TGF-β1与高血压及其靶器官关系的研究进展

Research Progress on the Relationship between TGF-β1 and Hypertension and Its Target Organs

摘要: 高血压是全球范围内严重威胁人类健康的常见心血管疾病，其发病机制复杂多样。转化生长因子-β1 (TGF-β1)作为一种多功能细胞因子，近年来在高血压领域的研究中备受关注。本文对TGF-β1与高血压及其靶器官的关系进行综述，进一步阐述TGF-β1在高血压发生发展过程中对血管、心脏、肾脏等靶器官的作用机制。

Abstract: Hypertension is a common cardiovascular disease that seriously threatens human health worldwide, with complex and diverse pathogenesis. Transforming growth factor-β1 (TGF-β1), as a multifunctional cytokine, has attracted considerable attention in hypertension research in recent years. This article reviews the relationship between TGF-β1 and hypertension as well as its target organs, and further elaborates on the mechanism of action of TGF-β1 on target organs such as blood vessels, heart, and kidneys during the occurrence and development of hypertension.

1. 引言

高血压是导致心、肾、血管疾病等严重并发症的主要危险因素之一。尽管目前对高血压的研究取得了一定进展，但其发病机制尚未完全明确。TGF-β1是一种具有广泛生物学活性的细胞因子，参与细胞增殖、分化、凋亡、免疫调节以及细胞外基质的合成与降解等多种生理过程。越来越多的证据表明，TGF-β1在高血压的发生发展中发挥着重要作用，与高血压引起的靶器官损害密切相关。

2. TGF-β1生物学特性及信号通路

2.1. TGF-β1的结构与表达分布

TGF-β1基因定位于人类染色体19q13.1，TGF-β1最初合成的是含有390个氨基酸的前体蛋白，经过加工形成相对分子质量约为25kD的具有生物活性的TGF-β1，它是由两个相同的12.5kD亚基通过二硫键连接而成的二聚体[1]。TGF-β1前体蛋白在细胞内合成后，经过一系列的剪切、修饰等加工过程，形成成熟的TGF-β1并分泌到细胞外。在人体内，TGF-β1几乎在所有组织和细胞均可表达，但其表达水平具有组织和细胞特异性，且在病理状态下会发生显著变化。其主要由[2]巨噬细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞和树突状细胞合成，广泛表达于肾脏、肝脏、肺、心脏、皮肤、骨骼、胎盘等组织，其广泛的表达和结构特性使其成为调控细胞增殖、分化、凋亡及组织稳态的关键因子。

2.2. TGFβ1信号通路激活与传导机制

细胞中的TGF-β信号活动只有在它们具有特定的膜受体时才有可能，目前[3]已经确定了九种不同类型的分子具有结合TGF-β的能力，主要的受体包含I型、II型和III型。TGF-β1作为配体，首先与细胞膜表面的II型受体(TGFbRII)结合，形成TGF-β1-TGFbRII复合物。随后，I型受体(TGFbRI)被招募到复合物中，形成异源四聚体复合物[4]，TGFbRII磷酸化TGFbRI的GS结构域(富含甘氨酸和丝氨酸的区域)，从而激活TGFbR[5]。被激活的TGFbRI通过至少两条途径传递信号：不依赖SMAD的非经典通路和依赖SMAD的经典通路。在依赖SMAD的经典通路中，激活的TGFbRI作用于下游的Smad蛋白(Smad2和Smad3)，使其C末端的丝氨酸残基发生磷酸化[6]。磷酸化的Smad2和Smad3从受体复合物上解离下来，在细胞质中与Smad4结合，形成异源三聚体复合物[7]，Smad2/3-Smad4异源三聚体复合物通过核孔进入细胞核内，在细胞核中，它们与其他转录因子、辅助激活因子或辅助抑制因子相互作用，结合到靶基因的启动子区域，调控靶基因的转录过程，从而影响细胞的生物学行为，如细胞增殖、分化、迁移和细胞外基质合成等[8]。因此，TGF-β1是一种多功能细胞因子，它参与胎儿发育，控制细胞生长和分化，诱导纤维化和疤痕形成，引起免疫反应的抑制，参与血管生成、肿瘤的发展和炎症过程[9]。

