IL-17在阿尔茨海默病治疗中的机理机制研究综述

Research Review of the Mechanism of IL-17 in the Treatment of Alzheimer’s Disease

摘要: 阿尔茨海默病作为全球最常见的神经退行性疾病之一，其发病机制复杂且尚未完全阐明，目前仍缺乏能够完全治愈该疾病的有效药物。深入解析其发病机制并开发新型治疗策略，已成为领域内亟待解决的重大科学问题。白细胞介素-17作为关键的促炎细胞因子，近年来越来越多的研究证实其可通过多维度调控网络参与AD的病理进程，并展现出双向调控的特性。然而，目前关于IL-17在AD中多机制协同作用的研究仍缺乏系统性总结。本文聚焦于IL-17在阿尔茨海默病中的具体作用机制展开综述，主要从小胶质细胞、Aβ积累和Tau高度磷酸化、血脑屏障破坏、肠脑轴作用、突触可塑性、靶向治疗等方面对现有研究进行归纳总结，探讨未来研究的方向，以期深化该领域研究，为AD新型治疗策略的开发提供理论依据。

Abstract: Alzheimer’s disease (AD), as one of the most common neurodegenerative diseases globally, has a complex pathogenesis that remains incompletely elucidated. Currently, there is a lack of effective drugs capable of completely curing the disease. In-depth analysis of its pathogenesis and development of novel therapeutic strategies have become major scientific issues that urgently need to be addressed in the field. Interleukin-17 (IL-17), as a key pro-inflammatory cytokine, has been increasingly confirmed in recent years to participate in the pathological process of AD through a multidimensional regulatory network, exhibiting bidirectional regulatory characteristics. However, systematic summaries on the synergistic effects of multiple mechanisms of IL-17 in AD are still lacking. This article focuses on the specific mechanisms of action of IL-17 in AD, mainly summarizing existing research from aspects such as microglia, Aβ accumulation and tau hyperphosphorylation, blood-brain barrier disruption, gut-brain axis function, synaptic plasticity, and targeted therapy, and discusses future research directions, with the aim of deepening research in this field and providing theoretical basis for the development of novel therapeutic strategies for AD.

1. 引言

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一类进行性神经退行性疾病，患者数量庞大，全球目前约有5000万例，预计到2050年将增至1.52亿例。AD带来了严重的经济负担，其对个人、家庭及社会的总体影响金额约达1万亿美元[1]。由于AD的发病机制复杂，目前尚无治愈手段，因此深入探究其致病机制、探寻新的药物作用靶点显得尤为关键。

白细胞介素-17 (Interleukin-17, IL-17)作为辅助性T细胞17 (T helper cell 17, Th17)分泌的特征性细胞因子，在免疫稳态中扮演双重角色。在生理条件下，IL-17可以通过招募中性粒细胞清除病原体、诱导上皮抗菌肽分泌和增强屏障功能等多重机制产生保护性免疫[2]。然而，在慢性炎症或自身免疫背景下，IL-17的过度活化又成为病理驱动因素。

近年来，越来越多的研究聚焦于IL-17在AD发病中的作用。多项流行病学研究表明，AD患者血清中IL-17浓度较健康对照组显著升高；与之呼应的是，在AD动物模型研究中，小鼠血清、脑脊液及脑组织中IL-17的表达水平均呈现显著上调趋势[3]。这些证据共同提示，IL-17可能在AD疾病的发生发展中扮演着关键角色。本文综述了近年来相关的基础研究，主要从小胶质细胞、β-淀粉样蛋白(beta-amyloid, Aβ)积累和Tau蛋白高度磷酸化、血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)破坏、肠脑轴作用、突触可塑性、靶向治疗的优势等方面为IL-17在AD中的临床应用提供依据，并为进一步探索提供思路。

2. IL-17的生物学功能

IL-17主要是由CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞、γδT细胞、肥大细胞和固有淋巴样细胞，通过T细胞受体(TCR)激活和炎症细胞因子(IL-1β和IL-23)驱动的方式产生。IL-17除了通过诱导趋化因子的产生间接募集中性粒细胞外，还可以通过直接激活或者与干扰素γ (IFN-γ)一起增强巨噬细胞和中性粒细胞的细菌杀伤作用[2]。在分子层面上，IL-17还促进促炎细胞因子(如IL-1、IL-6、CXCL1、CXCL2、G-CSF、TNF)、抗微生物肽和基质金属蛋白酶的产生，从而介导导致自身免疫性疾病的组织损伤和炎症。

