摘要: 狼疮性肾炎是以肾免疫复合物沉积和炎症损伤为特征，现代医学以激素和免疫抑制剂治疗为主，是系统性红斑狼疮最严重的并发症，但长期应用有副作用及复发危险性。中药在改善症状、调节免疫和延缓肾功能进展方面，通过多靶点干预，具有独特的优势。本文对LN在中医治疗上的研究进展进行了系统综述，总结其病机以“本虚标实”为核心，肝肾阴虚为本，热毒、瘀血为标，临床辨证分型主要以热毒炽盛、阴虚内热、脾肾阳虚等证型为主，并依据分期(急性期、缓解期、稳定期)，采用清热解毒、活血化瘀、滋阴补肾等治法：以清热解毒为核心，以活血祛瘀为目的，以清热祛瘀、活血化淤、滋阴养肾为辅助，使SLEDAI评分、蛋白尿、免疫指标等得到明显降低，如清瘟败毒饮、犀角地黄汤、自拟方等，可达到显著降低SLEDAI分级，提高蛋白尿和免疫指标，单味中药如雷公藤、白花蛇舌草、丹参等，通过抑制炎症因子(如TGF-
β1)、IL-4，以及调节Th1/Th2平衡，起到治疗作用。研究证实，中西医结合治疗可使激素用量减少，不良反应发生率降低(P < 0.05)，可降低不良反应的发生率。目前中药治疗LN仍存在辨证分型不统一、机制研究不足等问题，今后需要结合代谢组学和循证医学的深化研究，以促进规范化诊疗体系的建立，目前我国中药治疗中，LN的辨证分型仍存在不统一的问题，机制研究不到位的问题，还需进一步研究完善。
Abstract: Lupus nephritis is characterized by the deposition of renal immune complexes and inflammatory damage. Modern medicine mainly uses hormones and immunosuppressants for treatment, which is the most serious complication of systemic lupus erythematosus. However, long-term application has side effects and a risk of recurrence. Traditional Chinese medicine has unique advantages in improving symptoms, regulating immunity, and delaying the progression of renal function through multi-target intervention. This article conducts a systematic review of the research progress of LN in traditional Chinese medicine treatment, summarizing its pathogenesis as “fundamental deficiency and superficial manifestation”, with liver and kidney yin deficiency as the foundation, heat toxins and blood stasis as the manifestations. The clinical syndrome differentiation mainly includes types such as heat-toxin exuberance, internal heat due to yin deficiency, and spleen-kidney yang deficiency. Based on the stages (acute phase, remission phase, stable phase), treatment methods such as clearing heat and detoxifying, activating blood circulation and resolving stasis, nourishing yin and strengthening the kidney are adopted. The core is to clear heat and detoxify, the aim is to activate blood circulation and resolve stasis, and the auxiliary methods are clearing heat and resolving stasis, activating blood circulation and discharging stasis, nourishing yin and strengthening the kidney. The SLEDAI score, proteinuria, and immune indicators can be significantly reduced. For example, Qingwen Baidu Decoction, Xijiao Dihuang Decoction, and self-formulated formulas can achieve a significant reduction in SLEDAI classification, improve proteinuria and immune indicators. Single Chinese herbs such as Uncaria rhynchophylla, White Honeysuckle Vine, and Danshen can exert therapeutic effects by inhibiting inflammatory factors (such as TGF-β1) and regulating the Th1/Th2 balance. Studies have confirmed that combined treatment with traditional Chinese and Western medicine can reduce the dosage of hormones, lower the incidence of adverse reactions (P < 0.05), and reduce the incidence of adverse reactions. Currently, there are still problems such as inconsistent syndrome differentiation and insufficient mechanism research in the treatment of LN with traditional Chinese medicine. In the future, it is necessary to combine metabolomics and evidence-based medicine for in-depth research to promote the establishment of a standardized diagnosis and treatment system. Currently, in traditional Chinese medicine treatment of LN in China, there are still inconsistent syndrome differentiation and insufficient mechanism research problems, and further research is needed to improve them.
