿瘤学安全性仍缺乏高级别循证支持，尚需多中心、大样本病例予以验证。

3.2. 腹腔镜手术是否会增加穿刺孔和腹腔转移的发生率

针对腹腔镜手术的气腹可能导致肿瘤细胞的腹壁穿刺孔转移及腹腔播散等问题，部分学者认为腹腔穿刺孔转移主要因胆囊破裂胆汁外漏、气腹的直接物理转移、不恰当的标本取出及气腹状态下的“烟囱效应”导致[22]。现有针对胃癌、结直肠癌及肝癌的系列循证研究一致显示，CO2气腹并未增加肿瘤腹腔转移的风险，腹腔镜与开腹术式在安全性及肿瘤学预后方面无显著差异。进一步比较两种入路的切口种植发生率可见，腹壁切口种植多与术中胆囊破裂相关，且并非腹腔镜特有，传统开腹手术亦可导致腹壁切口播散。国内一医疗中心[23]对其2014年1月至2018年12月收治的63例GBC根治性切除术患者进行回顾性分析发现行腹腔镜下GBC根治切除术后无一例患者出现腹壁Trocar孔种植转移，也可证实术中规范操作、避免胆囊破裂及常规使用取物袋，能够降低穿刺孔和腹腔转移的发生率[24]，因此对于穿刺孔转移的担忧不应被视为腹腔镜技术应用于GBC治疗的障碍。

4. 腹腔镜技术运用于进展期胆囊癌的优势与挑战

除手术技术及种植转移方面的争议外，腹腔镜下行胆囊癌根治术能否达到与开放手术相当的近远期疗效也是目前国内外关注的焦点，对于Tis期和T1a期胆囊癌，胆囊管切缘阴性单纯胆囊切除术即可达到较好的治疗效果，因此腹腔镜技术应用于Tis期和T1a期胆囊癌已被学界普遍接受，而腹腔镜技术能否推广应用于分期处于进展期的胆囊癌根治术首先取决于腹腔镜下能否实现肿瘤R0切除，对于T1b期及以上的胆囊癌，往往还需联合肝脏切除和淋巴结清扫，部分晚期病例甚至需行胆总管切除、胆肠吻合[25] [26]，其腹腔镜手术的肿瘤学安全性仍存在争议。

近期的一项研究腹腔镜治疗GBC的Meta分析纳入了2009年1月至2019年10月的1068例患者，其中包括613例腹腔镜手术及455例开腹手术[27]，研究结果显示在纳入的T1b期与T2期患者中，腹腔镜组与开腹组的1年、3年及5年总生存率差异均无统计学意义，且接受腹腔镜手术的患者住院时间显著减少，目前LRC在T1b期胆囊癌中技术上相对成熟，可在经验丰富的中心安全开展。而对于T2期患者，由于淋巴结转移风险更高，需要进行更广泛的手术切除，根据近期的研究证据，对于术前诊断为T2期的GBC，腹腔镜根治性切除术是安全有效的，能获得不劣于开腹的肿瘤学效果[28]-[30]，且由于手术创伤较小，腹腔镜手术组在术后疼痛、切口感染等方面具有一定优势。

T3 期胆囊癌浸润范围超出浆膜层之外，极易直接浸润胆囊床附近肝实质，根据我国最新指南建议[6]，若未发生肝十二指肠韧带淋巴结转移，肝Ⅳb/Ⅴ段切除即可达到R0切除，因此T3期患者行腹腔镜手术对医生的技术水平和经验要求较高，尤其是在淋巴结清扫、肝切除和胆道重建方面。目前对T3期的GBC行腹腔镜根治术的预后疗效也被逐渐证明，已有部分经验丰富的中心通过腹腔镜技术在GBC根治术中成功完成肝脏切除，且在部分病例中完成了大范围肝切除，提示在部分T3期病例中腹腔镜根治术在技术上是可行的[31]，更有文献研究提示LRC下T3期的1年总体生存期相较于开腹手术有所提高[23]，但 T3 期胆囊癌患者的术后复发风险仍然较高，需要密切随访。

因此笔者团队认为，现阶段，随着腹腔镜下复杂的肝脏胆道手术及胰十二指肠切除术在成熟的腔镜中心成功开展和普及，腹腔镜下肝部分切除、淋巴结清扫、胆道重建等技术已经逐渐成熟。对于T1b 期及以上的进展期胆囊癌，腹腔镜或许可实现与开腹相当的R0切除率，在经验丰富的中心，腹腔镜手术或能做到与开腹根治手术一致的安全性及有效性。且腹腔镜技术相比于常规开腹手术能充分暴露和放大术野，便于术者更加精细地解剖与分离，且部分中心研究结果表明腹腔镜手术创伤小、恢复快，在术中出血量、住院时间和引流管拔除时间等方面均优于开放手术[32] [33]。从短期疗效来看，笔者认为在合适的医学中心、合适的外科医师、合适的病例前提下腹腔镜技术运用于进展期胆囊癌是安全可行的，能减少术后疼痛、降低术后肠麻痹、肺部感染等并发症发生率，加快患者术后恢复胃肠功能、下床活动时间，缩短住院周期，这对于身体虚弱、合并多种基础疾病的进展期胆囊癌患者尤为重要，有利于提高其术后生活质量，增强后续综合治疗的依从性。