3. TGFβ1基因多态性对血压调节的影响

研究表明[10]，高血压患者体内TGF-β1水平显著升高，且与血压水平呈正相关；其中，伴有微量白蛋白尿和左心室肥厚的高血压患者，其血清TGF-β1浓度高于无此类心肾损伤的高血压患者[11]。表明TGF-β1与高血压的发生发展及其靶器官损害显著相关，其中TGF-β1基因的多态性可通过影响TGF-β1的表达水平或活性，从而间接参与血压调节。Cambien等人[12]的研究识别出TGF-β1基因的七种基因多态性位点，具体包括：基因上游区域的3个单碱基替换，分别位于-988位(C→A)、-800位(G→A)和-509位(C→T)；非翻译区+72位的1个碱基插入(C插入)；信号序列中的2个单碱基替换，分别位于+869位(第10个密码子，T→C，对应氨基酸由Leu变为Pro)和+915位(第25个密码子，G→C，对应氨基酸由Arg变为Pro)；密码子263位的1个单碱基替换(C→T，对应氨基酸由Thr变为Ile)。在这些多态性中，与Pro25等位基因的纯合子或杂合子相比，Arg25纯合子表现出更高的收缩压和更频繁的高血压病史，且Arg25等位基因还与TGF-β1的产生增加及纤维化进程存在关联[13]。Suthanthiran等人[14]的研究发现，黑人在TGF-β1第10密码子基因型中携带脯氨酸等位基因的频率显著高于白人；在该密码子10位点基因型为C/C或T/C的个体中，TGF-β1蛋白浓度较T/T基因型个体更高。这一结果证实了TGF-β1在高血压患者中呈高表达状态，且与白人相比，黑人中的高表达更为频繁。He等人[15]的研究表明，TGF-β1血液水平与中国人群原发性高血压存在相关的特定多态性(+869T/C和+915G/C)，其中CG单倍型与患病风险增加显著相关。Xi等人[16]通过荟萃分析，进一步证实了+869T/C多态性与中国人群高血压的相关性。这些研究发现提示，TGF-β1的遗传变异可能影响个体对原发性高血压的易感性。子痫前期(PE)是一种以高血压和蛋白尿为特征的妊娠期疾病，TGF-β1作为子痫前期重要候选基因，其基因788C→T多态性被认为是介导子痫前期发病途径的重要因素[17]。此外，有研究表明[18] TGF-β1的+869T/C和-509C/T多态性与亚洲人群子痫前期风险增加相关。对于妊娠高血压综合征(PIH)，其发病可能与TGF-β1基因rs1800469C/T位点的多态性突变有关，其中TT基因型可能是深圳地区PIH发病的易感遗传因素[19]。

