中医治疗肝郁脾虚型功能性便秘的研究进展

Research Progress on Traditional Chinese Medicine Treatment for Functional Constipation of Liver Depression and Spleen Deficiency Type

摘要: 功能性便秘(FC)病位在肠，与脾、肝密切相关，病机虽然复杂，多在脾胃虚弱的基础上发生，脾虚气弱，肝气郁结，大肠传导失司，发为本病。因此中医治疗肝郁脾虚型功能性便秘往往通过针灸、推拿、方药调节脑肠轴、肠道菌群轴、免疫失调，以改善肠道功能，缓解便秘症状，疗效较好。

Abstract: Functional constipation (FC) occurs in the intestines and is closely related to the spleen and liver. Although the pathogenesis is complex, it usually occurs on the basis of weakness in the spleen and stomach. Spleen deficiency leads to weak qi, while liver qi becomes stagnant. The large intestine fails to function properly, resulting in this disease. Therefore, in traditional Chinese medicine, the treatment of liver-stagnation and spleen-deficiency type functional constipation often involves regulating the brain-intestine axis, intestinal flora axis, and immune imbalance through acupuncture, massage, and herbal medicine, in order to improve intestinal function and alleviate constipation symptoms. The therapeutic effect is relatively good.

1. 前言

功能性便秘(FC)作为一种常见的功能性胃肠病，无明显的器质性病变，临床表现以排便困难、排便频率减少为主，兼有排便费力、排便不尽感等。FC在全球范围内的患病率差异较大，且受到地区、文化程度、饮食习惯或遗传因素等影响，国内外Meta分析结果表示全球总患病率为14%，其中女性患者是男性的2倍[1]。该病易被患者忽视，若初起时未予重视，随着病情进展，便秘症状加重，可引发心理障碍，诱发心脑血管意外，增加结直肠癌发生率[2]。西医治疗FC常给予各类泻剂、胃肠促动力剂或微生态制剂等[3]，中医无功能性便秘这一病名，《内经》称便秘为“后不利”“大便不利”“大便难”[2]，治疗此病以虚实为纲，结合气血阴阳失调进行辨证[4]，效果较好，认为便秘的病因主要包括寒、热、虚、滞等因素，《素灵微蕴·噎膈解》指出：“饮食消腐，其权在脾，粪溺疏泄，其职在肝”[5]，说该病与肝密切相关，中医讲究脾为后天之本，脾虚则百病丛生，且脾与人体大肠传导功能息息相关，《素问·六节藏象论篇》曰：“脾、胃、大肠、小肠能化糟粕，转味而出入者也[3]，故中医着重从脾虚入手，通过健脾益气、疏肝解郁的方法改善肠道功能，缓解便秘症状，对改善患者的生活质量很有必要。

2. 肝郁脾虚型功能性便秘病因病机

《素问·厥论》言：“太阴之厥，则腹满胀，后不利。脾与腹胀、排便困难密切相关”。《素问·五脏别论》云“魄门亦为五脏使”，大肠的正常运行依赖于五脏气机共同推动，五脏的生理功能异常均可影响大肠的传导功能。《脾胃论》云：“皆先由喜、怒、悲、忧、恐为五贼所伤，而后胃气不行……则元气乃伤。[6]”《灵枢·本脏》中的“脾者，中正之官，五脏六腑之海。”脾是中正之官，是五脏六腑之海。脾为后天之本，在维持五脏功能中起着至关重要的作用。脾气健运，则生化充盛，则五脏生生不息，脾虚则肝木克土，加重脾虚。因此脾与肝二者生理功能、病因病机密切相关。脾为土，脾气健运，滋养肝木，脾虚则无以运化水谷精微，气血津液失调，阴阳失衡，阴虚则虚热秘，阳虚则虚寒秘，阴盛则寒秘，阳盛则热秘，故脾虚为发病之本，脾虚多由于饮食不节、外感湿邪、久病失治误治而致；肝者，为木，主疏泄，疏泄畅达，则脾土健，情志失调，肝木疏泄不及，气滞壅阻，土壅木郁，气机不畅，影响大肠的传导功能，排便困难，发为本病，故肝郁为发病之标，肝郁多为情志不畅、它病影响而致。

