ESD治疗早期胃癌及癌前病变术后迟发性出血危险因素

Risk Factors for Late Bleeding after Esophageal Surgery for Early Gastric Cancer and Precancerous Lesions

摘要: 目的：针对内镜黏膜下剥离术(ESD)治疗早期胃癌及癌前病变术后发生迟发性出血的相关危险因素总结分析。方法：通过计算机检索中国知网、万方、维普、CBM、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase等数据库，收集建库至2024年11月关于ESD治疗早期胃癌及癌前病变术后发生迟发性出血危险因素的相关文献。结果：是否服用抗凝药物、操作时间 ≥ 60 min、创面最大直径 ≥ 5 cm、病理结果、病灶黏膜下层纤维化等方面比较有统计学意义。结论：切除标本直径 ≥ 40 mm、病灶直径 ≥ 30 mm、有抗血栓药物服用史、病灶位于胃中下1/3、合并溃疡是内镜黏膜下剥离术治疗早期胃癌及癌前病变术后发生迟发性出血的显著危险因素。

Abstract: Objective: To summarize and analyze the risk factors associated with delayed bleeding after endoscopic submucosal dissection (ESD) for early-stage gastric cancer and precancerous lesions. Methods: A literature review was conducted through databases including CNKI, Wanfang, VIP, CBM, PubMed, Web of Science, Cochrane Library, and Embase, collecting studies related to postoperative delayed bleeding after ESD treatment for early gastric cancer and precancerous lesions up to November 2024. Results: Statistical significance was observed in factors such as anticoagulant medication use, operative duration ≥ 60 minutes, maximum wound diameter ≥ 5 cm, pathological results, and submucosal fibrosis. Conclusion: Significant risk factors for delayed bleeding after ESD include specimen diameter ≥ 40 mm, lesion diameter ≥ 30 mm, history of antithrombotic drug use, lesion location in the middle/lower third of the stomach, and presence of ulcers.

1. 引言

胃癌是上消化道恶性肿瘤的一种，其发病率为40.3/10万，居全国第二位，死亡率为29.1/10万，居全国第三位[1]，常通过胃镜检查全面评估胃黏膜及活检发现可疑病变。因此对胃癌患者实施治疗期间，需要遵循早发现早诊断早治疗原则，以此改善预后。早期胃癌(Early gastric cancer, EGC)是仅局限于黏膜层或黏膜下层的恶性肿瘤，而无论有无淋巴结转移，预后良好，5年生存率超过90% [2]。内镜下黏膜剥离术(Endoscopic submucosal dissection)作为一种胃部病变切除手术的有效替代方案，已被广泛采纳，并且由于提供完整标本，有利于做出更准确的病理诊断，ESD诊断结果也往往被视为最终病理诊断[3]。出血是ESD术后的主要并发症之一，包括术中出血和术后出血。其中术中出血是指术中活动性渗血或喷射性出血且内镜下止血困难，需中断手术和(或)需输血治疗；迟发性出血：指内镜治疗术后出血且需要再次行内镜下止血的情况。一般具备以下至少2项者，即可诊断：(1) 症状：呕血、黑便、头晕等症状；(2) 内镜治疗前后血红蛋白下降 > 20 g/L；(3) 内镜下治疗前后血压下降 > 20 mmHg或心率增加 > 20次/min；(4) 胃镜检查提示ESD术后溃疡出血。据既往相关报道[4] [5]示，出血发生率为7%~38%，主要为术中出血，术后出血发生率仅为1.8%~15.6%，近80%的术后出血发生于24 h内。延迟出血是ESD治疗早期胃癌的主要不良事件。由于手术经验、技术因素等不可测量因素可能与迟发性出血有关，故报道的迟发性出血的危险因素并不一致[6]。

2. ESD术后出血的危险因素

2.1. 患者相关因素

2.1.1. 年龄

年龄 > 60岁：老年患者血管管壁出现钙化，弹性降低，加之各组织器官处于衰退状态，自身恢复能力较差，再生能力处在较弱水平，从而导致创面愈合时间延长，增加迟发性出血的发生风险[7] [8]。所以对于⾼龄患者，术前应详细了解病史、基础疾病和⽤药情况，完善检查评估⼿术耐受性，控制基础疾病病情，必要时调整抗栓药物并采取替代治疗，以防⽌迟发性出⾎。