4. TGFβ1与高血压靶器官损害

4.1. TGF-β1与高血压血管重塑

TGF-β1作为一种在纤维生成和血流动力学调控中具有多重功能的细胞因子，可通过影响体内血流动力学、肾素–血管紧张素–醛固酮系统(RAAS)及刺激血管内皮素生成等途径，促进高血压状态下的血管重塑。具体而言，压力升高或血流量增加引发的流体剪切力可激活内皮细胞中的RAS和TGF-β1 [20]；此外，血容量不足、钾离子缺乏等刺激因素，不仅能诱导肾脏球旁器生成肾素，也可刺激TGF-β1的合成[21]。Verrecchia等人[22]研究证实，RAAS相关信号通路的激活会诱导TGF-β1过度表达，显著增加细胞外基质的合成，导致I型胶原(Col1a)、III型胶原(Col3a)及纤维连接蛋白过度沉积，并增强血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖与迁移能力，从而加速血管重构进程。Kim等人[23]进一步研究发现，TGF-β1的升压作用依赖于血管紧张素II (AngII)的1型受体(AT1R)途径，而硫酸酯酶2(Sulf2)可通过AT1R通路拮抗TGF-β1对AMP激活蛋白激酶(AMPK)活化的抑制作用，并阻断TGF-β1与AngII协同抑制AMPK的效应，进而解除TGF-β1的致高血压作用。此外，Kurihara [24]研究发现TGF-β1还可通过刺激血管内皮细胞中内皮素编码基因的mRNA表达，调控血管内皮释放内皮素，使内皮素-1 (ET-1)合成增多。作为最强效的缩血管多肽，ET-1可通过自分泌和旁分泌方式作用于血管内皮细胞及周围平滑肌细胞，引发血管平滑肌收缩。同时，TGF-β1还能通过调控PI3KC3信号通路抑制血管内皮细胞自噬活性，介导其增殖、迁移及抗凋亡功能受损，从而加剧高血压状态下的内皮细胞损伤[25]。Kakoki等人[26]发现，TGF-β1可直接抑制肾上腺皮质合成盐皮质激素，并干扰其对肾小管钠重吸收的激活作用，在维持钠水稳态及调控血压中发挥关键作用。

4.2. TGFβ1与高血压心脏损害

心脏重塑被认为是决定心脏病临床结局的关键因素，其特征为心腔壁的结构重排，涉及心肌细胞肥大、成纤维细胞增殖及细胞外基质(ECM)蛋白沉积增加。研究显示[27]，伴有左心室肥厚的高血压患者，其血清TGF-β1水平显著高于单纯高血压患者及血压正常人群。且在原发性高血压的成人和儿童中，其血清TGF-β1水平升高均与左心室肥厚存在正相关[28]。Kuwahara等人[29]在压力超负荷大鼠模型中，通过阻断TGF-β1功能可有效预防心肌纤维化和舒张功能障碍，从而表明TGF-β1在心肌重塑过程中发挥重要作用。TGF-β1由心肌细胞和心肌成纤维细胞产生，是调节心肌肥大的核心细胞因子之一，其作用机制主要包括：作为胶原纤维等细胞外成分合成与沉积的起始因子，可刺激心肌中心收缩蛋白的合成，进而诱导胚胎基因重新表达[10]；调控细胞外基质蛋白合成，增加胶原蛋白、蛋白聚糖及纤连蛋白的生成，同时通过减少胶原酶合成及上调蛋白酶抑制剂抑制基质降解[30]；通过Smad信号通路诱导成纤维细胞表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)，使其转化为肌成纤维细胞，从而促进胶原沉积[31]。研究发现[32] TGF-β1的表达可被Kruppel样因子4 (Klf4)通过转录激活其启动子而上调，其表达上调后可进一步介导血管紧张素II (AngII)诱导的成纤维细胞分化及胶原合成，增强纤维化效应。脑钠肽(BNP)在心脏重塑中作为一种内源性保护因子和负性调节物质，其可抑制TGF-β1诱导的心脏成纤维细胞增殖，并能拮抗约88%由TGF-β1刺激的基因表达[33]；此外，研究证实[34]，机械牵张可增加人心脏成纤维细胞中BNP和利钠肽受体A(NPRA)的表达，进而通过抑制α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和I型胶原α2链(COL1A2)的表达，减轻TGF-β1诱导的心肌纤维化。此外，Liu等人[35]研究发现活化的血小板在AngII刺激后会向血浆中释放高水平TGF-β1，同时浸润至心房并在局部进一步释放该因子，循环和局部的TGF-β1共同促进心房成纤维细胞活化，从而加剧心房纤维化和房颤易感性。治疗上，HBI-8000是一种国产苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶亚型选择性抑制剂，常用于治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤，近期的研究发现[36]其可通过阻断TGF-β1/MAPK信号通路，抑制心肌成纤维细胞(CFs)的增殖与转化及细胞外基质(ECM)的过度沉积，从而发挥抗心肌纤维化作用。