3. 肝郁脾虚型功能性便秘病因病理与治疗

3.1. 脑肠轴

3.1.1. 脑肠轴机制

脑肠轴是一个复杂“神经–内分泌–免疫”网络系统，又被称作为脑–肠互动，脑–肠互动是脑作为高级中枢神经系统(central nervous system, CNS)和下位的肠神经系统(enteric nervous system, ENS)之间的双向交互作用，将大脑的情感和认知中心与肠道功能联系起来。CNS和ENS通过多条平行路径联系，其中包括自主神经系统(autonomic nervous system, ANS)的两个分支(交感神经和副交感神经)、下丘脑-垂体–肾上腺轴(enteric nervous system, HPA)、交感–肾上腺轴和下行单胺能通路。

大脑接受刺激信号，并通过上述路径以脑肠肽(brain-gut peptide, BGP)作为信号介质传递给ENS，导致肠道功能紊乱[3]。目前从大脑与胃肠道中均被分离提取出的脑肠肽主要有SP、胆囊收缩素(chole-cystokinin, CCK)、生长抑素(somatostatin, SS)、促胰液素、神经降压素等。仅在胃肠道中被分离提取出的脑肠肽有胃动素(motilin, MTL)、蛙皮素、胰岛素、胰多肽、高糖素等[7]。中医药治疗FC可通过调节神经递质的表达恢复“脑”“肠”之间的生理联系，不仅能够促进胃肠道的运动，还能调节胃肠激素和肠道菌群，减轻肠道炎症反应，有效改善便秘症状提高患者的生活质量[8]。

3.1.2. 脑肠轴的治疗应用

李岫学认为针刺、推拿等中医外治法在调节中枢脑区、恢复脑肠肽水平、增加胃肠动力、减轻便秘症状、改善心理状况等方面具有较好效果[9]。张润发现治疗后2组(对照组：使用生物反馈治疗；治疗组：在对照组的基础上加用针刺治疗，取穴：八髎、百会、四神聪。)患者PAC-QOL评分、焦虑评分、抑郁评分均明显低于治疗前(P < 0.05)，治疗组上述评分明显低于对照组(P < 0.05)。治疗后治疗组便秘总有效率为96.67%，明显高于对照组73.33% (P < 0.05)，现代研究发现，刺激八髎穴可以提高交感中枢的兴奋性，进而增加5-羟色胺(5-HT)、组织胺的释放，改善直肠低敏感性，缓解盆底痉挛[10]。李思成发现常规组遵守饮食管理，服用药物包括波立维片、阿托伐他汀钙片，并在治疗期间配合运动疗法、作业疗法、言语吞咽疗法等常规康复训练治疗4周，联合组在常规组的治疗基础上给予腹针联合盆底肌电生物反馈治疗，腹针取穴为双侧天枢、气海、关元，同样治疗4周后，联合组的总有效率显著高于常规组(<0.05)，联合组患者治疗后的便秘症状评分、NIHSS评分明显降低，FMA评分明显升高，粪便中大肠杆菌、肠球菌数量减少，双歧杆菌、乳酸杆菌数量增多，差异有统计学意义(<0.05) [11]。林晓庆发现对照组予口服扶正润肠丸，治疗组予杵针联合扶正润肠丸治疗，两组连续治疗4周后，治疗组总有效率为96.77%，大于对照组的82.75%，差异有统计学意义(P < 0.05)，这是因为取百会八阵、河车路膻极段、关元八阵、足三里、三阴交，含括头、腹、下肢三部，治疗时可同时刺激CNS与ENS，激活ANS，加强对肠神经节的刺激，使肠蠕动加快[12]。除此之外，推拿法也可通过调节脑肠轴调节便秘。朱蓉说中脘穴，胃的募穴，具有疏肝养胃、消食导滞、和胃健脾的功效。结肠慢传输型便秘大鼠腹部中脘穴，顺时针按摩，发现大鼠便秘症状改善，血浆脑肠肽物质5-HT､SP等水平显著升高，VIP水平显著降低。选择腹部其他具有健脾和胃功效的关元、天枢等穴位，结合摩法、震颤法、推法，治疗功能性便秘后，患者的排便困难、粪便性状、排便时间、排便频率以及心理社会不适、担心和焦虑等评分明显降低。可见推拿可以通过健运脾胃调节脑肠肽物质，治疗便秘[13]。李天天认为中药枳实、白术均具有消食除痞的功效，在临床中枳实－白术亦是治疗FC的经典药对，二者一消一补，共行健脾益气、通便行滞之功。现代研究发现枳实和白术合用不仅可调节某些脑肠肽的水平，促进胃排空，增强小肠推进，还可发挥抑菌作用，使肠道菌群处于更有益的状态。此外，该药对还能改善患者的心理焦虑状况，有助于改善患者症状[14]。临床试验还发现四磨汤口服液对胃肠刺激造模后肠道肌间神经丛脑肠肽P物质(SP)、生长抑素(SS)功能受损具有恢复作用，而对心理应激造模后肠道肌间神经脑肠肽SP、SS表达紊乱具有调节作用；对胃肠刺激、心理应激所造成的中枢神经下丘脑SP、SS表达具有调节作用[15]，可见四磨汤具有调节胃肠、心理的双重作用。