2.1.2. 高血压

术后高血压是ESD术后迟发性出血的独立危险因素。高血压病患者的血管壁常常存在病理性变化，如动脉硬化或血管壁的脆弱，在进行内镜黏膜下剥离术时，若涉及这些已病变的血管，可能会导致较为明显的出血。高血压与出血性疾病显著相关，例如蛛网膜下腔出血[9]。Masahide等人在一项回顾性研究中提出，ESD术后控制收缩压有助于预防迟发性出血的发生，且收缩压与术后出血呈正相关[10]。这些结果表明，ESD术后对血压的管理对于预防ESD术后出血是至关重要的。通常，ESD手术前后几天限制了患者进食，可能造成了这段时间患者不能有规律地服用降压药物。此外，高血压病患者的血压波动可能使手术过程中的止血更为困难，从而增加出血的风险。吴江等[11]在采用内镜黏膜下剥离术治疗消化道早癌中，发现高血压与术后出血有关，该结果与本研究一致。

2.1.3. 抗血栓药物的使用

抗血小板药物停用时间 ≤ 3 d：抗血小板药物具有阻碍血小板凝聚、抑制血栓产生的作用，可导致造成机体出现凝血功能异常，不利于创面快速愈合，而此类药物如若停用时间延迟，可能会导致体内药物残存，在一定程度上影响血小板聚集，由此延长创面愈合时间，最终诱发迟发性出血[12]。Kawasaki [13]和Nagami [14]的研究都显示，与未接受抗血栓药物治疗的患者相比，持续使用抗血栓药物增加了ESD术后迟发性出血的发生率，结论与本研究⼀致。并且有多项研究证实服用抗凝剂迟发性出血的发生率相对较高[15]-[18]。Dong等[19]做的一项Meta分析表明，抗血栓治疗是ESD术后迟发性出血的显著危险因素(OR = 2.66)，使用多种抗血栓药物、1周内恢复抗血栓治疗和肝素桥接治疗(Heparin bridge therapy, HBT)与ESD术后出血显著相关。但对于停用抗血栓药物后血栓栓塞为高风险患者，日本胃肠内镜学会(Japan Gastroenterological Endoscopic Society, JGES)指南建议在ESD⼿术前进⾏肝素桥接治疗[20]。所以在临床实践中，医生应遵循个体化原则，依据患者的不同⻛险状况进行分层与术前评估，审慎决定是否停用抗血栓药物，或考虑采用其他药物替代，术后也需进一步评估患者情况，密切关注各项指标，一旦条件允许，及时恢复抗血栓药物的使用。

2.2. 病变相关因素

2.2.1. 病灶大小

现有研究显示，创面最大直径 ≥ 5 cm是ESD术后发生迟发性出血的独立危险因素。ESD术创面直径越大，所形成的人工溃疡面积就越大，黏膜下层暴露出来的血管越多，发生血管损伤引起迟发性出血的风险随之增加[21]。放大内镜窄带成像(ME-NBI)技术已被报道用于确定早期胃癌患者肿瘤和周围黏膜的界限，可借此来明确并缩小ESD切除的范围[22]。

2.2.2. 病变位置

贲门–胃底部病变：贲门–胃底部基底层较薄弱，缺乏浆膜与丰富的血管网，加之此区域手术操作范围较小，手术难度大，因而较易发生迟发性出血[23] [24]。

2.2.3. 浸润深度

较大的病变导致手术时需要切除更多的组织，这自然会涉及更多的血管。同时，大的病变在切除过程中可能会使得视野受到限制，导致医生难以准确识别并处理所有的出血点，从而增加术后出血的风险[25]。该结果与目前已有研究发现一致[26]。此外，Liu等[27]研究已表明对于大面积溃疡床，内镜黏膜下剥离术后出血是无法完全避免的，且在术中病灶越大手术的难度越大。病灶直径 > 5 cm：病灶直径大，其手术难度将会随之增大，由此导致切除范围增加，延长创面愈合时间，且胃黏膜表层存在较丰富的血管网，黏膜受到损伤较易出血[28] [29]。