1. 引言
系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)是一种自身免疫性疾病，可累及人体多系统。该病好发于育龄期妇女，病机尚不明确，可能涉及遗传、环境、免疫系统异常及内分泌紊乱等多个方面。SLE可累及肾脏，此时被称为狼疮性肾炎(lupus nephritis, LN)。狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮最严重的并发症，LN也是SLE最常见和最严重的靶器官损害，是我国继发性肾小球疾病的最重要原因。狼疮性肾炎的病理分型目前广泛采用2003年国际肾脏病学会(International Society of Nephrology, ISN)及肾脏病理学会(PRS)工作组的分型标准，共分为以下六型：Ⅰ型为轻度系膜病变，Ⅱ型为系膜增生性病变，Ⅲ型为局灶性病变，Ⅳ型为弥漫性病变，Ⅴ型为膜性病变，Ⅵ型为晚期硬化性病变。现代医学对所有狼疮性肾炎的非特异性治疗在无禁忌情况下应给予羟氯喹、ACEI/ARB降压、降蛋白尿及调脂。除药物治疗外还有血浆置换，替代治疗、肾移植、间充质干细胞移植为代表的非药物治疗。在我国传统医学中，并没有系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎这样的病名，但通过对狼疮性肾炎中医方面的四诊合参也能抓住患者的主要证型进行中医药方面的治疗。目前有大量的研究也肯定了中医药在治疗LN的作用，这也为LN的治疗增添了新的方法。笔者将从病名、病因病机、诊疗等方面叙述中医药治疗狼疮性肾炎最新的研究进展，以求为LN的中医学诊治及学术研究提供理论依据。
2. 病名
祖国医学中虽然没有狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮这样的病名，但在狼疮性肾炎的临床表现而言在中医古籍中已有阴阳毒、血风疮、红蝴蝶等记载。如《金匮要略》中所记载的阴阳毒与本病有相似之处，“阳毒之为病，面赤斑斑如锦纹，咽喉痛，吐脓血：阴毒之为病，面目青，身痛如被杖，咽喉痛。”与本病肾脏有关的病症表现，与古籍中所记载的水肿、关格、肾痹、风寒湿痹、腰痛、癃闭等具有相似相通之处。史俊萍等[1]认为临床上应依据卫气营血辨证来治疗，故有“温毒发狂”、“血热发斑”、“热毒发斑”之称。笔者认为这种基于证候的疾病命名方式，可为现代医家寻找本病与古籍中所载疾病之间的相通性提供思路。此种方法也可扩展至很多中医内科学中没有具体病名的疾病，我们可以通过分析其证型，对证治疗、辨证论治发挥我们中医学的特色优势。
3. 病因病机
现代医学中，SLE是一种多因素包括遗传、性激素、感染、药物、环境、免疫反应等参与的特异性自身免疫病。其中最重要的特征是产生抗核抗体等多种自身抗体，后者与抗原形成免疫复合物，并伴有免疫细胞、细胞因子等免疫异常，这是SLE多组织、器官损伤的共同机制。就LN而言，与循环免疫复合物在肾脏沉积、自身抗体的直接作用有关。在中医看来，LN的发生是由先天禀赋不足，加之外邪侵袭、阴阳失调所致，为本虚标实之证。本虚为肝肾阴虚，标实为热毒、瘀血等并且贯穿疾病始终。《素问·生气通天论》有“阴平阳秘，精神乃治”的记载，阴阳平和，人才能日出而作，日落而息，而一旦阴阳失调，打破自然规律，必将损伤正气，感受邪气。