不同剂型丙泊酚对高脂血症患者围术期血脂水平的影响：研究现状与展望

Effects of Various Propofol Formulations on Perioperative Lipid Profiles in Patients with Hyperlipidemia: A Review of Current Evidence and Future Directions

摘要: 高脂血症患者围术期面临显著升高的心血管事件风险，包括心肌缺血、心律失常及血栓栓塞。丙泊酚作为临床常用静脉麻醉药，其传统剂型依赖长链脂肪乳(LCT)载体，可能因外源性脂质输入加剧患者脂代谢紊乱，导致甘油三酯(TG)进一步升高，甚至诱发高甘油三酯血症性胰腺炎。目前临床应用中面临的问题之一在于不同丙泊酚剂型(如长链LCT、中/长链混合MCT/LCT及无脂载体的脂质体)对该人群关键代谢指标——尤其是TG水平——的影响存在显著差异。本文旨在系统回顾现有证据，比较上述剂型的代谢效应差异，剖析其机制，最终提出基于风险分层的临床剂型选择建议，并指明当前研究空白，为优化高脂血症患者围术期管理决策提供循证依据。

Abstract: Patients with hyperlipidemia are at a substantially elevated risk of cardiovascular complications during the perioperative period, including myocardial ischemia, arrhythmias, and thromboembolism. Propofol, a widely used intravenous anesthetic in clinical settings, is conventionally formulated with a long-chain triglyceride (LCT) lipid emulsion as its carrier. The administration of this exogenous lipid may exacerbate lipid metabolism disturbances in these patients, resulting in further increases in triglyceride (TG) levels and potentially precipitating hypertriglyceridemia-induced pancreatitis. Additionally, it may influence uric acid homeostasis. A central controversy concerns the substantial differences among various propofol formulations—such as LCT, medium- and long-chain triglyceride (MCT/LCT) mixtures, and lipid-free liposomal preparations—in their effects on critical metabolic parameters within this patient population, particularly TG levels. This article seeks to systematically review the existing evidence comparing the metabolic impacts of these formulations, to analyze the underlying mechanisms and to ultimately propose clinical recommendations for formulation selection based on risk stratification. Furthermore, it identifies current research gaps to provide evidence-based guidance aimed at optimizing perioperative management in patients with hyperlipidemia.

1. 前言

高脂血症，尤其是高甘油三酯血症(HTG)在全球范围内呈现高流行趋势，成人患病率达20%~30%，在代谢紊乱人群中尤为突出[1]-[4]。流行病学研究证实，HTG不仅是心血管事件的独立风险因子，更与急性胰腺炎风险呈显著剂量依赖性关联——当血清甘油三酯(TG)水平 > 1000 mg/dL时，胰腺炎风险激增至10~20倍[5]-[11]。围术期HTG患者面临双重威胁：一方面，手术应激及药物作用可能诱发高甘油三酯血症性胰腺炎(HTGP)，其重症率与死亡率显著高于其他病因；另一方面，HTG通过促进动脉粥样硬化及内皮功能障碍，增加心肌梗死、脑卒中等心血管并发症风险[12]-[15]。

丙泊酚作为全身麻醉与镇静的核心药物，其传统制剂含10%长链甘油三酯脂肪乳剂(大豆油100 mg/mL) [16]。尽管药效优异，但大剂量或长时间输注(>4 mg/kg/h持续24小时)可输入外源性脂质25~30 g/天，导致显著代谢负担：外源性TG超出LPL的代谢能力时，可引发脂肪超载综合征，使血清TG水平急剧升高200%~300%，尤其在基线HTG患者中可能突破1000 mg/dL的胰腺炎警戒阈值；同时，脂肪乳剂中的多不饱和脂肪酸经自由基过氧化，可激活炎症级联反应，加重组织氧化损伤[17] [18]。

病理生理学研究揭示，高脂血症患者LPL活性降低、极低密度脂蛋白(VLDL)清除延迟，导致TG代谢能力受损——当接受传统长链脂肪乳(LCT)丙泊酚输注时，更易发生脂肪超载，血清TG水平升幅可达健康人群的2倍以上[19]-[21]。为规避此类风险，新型丙泊酚剂型应运而生：中/长链脂肪乳剂(MCT/LCT)通过部分替代大豆油(长链甘油三酯)为中链甘油三酯(快速供能、减少ω-6脂肪酸蓄积)，降低脂质过氧化风险；脂质体包裹剂型则通过磷脂双分子层结构将丙泊酚载药量提升至传统制剂的2倍，显著减少辅料脂质输入(脂质负荷降低 ≥ 90%)。然而，尚无系统评价专门针对HTG患者，综合比较不同丙泊酚剂型(LCT、MCT/LCT、脂质体)对围术期血脂谱(TG, TC, LDL-C, HDL-C)的差异化影响。填补这一空白，对制定高脂血症患者个体化麻醉策略具有迫切的临床意义。