2.2.4. 合并溃疡

病变部位表面溃疡的影响：病灶表面的特点往往反映了病变组织分化程度，以往研究表明，病变大小、表面充血及溃疡等特征可能导致病理诊断被低估，这一发现与我们的研究结果相吻合[30]。

2.3. 手术相关因素

2.3.1. 手术时间

综合分析发现手术时间 ≥ 120 min是癌前病变ESD后迟发性出血的危险因素，与既往研究结果一致[31]-[33]，Takizawa等[33] [34]的研究也发现过长的手术时间会增加ESD后出血的风险。过长的手术时间会使创面血流减少、形成溃疡，导致术后出血。另外，手术时间的延长还可能会增加术中出血，而术中出血处理不当会增加术后的出血风险。因此，术前应充分评估病情，尽量缩短操作时间。在创面处理方式上，本研究显示使用止血夹夹闭创面可以有效降低ESD后出血的风险，既往对止血夹预防消化道出血的报道多集中在结肠方面，胃部病变鲜有报道[35] [36]。术后使用止血夹夹闭创面可以减少裸露区域对外界刺激的直接暴露，加快创面愈合，减少出血的发生，另外，止血夹闭合时产生的机械力可压紧出血的血管与周围组织，从而达到阻断血流的效果，减少出血的可能[37] [38]。

2.3.2. 术中出血

术中明显出血是术后迟发性出血的重要危险因素，术中明显出血的术后迟发性出血的风险约为没有术后明显出血的5.07倍。考虑是因为术中明显出血妨碍病灶暴露，影响术中切除操作和电凝止血，导致⽌血不彻底所致[39] [40]。Suzuki等[41]研究发现，ESD术中明显出血的患者迟发性出血的发生率是术中仅用止血钳就能轻松止血的16.4倍。Kim等[42]也发现术后⽴即出血与迟发性出血显著相关。Higashiyama 等[43]在对胃ESD研究中报道，ESD术中出血控制不佳是迟发性出血的危险因素。也有研究证实，使用止血夹预防性止血可以降低术后迟发性出血风险[44]。

2.3.3. 黏膜重度纤维化

在敏感性分析中，黏膜重度纤维化也是ESD术后迟发性出血的危险因素。究其原因可能是黏膜下注射液体时存在困难，导致病变区域难以充分抬起，且重度纤维化还会干扰电凝钳对血管的夹闭效果，导致电凝不彻底，最终引发术后迟发性出血[45] [46]。

2.3.4. 操作者经验

消化道内镜技术门槛较低，但是镜下手术的学习曲线较长，手术医师只有不断提高对病灶的认识，不断提高镜下操作控制的熟练程度，尽量规避黏膜下层或正常肌肉下的血管损伤，尽可能地缩短手术时间，从而来减少ESD术后迟发性出血的发生[25]。

3. 术后出血的预防与管理策略

3.1. 术前优化

嘱患者术前12 h禁食、6 h禁饮水，交代患者ESD术前行凝血四项指标检测，患者ESD术前30 d停止服用氯吡格雷。

3.2. 术中技术改进

对于术中出血明显患者必要时行内镜钛夹及时有效止血治疗，减少手术时间及创面。

3.3. 术后监测与处理

术后遵医嘱给予抗感染、止血、质子泵抑制剂(PPI)等药物，对于发现上述危险因素的患者、尤其应该严密观察患者黑便、呕血、腹痛等症状的发生情况。研究报道，术后迟发性出血多发生在术后3 d内。因此，应注意这段时间患者血压、血红蛋白等指标的变化情况，及时进行大便隐血实验及血常规检查，必要时行胃镜检查。对于发生迟发性出血的患者，应延长禁食时间，及时行胃镜检查，发现活动出血点后积极行内镜下止血治疗。

4. 结论

综合分析发现，早期胃癌患者ESD术后迟发性出血的危险因素存在多样性，如年龄 > 60岁、贲门–胃底部病变、病灶直径 ≥ 5 cm、抗血小板药物停用时间 ≤ 3 d、有术中出血、黏膜重度纤维化是早期胃癌及癌前病变患者ESD术后迟发性出⾎的危险因素，临床实践中因对这些因素采取个体化预防措施，包括术前充分评估、术中谨慎操作。

NOTES

^*通讯作者。