3.2. 肠道菌群

3.2.1. 肠道菌群机制

人体质量的1%~3%由微生物组成，它们包括细菌、病毒和真菌，并存在于人体皮肤、口腔、呼吸道、胃肠道等部位，特别是在肠道(大肠最多)中存有大量的微生物。FC的发生与肠道微生物代谢物，如短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)、吲哚衍生物、胆汁酸(bile acids, BAs)代谢物等的变化密切相关[16]。因此通过调节肠道菌群治疗功能性便秘是一种常见且有效的方式。通过构建便秘的判别模型，确定了包括沙雷氏菌属、多雷亚属、阿加索杆菌属、气单胞菌属等在内的15种菌群关键属，并将其选为便秘的潜在标志物。临床研究发现功能性便秘患者的肠道中拟杆菌门的数量显著增加，拟杆菌门的过度生长会使得黏蛋白的保护和润滑作用丧失，导致黏液层变薄和肠道屏障功能受损，进而影响肠道的蠕动[17]。

3.2.2. 肠道菌群治疗应用

针灸往往通过刺激穴位，直接刺激肠道，改善胃肠蠕动，促进消化吸收，从而调节肠道菌群，也可以刺激神经系统活动的改变，缓解肠道功能紊乱，也可以改善局部血液循环，为肠道菌群提供良好的生存环境，还可以调节免疫，减少肠道炎症，保护菌群。何丹丹发现摩腹可通过调整大鼠肠道菌群结构改善大鼠便秘状态，与M组(生理盐水灌胃)比较，L组(乳果糖组)和TN (摩腹推拿)组粪便含水量明显上升(P < 0.05)，肠推动率明显升高(P < 0.05)，肠道菌群多样性增加(P < 0.01)，Bacteroidetes、Muribaculacea、Prevotellaceae丰度下降，而Firmicuts、Lachnospiraceae、Oscillospiraceae丰度增加[18]。应用穴位埋线，选穴天枢、大肠俞、上巨虚、支沟、中脘与太冲治疗气滞型功能性便秘，可明显改善患者症状，临床疗效显著[19]。除了外治法，中药方剂也可调节肠道菌群，改善便秘症状。陈文东发现生白术和炒白术可能通过促进SP、VIP、和5-HT分泌并调节拟杆菌门、厚壁菌门丰度，改善肠道炎症，从而治疗FC，且炒白术效果劣于生白术，与其相同剂量的生白术组比较，大鼠首粒黑便排出时间均显著提高(P < 0.01)，粪便含水量有所降低但无显著差异[20]。厚朴排气合剂治疗便秘大鼠，通过检测粪便水分含量，证实其行气泄满，通腑通便的效果，在研究中检测治疗前后菌群变化时发现，治疗后较治疗前优势菌产生了变化，中药治疗后普氏菌属、梭菌属、乳杆菌属的相对丰度减少，拟杆菌属、阿克曼菌属、布劳特氏菌属相对增加；而以瘤胃球菌(厚壁菌门)属为优势菌属的对照组，经厚朴排气合剂治疗后却没有恢复之前的优势菌结构，而是增加了拟杆菌门的丰度[21]。张紫麒发现加味芍药甘草汤可改善STC模型大鼠粪便性状和肠道动力，上述作用可能与改善肠道菌群，进而影响肠内容物中GABA、5-HT含量有关；此外，GABA、5-HT含量可能与拟杆菌门、弯曲杆菌门等特定菌门的相对丰度显著相关[22]。自拟方运脾通便液对肠道菌群多样性和物种丰度显示出积极的调节作用，有助于缓解便秘症状，促进整体健康方由黄芪、制大黄、厚朴、炒枳实、升麻、炒杏仁、炒桃仁、生白术、当归、肉苁蓉、麻子仁、紫菀组成，黄芪、制大黄益气健脾通便为君药，枳实、厚朴，行气助大便排出为臣药[23]，有效改善肝郁脾虚症状。