鉴于上述内容，本研究旨在通过系统回顾与比较不同剂型丙泊酚对患者围术期血脂参数的影响，并深入探讨其潜在作用机制。通过评估各剂型在代谢安全性方面的优劣，包括高脂相关风险如胰腺炎、心血管问题，为高脂血症患者围术期丙泊酚剂型选择提供循证依据。同时，批判性分析现有研究的局限性(如人群异质性、监测指标不全、长期结局数据缺失)，并指明未来研究方向(如开发代谢特异性药代动力学模型、探索SUA与组织氧化损伤的定量关联)。

丙泊酚及其不同剂型概述

2.1. 丙泊酚的药理学基础

丙泊酚(2,6-二异丙基苯酚)作为最常用的静脉麻醉与镇静药物，其核心作用机制在于变构增强γ-氨基丁酸A型受体(GABA_A受体)功能：通过特异性结合受体β亚单位上的亲脂性位点，延长氯离子通道开放时间，引发神经元超极化抑制，从而产生剂量依赖性的催眠、镇静与抗惊厥效应[22]-[26]。药代动力学上，丙泊酚具有三大显著特性。首先，丙泊酚的高脂溶性(分配系数log P = 3.83)使其可迅速穿透血脑屏障，起到快速起效(30~60秒内意识消失)的作用；其次，得益于快速再分布(分布半衰期t_{1/2}α = 2~8分钟)及高效肝脏代谢(通过UGT1A9和CYP2B6酶系结合为无活性硫酸盐/葡萄糖醛酸苷，清除半衰期t_{1/2} β = 30~60分钟)，丙泊酚有短效作用(单次给药维持4~8分钟)的特征；最后，脂溶性赋予丙泊酚高表观分布容积(V_d = 3.5~4.5 L/kg)，使其拥有高组织蓄积倾向，但长期输注后可能蓄积于脂肪组织，导致苏醒延迟[27]-[31]。高脂溶性本质是一把双刃剑：虽保障了优异的CNS穿透性，却也迫使丙泊酚必须依赖脂肪乳剂(如大豆油)作为载体，进而引发外源性脂质输入相关的代谢负担——这一特性成为高脂血症患者围术期风险的核心矛盾点[32]-[36]。

2.2. 不同丙泊酚剂型的特性

2.2.1. LCT

长链脂肪乳丙泊酚以10%大豆油为载体(富含C14-C24长链甘油三酯，主要为亚油酸与油酸)，辅以1.2%卵磷脂维持乳剂稳定性及2.25%甘油调节渗透压(290~350 mOsm/L)。其药代动力学表现为高脂溶性(log P = 3.83)，30~60秒快速起效，单次给药作用维持4~8分钟(肝代谢率1.5~2.3 L/min)，但长期输注后因表观分布容积大(V_d = 3.5~4.5 L/kg)易蓄积于脂肪组织。

2.2.2. MCT/LCT

MCT/LCT丙泊酚通过50%中链甘油三酯(MCT，C6-C12脂肪酸)与50%长链甘油三酯(LCT，大豆油)的物理混合重构载体系统，保留1.2%卵磷脂与2.25%甘油维持制剂稳定性(渗透压270~310 mOsm/L)。其药代动力学与传统LCT相似(起效时间30~60秒，清除半衰期30~60分钟) [37]。

2.2.3. 脂质体包裹剂型

脂质体丙泊酚通过磷脂双分子层(如氢化大豆磷脂酰胆碱)包裹药物分子，彻底摒弃传统脂肪乳成分，实现载药量倍增(20 mg/ml)与外源性脂质输入极低化(<5 mg/10 ml，仅为传统长链脂肪乳剂的5%)。其核心突破在于零甘油三酯负荷的设计，从根源规避脂蛋白代谢干扰——磷脂经血浆磷脂酶A2 (PLA2)水解为溶血磷脂酸(LPA)和游离脂肪酸(FFA)，快速整合入细胞膜或β-氧化供能，不触发循环TG池重构，临床证实TG波动 ≤ ±10%。同时，该剂型消除ω-6多不饱和脂肪酸的促炎效应，使炎症因子(IL-6, TNF-α)升幅降低60%，并规避脂质过氧化对黄嘌呤氧化酶(XO)通路的激活，维持SUA稳态(变化 ± 0.2 mg/dL)。高脂血症患者(TG > 500 mg/dL)研究中，脂质体剂型显著降低胰腺炎风险87%，且无脂质超载综合征报告[38]-[40]。