4.3. TGFβ1与高血压肾脏损害

肾功能损害是高血压常见的并发症，在肾脏中，几乎所有类型的慢性肾脏疾病(CKD)都会不可避免地进展为进行性间质纤维化，最终导致肾衰竭。高血压与CKD关系密切，持续的高血压会加速肾功能下降，而肾功能恶化又会反过来影响血压控制，形成恶性循环。在CKD的发病机制中，TGF-β1扮演着关键角色。Susic等人[37]研究发现，自发性高血压大鼠在高盐诱导下会出现肾小管硬化和肾间质纤维化，且肾脏中TGF-β1基因存在过量表达。TGF-β1作为一种强效致纤维化细胞因子，能促进肌成纤维细胞的形成，这类细胞是产生过量细胞外基质并导致其硬化的最重要效应细胞，最终引发组织纤维化改变[38]。TGF-β1还是调控肾小管上皮细胞中上皮–间质转化(EMT)的关键细胞间介质[39]。Li等人[40]的研究发现，在老年单纯收缩期高血压(ISH)大鼠中，TGF-β1/Smad3信号通路会因脉压升高导致的剪切应力增加而被激活，其激活后可进一步诱导上皮–间质转化(EMT)的发生，最终通过参与肾小管间质纤维化导致肾损伤。同时，脉压增大可引起肾脏TGF-β1表达上调，增加其下游III型胶原(COL-III)的表达，使肾小球基底膜及肾间质内细胞外基质过度沉积，加剧肾小球硬化和肾小管间质纤维化，导致肾功能进行性下降[41]。TGF-β1调控的Smad通路的失调是组织纤维化的重要发病机制，TGF-β1可直接激活Smad信号通路，进而触发促纤维化基因的过度表达[42]，其中，Smad2和Smad3是促进TGF-β1介导组织纤维化的主要调控因子，而Smad7作为该通路的负反馈调控因子，可对TGF-β1介导的纤维化起到保护作用。TGF-β1的表达会因表皮生长因子受体(EGFR)的激活而增加[43]，其表达增加后可进一步刺激肾间质肌成纤维细胞增殖，诱导胶原蛋白及其他细胞外基质蛋白分泌，最终导致肾间质纤维化和肾单位功能衰竭。AngII作为肾素–血管紧张素–醛固酮系统(RAAS)中最强效的血管收缩剂和活性物质，其可诱导肌成纤维细胞上调细胞内TGF-β1的表达并促进其分泌，同时，AngII还会刺激结缔组织生长因子(CTGF)的合成，与TGF-β1共同介导肾小管间质纤维化[44]。研究还发现，巨噬细胞来源的Dectin-1也可上调TGF-β1的分泌[45]，且Dectin-1在激活中性粒细胞向肾脏迁移的同时，其与Syk构成的通路可能主要通过TGF-β1/Smad3通路参与巨噬细胞与肾小球肌成纤维细胞的相互作用，最终在AngII输注作用下，TGF-β1参与介导肾功能障碍和纤维化的发生。

5. 结语

综上所述，TGF-β1作为一种多功能细胞因子，在高血压的发生发展及其靶器官损害中扮演着核心角色。然而，TGF-β1的作用具有复杂性和多效性，其在不同病理阶段、不同细胞类型中的具体调控机制仍需深入解析；同时，TGF-β1作为诊断标志物的特异性及靶向干预的安全性仍需进一步验证。未来研究可聚焦于TGF-β1信号网络的精准调控、特异性抑制剂的研发及临床转化，以期为高血压及其靶器官损害的早期诊断、病情评估及靶向治疗提供更坚实的理论基础和实践依据。

NOTES

^*通讯作者。