3. IL-17在大脑中的生理作用

除了在免疫中的作用外，IL-17还参与支持短期学习，促进社交行为和引发焦虑情绪。Ribeiro等人的一项新研究指出，IL-17A在大脑中具有重要的生理作用，而不仅仅是促炎因子。IL-17可以上调脑源性神经营养因子的产生，调节海马体神经元突触可塑性并促进短期记忆[4]。

Lee等的研究发现，细胞因子IL-17对大脑的两个不同区域——躯体感觉皮层和杏仁核可以产生两种截然不同的影响。在躯体感觉皮层中，IL-17E与表达IL-17RA和IL-17RB的皮层神经元相互作用，抑制神经元兴奋性，促进社交行为；而在基底外侧杏仁核区域中，表达于特定神经元中的IL-17RA和IL-17RE与IL-17A和IL-17C结合时，可以增强神经元兴奋性，引发焦虑情绪[5] [6]。

4. IL-17在阿尔茨海默病中的作用

IL-17A在AD中扮演复杂且动态的双重角色：IL-17在AD早期的适度表达具有神经保护作用，而中晚期以促炎作用为主，通过作用于小胶质细胞、促进Aβ/Tau病理、破坏BBB、作用于脑肠轴等机制加速AD进展。

4.1. IL-17与小胶质细胞

小胶质细胞是大脑微环境的关键调控者，在维持大脑稳态、防御病原体和大脑损伤修复方面发挥着至关重要的作用。但是当小胶质细胞过度激活时，则会通过释放趋化因子、促炎细胞因子和活性氧(reactive oxygen species, ROS)来促进神经炎症的进展，从而进一步损伤神经元，加剧AD的病理进程[7]。

在作用机制层面，有研究表明，IL-17A可以通过结合小胶质细胞表面的IL-17受体(IL-17RA/IL-17RC)，驱动促炎因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6)和趋化因子的表达，形成神经毒性微环境，导致AD神经变性[8] [9]。此外，IL-17A还可以上调小胶质细胞内Toll样受体4和髓样分化因子88的表达，激活核因子κB通路，进一步驱动炎症基因转录[9]。

需要引起关注的是，IL-17的作用可能遵循钟形曲线。有研究表明，高浓度IL-17A不仅会显著降低小胶质细胞对脂褐素和Aβ的吞噬效率，也可以下调小胶质细胞的活性并促进其凋亡[9] [10]。这一发现可能为未来的实验设计提供新的侧重点。

4.2. IL-17影响Aβ积累和Tau高度磷酸化

Aβ级联反应和Tau蛋白的过度磷酸化是AD发病机制中的两个主要假设。Aβ不仅对神经元具有直接毒性，还能通过激活激酶，如糖原合成酶激酶-3β、细胞周期蛋白依赖性激酶5、丝裂原活化蛋白激酶等诱导Tau蛋白在多个位点的过度磷酸化，进而形成神经原纤维缠结[11]。神经原纤维缠结会破坏微管结构并阻碍轴突运输，最终引发神经元与突触的功能障碍，严重时甚至导致神经元死亡。

有研究发现，IL-17可以通过促进Aβ的生成和抑制其清除两方面在AD发病过程中发挥作用。具体而言，IL-17可以通过上调APP和β-淀粉样前体蛋白裂解酶1的表达，从而促进Aβ的产生，与此同时，Aβ也可以通过Toll样受体激活NF-κB信号通路或直接激活中性粒细胞LFA-1整合素的高亲和力状态产生IL-17，两者之间形成正反馈回路[12] [13]。此外，IL-17的表达还会直接损害巨噬细胞或通过推动小胶质细胞向促炎表型转化来抑制其清除Aβ的能力[9] [14]。反而言之，有实验已经证实，通过向小鼠模型中注射IL-17中和抗体阻断IL-17，可以显著减轻Aβ诱导的神经炎症和行为症状[15]。这一发现为将来的药物研发提供实验依据。

需要引起关注的是，IL-17对Aβ和Tau病理的作用可能与AD的发展阶段密切相关。在疾病初期，升高的IL-17A可能通过适度激活胶质细胞，促进Aβ和Tau聚集物的清除。然而，随着疾病进展，浸润的中性粒细胞和过度激活的胶质细胞会在大脑及脑脊液中分泌过量的IL-17A，不仅会加剧Aβ和Tau蛋白的产生，同时也会破坏其清除过程，最终导致神经元损伤和疾病进一步恶化[16]。