3. 不同剂型丙泊酚对高脂血症患者围术期血脂水平的影响

3.1. LCT

LCT通过外源性长链甘油三酯(C14-C24脂肪酸)水解生成的长链脂肪酸(LCFA)触发三重级联病理反应：首先，LCFA竞争性占据LPL的脂肪酸结合域，抑制其活性40%~60%，导致乳糜微粒(CM)及VLDL清除延迟(半衰期延长2~3倍)和血浆CM残粒蓄积；其次，循环LCFA被肝细胞摄取后，经乙酰辅酶A羧化酶(ACC)转化为丙二酰辅酶A，激活固醇调节元件结合蛋白-1c (SREBP-1c)，上调甘油二酯酰基转移酶(DGAT)表达，驱动VLDL组装与分泌加速(合成速率增加35%)；最终，LPL抑制引发的外周组织脂肪酸摄取减少导致循环游离脂肪酸(FFA)升高，FFA在肝脏重新酯化为TG，形成“肝–循环脂质恶性循环”。此过程被炎症与氧化应激正反馈环放大——LCFA激活Toll样受体4 (TLR4)/核因子κB (NF-κB)通路促进TNF-α/IL-6释放，进一步抑制LPL活性；同时ω-6多不饱和脂肪酸过氧化生成丙二醛(MDA)及4-羟基壬烯醛(4-HNE)，损害低密度脂蛋白受体(LDLR)功能并阻碍LDL-C清除。高危阈值效应表现为：输注速率 > 4 mg/kg/h时，血浆LCFA > 1.5 mmol/L达LPL抑制拐点；持续输注 > 24小时则TG呈指数上升(每6小时增幅 ≈ 50%)，当TG > 1000 mg/dL时胰腺微循环障碍风险激增12倍。本质而言，LCT通过“抑制脂解–驱动合成–炎症放大”三位一体机制主动推高甘油三酯，此核心病理特征与中链脂肪乳剂(门静脉直吸收规避CM途径)及脂质体(零外源性TG脱离脂蛋白网络)存在根本差异[41]-[45]。

3.2. MCT/LCT

MCT/LCT通过代谢路径重构优化脂质处理：其50%中链甘油三酯(MCT，C6-C12脂肪酸)水解生成的中链脂肪酸(MCFA)直接经门静脉入肝(吸收率 > 80%)，规避乳糜微粒组装与淋巴循环，显著减轻LPL负荷(MCFA对LPL的抑制强度仅为长链脂肪酸的25%)；同时MCFA凭借肉碱非依赖性机制自由穿透线粒体膜，以3.5倍于长链脂肪酸的速率进行β-氧化供能，减少肝内游离脂肪酸蓄积，抑制固醇调节元件结合蛋白-1c (SREBP-1c)活化，使VLDL合成降低40%。而共存的长链组分(LCT)通过常规途径代谢，但MCT的“脂质分流效应”削弱其负面作用——双组分协同将TG升幅控制在80%~150% (传统LCT为200%~300%)。然而MCFA的快速肝内氧化产生过量酮体(乙酰乙酸/β-羟丁酸浓度升高3~5倍)，不仅诱发代谢性酸中毒风险，更竞争性抑制肾小管URAT1转运体导致尿酸排泄障碍；当输注速率 > 6 mg/kg/h时，MCFA超出肝氧化能力，经延长链酶ELOVL5转化为长链脂肪酸，重新激活LPL抑制与VLDL合成通路，形成剂量依赖性的代谢效益反转[46]-[63]。

3.3. 脂质体剂型

脂质体丙泊酚通过磷脂双分子层(如二棕榈酰磷脂酰胆碱)包裹药物分子，实现外源性甘油三酯零输入(脂质负荷 <5 mg/10 ml)，其核心机制在于彻底规避经典脂蛋白代谢途径：磷脂成分经血浆磷脂酶A₂ (PLA₂)特异性水解sn-2位酯键，生成溶血磷脂酸(LPA)和游离脂肪酸(FFA)，LPA与血清白蛋白结合后被肝脏摄取重组为膜磷脂(半衰期 < 15分钟)，FFA则直接整合入细胞膜磷脂层或经线粒体β-氧化供能(不激活乙酰辅酶A羧化酶通路)，从而脱离VLDL组装与CM循环，使甘油三酯波动幅度控制在 ± 10%内。同时，该剂型消除ω-6多不饱和脂肪酸的脂质过氧化风险，避免活性氧(ROS)爆发对LPL的抑制(传统长链脂肪乳剂中LPL活性下降40%~60%的现象被完全阻断)，并预防黄嘌呤氧化酶(XO)通路激活，从根源上阻遏高甘油三酯血症继发的炎症级联及尿酸合成增加。磷脂代谢产物的“膜整合归宿”(>95%水解产物重组为细胞结构成分)赋予其代谢惰性，仅微量LPA可通过GPR120受体微弱激活单核细胞(体外实验示IL-1β升高1.3倍)，但临床治疗剂量下(磷脂 < 50 mg/kg)未观察到显著的血脂谱扰动或高密度脂蛋白(HDL)功能受损[39] [50] [64] [65]。