但部分进展期胆囊癌患者肿瘤边界不清、手术切除难度大，腹腔镜技术下操作具有一定挑战性，需完成肝脏切除、区域淋巴结清扫甚至消化道重建，因此笔者建议有条件的医疗中心在尝试腹腔镜下完成进展期胆囊癌根治术前应严格筛选病例，在术前全面评估患者病情、制定个体化腹腔镜手术方案，对包括影像学、肿瘤标志物、病理活检等检查结果进行联合分析，结合肿瘤大小、位置、侵犯器官血管类型等因素综合评估适应证，手术操作应规范按照TNM分期确立器官切除范围、肝外胆管处理及淋巴结清扫，以保证手术的安全性。

5. 技术革新与设备升级对进展期胆囊癌治疗的推动作用

随着目前技术的发展，3D腹腔镜及4K超高清腹腔镜的普及，术中能更清晰显示肿瘤与周围组织三维解剖关系、血管走行、淋巴引流路径，预计未来将会有更多进展期GBC患者接受微创手术的治疗。除此之外，荧光腹腔镜结合吲哚菁绿(in-docyanine green, ICG)显像技术近年已逐步应用于腹腔镜下GBC根治术中淋巴结的清扫，我国李东阳等人[34]通过胆囊动脉注射吲哚菁绿，荧光染色胆囊静脉回流的肝脏区域，在腹腔镜下GBC根治术中实现了更加精准的肝切除，但关于吲哚菁绿在腹腔镜胆囊癌根治术中运用的相关适应症及安全性还有待进一步研究验证。

自2000年世界上第一台腹腔镜手术机器人达芬奇获批上市以来[35]，随着微创技术的进步，机器人手术在胆囊癌治疗中的应用逐渐增多。目前已有部分医疗机构开展了达芬奇手术机器人系统用于胆囊癌根治术的临床试验，初步结果显示其在手术安全性、有效性和短期疗效方面具有一定的优势[36] [37]。随着人工智能技术的发展，达芬奇手术机器人系统在进展期GBC根治术中的应用具有广阔的发展前景和巨大的潜力，但目前达芬奇机器人系统仍存在一定局限性，但其高昂的设备购置成本、维护费用以及手术耗材费用等限制了其在一些地区和医疗机构的广泛应用，其推广仍需要克服成本、技术及数据验证等多重挑战[38]。

6. 结论与展望

综上所述，随着医学科技的不断进步与临床经验的积累，腹腔镜技术在进展期GBC治疗领域展现出巨大的临床价值和发展潜力。在当前临床实践中，其已通过诸多研究证实了在减少手术创伤、降低术后并发症、加快患者恢复速度以及维持与开腹手术相当甚至更优的肿瘤根治效果等方面的显著优势，为进展期GBC患者提供了一种安全、有效且微创的治疗选择，极大地改善了患者术后的生活质量与长期生存预后。然而，该手术方式仍存在一定的局限性，如对设备和术者技术要求高、手术费用相对较高、在部分复杂病例中的应用受限以及缺乏大规模、多中心的长期前瞻性研究数据等。未来，随着腹腔镜技术的持续创新发展，如更先进的三维可视化系统、智能辅助手术技术以及手术器械的不断优化升级，有望进一步提升腹腔镜胆囊癌根治术的精准性、安全性和适应范围。同时，加强多学科团队协作模式，结合术前精准评估、术中规范操作以及术后综合治疗优化，必将推动腹腔镜胆囊癌根治术向着更加成熟和完善的阶段发展，使其在进展期GBC治疗中发挥更为重要的作用，为广大患者带来更多的生存获益与康复希望。

展望未来，我们期待更多的高质量临床研究开展，进一步明确LRC在进展期GBC不同分期、不同病理类型中的疗效差异和最佳应用策略，同时也希望增强技术普及培训工作的推进，使LRC能够更广泛地应用于临床实践，惠及更多GBC患者，助力改善进展期GBC整体治疗格局，提高患者的生存率和生活质量。

基金项目

昆明医科大学第二附属医院院内临床研究项目：腹腔镜和开腹进展期胆囊癌切除术根治效果的前瞻性、多中心、非随机同期对照研究(ynIIT2023009)。

NOTES

^*通讯作者。