4.3. IL-17与血脑屏障破坏

BBB是循环血液和中枢神经系统之间的紧密屏障，由致密的紧密连接蛋白(Tight junction protein, TJP)形成。TJP位于脑微血管内皮细胞间隙，维持着大脑的稳态环境。许多研究早已指出，在AD的进展中，BBB损伤扮演了关键角色。其中，细胞因子IL-17A已被证明可以破坏人和小鼠脑中的BBB完整性从而导致AD的发生，其机制主要与TJ分子的下调和ROS的增加有关[17]。IL-17A与内皮细胞上的IL-17R结合可以下调Occludin蛋白水平、使闭合小带蛋白1重分布从而破坏BBB的完整性[17]。IL-17也可以诱导内皮细胞产生ROS直接对BBB产生破坏，而阻断IL-17A处理可以减轻对BBB的破坏[12] [18]。有研究表明，IL-17增加ROS的机制可能与内皮细胞的NAD(P)H氧化酶和黄嘌呤氧化酶的激活有关[17]。

BBB完整性的丧失会形成恶性循环：屏障的破坏促使更多的Th17细胞等免疫细胞浸润至脑实质，这些细胞将会进一步产生IL-17A，加剧BBB损伤和神经炎症，最终诱发不可逆的神经元功能障碍[19]。

4.4. IL-17与肠脑轴作用

大脑和肠道可以通过脑肠轴进行双向交流。近年来，多项研究已经证明，脑肠轴可以参与AD进展。肠道微生物群与大脑功能之间的密切关联已得到证实，肠道菌群失调可以导致全身炎症、神经炎症、胰岛素抵抗等AD的发病机制。其中，细菌衍生的淀粉样蛋白可能会从胃肠道泄漏并升高促炎细胞因子IL-17A的水平[20]。研究表明，IL-17A是肠道菌群驱动AD病理的关键信号分子：在APP转基因小鼠中，通过使用抗生素耗竭肠道菌群使IL-17A⁺ T细胞的表达水平下降后，IL-17的缺失不仅会减少肠内细菌易位入脑，而且可以通过与IL-17A相关的信号通路减弱小鼠的炎症激活和淀粉样蛋白病变[21]。有研究表明，肠道菌群可以通过其代谢物如肠道短链脂肪酸、3-氧代胆酸、异别胆酸、27-羟基胆固醇等调节IL-17表达影响AD的发展[10]。

尽管越来越多的证据表明，IL-17通过微生物群–肠–脑轴在神经和精神疾病中占有重要地位，但具体的相关性仍然难以捉摸，仍需要进一步探索。

4.5. IL-17与突触可塑性的关系

突触可塑性是指神经元间连接结构(突触)在功能或结构上的动态调整能力，它是记忆和学习能力的细胞基础[22]。在AD中，突触可塑性损伤是早期病理特征，与认知衰退直接相关[23]。IL-17A作为一种促炎细胞因子，通过调节神经炎症、神经元信号通路和突触结构等方式可以影响突触可塑性。IL-17在生理状态下通过促进脑源性神经营养因子、成纤维细胞生长因子13表达可以增强突触可塑性和认知功能，但在AD病理环境中，IL-17则转化为促炎介质，通过炎症风暴和Fas/FasL凋亡通路加速神经元凋亡，使突触退化[4] [23] [24]。

当前，关于IL-17A对突触功能的调控机制，现有研究仍处于初步探索阶段，亟待通过多维度实验深入阐明。

5. IL-17靶向治疗的优势

IL-17是AD神经炎症级联反应的核心上游介质。研究显示，IL-17可能在AD早期升高并参与认知与突触功能障碍的发生[25]。针对其作用特点的靶向治疗，可做到早干预、多环节、多靶点，展现出独特的临床转化潜力。IL-17作为AD早期认知和突触功能障碍的关键触发因子，在AD早期即可升高，因此对IL-17的靶向治疗有可能做到在AD的早期阶段进行干预，直接阻断这一恶性循环。现有的AD药物Aβ单抗主要针对Aβ沉积这一单一病理起作用，针对IL-17的靶向药可以同时抑制神经炎症和调节Aβ代谢，进行多病理环节的干预。IL-17靶向治疗与现有的AD疗法可能存在协同潜力，多靶点协同可覆盖更广泛的病理进程，对中晚期已存在显著Aβ/tau病理的AD患者具有很高的临床价值。