3.3. 免疫失调

3.3.1. 免疫机制

肠道的黏膜中含有先天免疫细胞，有助于筛查感染和快速免疫应答，这些细胞主要包括中性粒细胞、骨髓衍生细胞(例如单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞)和自然杀伤细胞，它们表达TLR并释放抗菌肽(α-防御素、β-防御素、C型凝集素)，而肠道菌群(例如乳酸菌)与这些细胞上的PRR相互作用以诱导抗菌肽的表达，通过肠道菌群和肠道先天免疫细胞的相互联系以共同抵抗入侵病原体的定植和生长[24]。

3.3.2. 免疫应用

相关研究报道，白术内酯I、III对巨噬细胞产生的炎症介质具有显著的抑制作用，甘草具有补脾益气、清热解毒等作用，甘草多糖是其主要化学成分之一，可与巨噬细胞表面的Toll样受体4 (TLR4)结合，活化髓样分化因子88，激活Toll样受体4/核因子-κB (NF-κB)信号通路，调控下游靶基因的转录，从而减轻炎症反应[25]。肠道免疫系统的紊乱被认为是结肠动力障碍的重要原因之一，血管活性肽可间接调控各项免疫因子，保证肠道屏障正常运作从而减少肠道黏膜屏障损坏，脾虚便秘的发病机制可能与血管活性肽水平变化引发的胃肠动力障碍紧密相关，枳术汤、理气通便方等可通过调节血管活性肽改善肝郁脾虚便秘[26]。邹颖认为脾虚便秘小鼠结肠组织肠神经系统中的SP和VIP的表达降低，而经过枳术汤的治疗之后，SP、VIP的表达均恢复到接近正常水平。其中大剂量和中剂量的效果最好，而小剂量的改善作用则不如大剂量和中剂量，显示了一定的量效关系[27]。汤水华发现与莫沙必利组比较，理气通便方中、高剂量组血清5-HT含量升高(P < 0.01)，理气通便方低剂量组血清NE、VIP含量均升高(P < 0.01)，理气通便方中剂量组血清NE含量降低(P < 0.01)，血清VIP含量升高(P < 0.05)，理气通便方高剂量组血清NE、VIP含量均降低(P < 0.05, P < 0.01) [28]。

4. 结语

肝郁脾虚型FC现代医学致病机制大体与脑肠轴、肠道菌群轴、免疫失调相关，因此疏在肝健脾法的基础上应用针灸、推拿、方药可以高效提高临床疗效。然则引起肝郁脾虚的功能性便秘的因素较多，其具体的发病机制尚未完全清晰，实验研究样本量相对不完善，且肝郁脾虚FC建模方法、研究因素、数据分析方法等各有所异，疏肝健脾法作用机制的认识尚需进一步深入研究，而且临床数据较少，因此我们需要在未来研究中完善动物实验、临床实验，为我国治疗FC提供更好的临床方案。