4. 安全性考量

4.1. 高脂血症患者围术期使用丙泊酚的风险评估

现有证据提示需重点关注其载体相关的代谢风险。传统LCT因含外源性大豆油，输注后可能加剧患者已有的脂代谢紊乱，主要表现为血清TG和游离脂肪酸(FFA)水平进一步升高，增加高甘油三酯血症性胰腺炎风险，尤其在大剂量或长时间输注时更为显著[66]-[70]。相比之下，MCT/LCT因中链脂肪酸代谢迅速，可减少FFA堆积和TG升高幅度，脂质体丙泊酚则完全规避外源性脂肪输入，理论上对脂代谢的干扰更小。此外，丙泊酚注射痛、血流动力学抑制(如低血压)及罕见但严重的丙泊酚输注综合征(PRIS)风险在所有剂型中均存在，但高脂血症患者脂质清除能力下降可能潜在增加PRIS发生概率[70]-[74]。因此综合评估建议：对于高脂血症患者，尤其是术前存在严重高TG血症(如TG > 500 mg/dL)者，应谨慎选择丙泊酚剂型——优先考虑MCT/LCT或脂质体配方以降低代谢负担，严格限制LCT丙泊酚的输注剂量与时长，并密切监测围术期血脂谱及肝肾功能变化，及时干预异常代谢状态。

4.2. 临床应用建议

基于现有证据，对高脂血症患者围术期使用丙泊酚必须强调术前全面评估血脂(尤其是TG)的关键性。剂型选择应严格个体化，需综合考量患者基线TG水平、预估手术时长及丙泊酚用量：对于基线TG显著升高(如>500 mg/dL)的患者，强烈推荐优先选用脂质体丙泊酚以彻底规避外源性脂质输入风险；对于基线TG轻中度升高或代谢风险中等者，MCT/LCT作为LCT的替代方案，可显著减轻输注相关的TG升高；而对于基线血脂正常患者，LCT虽可安全使用，但在预计长时间或大剂量输注时仍需加强监测。围术期管理方面，即使选用改良剂型，对高危患者仍需监测TG (必要时)水平以早期识别代谢紊乱。此外，需纳入成本效益考量——尽管脂质体丙泊酚可能成本较高，但对于TG显著升高等高危患者，其预防严重代谢并发症的潜在价值值得权衡。

5. 现有研究的局限性与未来研究方向

5.1. 当前证据的局限性

当前关于不同丙泊酚剂型对高脂血症患者围术期影响的研究存在显著局限：专门针对该人群的比较研究(尤其是高质量RCT)数量仍然有限，且现有研究样本量普遍较小。对关键指标血尿酸水平影响的研究极度缺乏。研究场景多聚焦于手术室内短期输注(如麻醉诱导与维持)，而长时间镇静(如ICU环境)的数据则较少。评估指标相对单一，主要关注TG变化，对TC、LDL、HDL、载脂蛋白以及详尽的炎症/氧化应激标志物的研究明显不足。此外，缺乏对不同严重程度高脂血症亚组的深入分析，对临床硬终点(如高甘油三酯血症性胰腺炎、心血管事件发生率)影响的研究更是欠缺。这些核心局限亟待未来研究解决。

5.2. 未来研究方向

在未来的研究中，首先需要开展大规模、高质量、针对高脂血症患者的随机对照试验，直接比较不同丙泊酚剂型(LCT vs. MCT/LCT vs. 脂质体)对围术期血脂谱(包括全套指标)水平的中短期与长期影响。同时，同步评估不同剂型对围术期炎症反应、氧化应激及内皮功能的影响，并分析其与血脂变化的关联也至关重要。此外，验证长时间输注(>24小时)下各剂型在高脂血症患者中的安全性和有效性对于未来的临床应用起到直接影响。最后，进行成本效益分析，明确新型剂型在高危人群中的临床应用价值。探索基于患者基线特征(如甘油三酯水平、基因型)的个体化用药策略。

6. 结论

与传统LCT相比，MCT/LCT和脂质体能显著减轻高脂血症患者围术期的甘油三酯升高，其中脂质体剂型几乎消除此类影响。对于高脂血症患者，选择低脂质负荷的丙泊酚剂型(优先脂质体，次选MCT/LCT)是降低围术期高甘油三酯血症及相关风险的关键策略，术前评估血脂水平至关重要。在药物可及且成本允许的情况下，脂质体丙泊酚应被视为高脂血症(尤其高甘油三酯血症)患者围术期管理的优选方案；MCT/LCT是有效的次选替代；传统LCT剂型则需在高危人群中谨慎使用并密切监测。

NOTES

^*共同一作。

^#通讯作者。