6. IL-17靶向治疗的潜在风险

针对IL-17的靶向治疗虽可能对AD的病理进展进行干预，但过度抑制IL-17可能破坏关键的黏膜屏障免疫防御机制，从而增加AD患者的感染风险。已有研究证实，IL-17功能缺陷可能会显著削弱宿主清除病原体的免疫效能，增强对细菌的易感性；而临床观察数据进一步显示，IL-17抑制剂的使用会显著增加患者发生皮肤念珠菌病、鼻咽炎及上呼吸道感染等疾病的发生概率[26]-[28]。因此，应用IL-17抑制剂治疗AD时需重点关注并动态监测患者黏膜免疫状态及感染指标，在发挥抗炎疗效的同时，避免过度抑制IL-17介导的免疫防御功能。

7. 临床转化研究的科学性与复杂性

当前针对IL-17在AD中的作用的研究多局限于细胞模型与小鼠模型层面，尚缺乏足够的临床研究数据支撑其在人体中的实际效应。尽管针对小鼠模型的研究可为IL-17的作用机制提供初步线索，但人体生理环境更为复杂，导致其在人类AD中的临床疗效仍具有不确定性。此外，受限于IL-17在疾病进程中的动态作用，最佳治疗窗口的精准界定仍具挑战。同时，患者IL-17通路活性状态的个体差异及AD亚型的分型不足，进一步阻碍了针对个体的最佳治疗时间的制定。未来需整合多组学技术，系统解析IL-17通路的动态演变规律，设计临床试验进行早晚期干预的对比研究，从而实现对治疗窗口的精准界定。当前临床应用的IL-17抑制剂以司库奇尤单抗、依奇珠单抗等单克隆抗体为主，均属于大分子药物。经外周给药后，此类药物仅有少量可穿透BBB到达中枢神经系统，难以满足中枢靶点的药物浓度需求，需通过抗体工程化改造(如分子小型化、靶向配体修饰)及鼻腔给药等新型递送方式，提升其中枢神经系统靶向疗效。因此，深入开展临床研究，基于IL-17表达水平或炎症亚型的差异对AD患者进行精准评估是将其进行临床转化的关键环节。

8. 结论与展望

IL-17作为AD的潜在治疗靶点，从小胶质细胞、Aβ积累和Tau高度磷酸化、血脑屏障破坏、肠脑轴作用、突触可塑性等多方面参与AD进程。其在临床转化中展现出多重价值：其一，生物标志物价值。IL-17可作为AD早期诊断的新型生物标志物，未来联合影像学或液体活检技术(如脑脊液/血液IL-17水平检测)，能够有效监测疾病进展。其二，靶向治疗潜力。针对IL-17作用靶点开发预防性疗法，有望通过增强其早期神经保护功能(如促进BDNF表达、支持突触可塑性)，延缓患者认知功能衰退。其三，精准医疗机遇。基于IL-17表达水平或炎症亚型的差异对AD患者进行精准分层，可推动个体化治疗方案的制定，提升治疗效果。

IL-17在AD发病机制中具有双刃剑作用，其靶向调控有望为AD治疗提供新策略，但仍需进一步阐明其信号通路及阶段特异性效应。基于现有不足，未来研究可以从以下方向进行突破：首先，建立动态监测模型，追踪IL-17水平与AD病理进程之间的动态关联，明确其在疾病不同阶段的“治疗窗口”；其次，可以借助单细胞测序、空间代谢组学等多组学技术，系统解析IL-17在AD脑内的时空分布特征及细胞间通讯网络，揭示其跨细胞类型的调控机制；此外，需融合多学科前沿技术，深入挖掘IL-17在肠脑轴(肠道菌群–免疫–神经互作)中的作用模式，为靶向干预提供新视角。

综上所述，本文阐述了IL-17在AD发病机制中的作用，剖析了针对IL-17进行靶向治疗所具有的优势以及存在的不足，有望为AD的治疗提供新思路和新靶点。

基金项目

西藏民族大学校级科研项目(25MD10, 23MDQ02, 24MDY21)，陕西省教育厅一般专项科学研究项目(24JK0687, 24JK0688)，西藏自治区自然科学基金项目(XZ202501ZR0034)。

NOTES

^*共同第一作者。

^#通讯作者。