梁晓平认为患者阴虚体质，又感染热邪，发为虚火，阴虚使邪火愈旺，邪火令真阴更虚，阴阳失调，加重病情[2]。李浩认为，其病机之要害为肾虚，血瘀阻于络脉，气血不通于脉[3]。叶任高等认为，肾虚、热毒内蕴、瘀血停滞是LN的发病基础，是引起疾病发生发展的主要因素，热毒内侵是发病诱因，其病机之要害是肾虚，热毒血瘀是肾脏的发病机制，而肾脏是导致疾病发生和发展的主要因素[4]。王亿平认为，痰湿中阻也会损害脏腑，损伤脾阳累及肾阳，进而出现虚实夹杂、由虚致实、因实更虚等一系列复杂情况，是本病反复发作、难以根治的重要原因[5]。综述LN在中医认为，因虚致实，肾为先天之本，过度损耗、劳伤，如劳力、劳神、房劳等过度，都会导致肾气亏虚，湿热瘀毒损伤脏腑，从而肾虚血瘀、络脉痹阻，久病耗伤正气，使肾气更虚，恶性循环，长此以往使肾受累，出现水肿、癃闭、关节受累等症状。狼疮性肾炎，典型临床表现为狼疮、肾病。在我国传统医学的临床上，表现为虚劳、水肿、关格、肾痹等一系列肾系病证。现代医学临床上，患者表现为血尿、蛋白尿、面部蝶型红斑、关节受累等。
4. 辨证分型及治疗
辨证论治是中医诊治最核心的部分，也是中医诊疗疾病的根本准则和特色。对LN的辨证论治笔者从分型论治及分期论治方面来论述。
4.1. 分型论治
关于LN的辨证分型至今众说纷纭，百家争鸣，尚无统一标准，但可以参照国家中医药管理局《狼疮性肾炎中医诊疗方案(2018年版)》(以下简称《方案》)，《方案》将本病分为风水相搏证、脾肾阳虚证、湿热浸淫证、阴虚内热证、湿浊水泛证等，以上类型的分布与疾病分期往往存在着某种程度的关联。汤水福认为，湿热浸淫证多见于本病的急性活动期，缓解期可见阴虚内热证，气阴两虚证，脾肾阳虚证[6]。王自敏提出，急性期多风水相博证、湿热浸淫证，发展时期多气阴两虚，阴虚内热，慢性期多脾肾阳虚，湿浊水泛证[7]。而曹式丽则认为，狼疮性肾炎的发病是以肾虚为本质，以热毒为诱因，病情进展的关键因素是贯穿整个病程的湿浊和瘀血[8]。临床治疗分为气虚血瘀型、湿热内蕴型、气阴两虚型、脾肾阳虚型四种证型，通过八珍汤、八正散、知柏地黄丸合参芪地黄汤和济生肾气丸加减来治疗。提倡从经论治，治以通经通络。狼疮性肾炎可分为以下几种类型辨证治疗：① 阴虚内热型：患者素体阴虚，久病化火，阴虚内热，治以滋阴降火，以知柏地黄丸打底。如患者有水肿、小便不利等临床表现，可用大黄通腹降浊，泻下逐水，外加茯苓、猪苓、泽泻、薏苡仁、车前草等利水渗湿药物，取《内经·素问》“开鬼门、洁净府、去苑陈”之意。② 气阴两虚型：肾主蜇，封藏之本。故肾脏多虚，气阴两虚治以气阴双补，可以六味地黄丸或左归丸合补中益气汤治疗，并且重用西洋参、黄芪。西洋参气阴双补，补气而不伤阴。用黄芪补气，且须注意黄芪当归配伍，补气和血而不留瘀，减缓肾组织纤维化进展，从而保护肾功能。③ 气滞血瘀证：气有余便是火，瘀血也是重要的病理产物，当身体出现气滞血瘀，这些实性病理产物久必伤肾。对于此类患者，治以理气活血，用血府逐瘀汤配合枳实、青皮、陈皮、佛手、香橼等理气药物，祛瘀而不伤正。
4.2. 分期论治
钟应雄认为，对于虚、瘀、热、毒的主要病机，在治疗上应予以重视，急则治标(热、毒)缓则治本(虚、瘀)，切勿松懈[9]。闵存云等认为，清营汤或犀牛角地黄汤，治疗热毒壅盛时期最好；缓缓期以阴虚内热、余邪未清为主，可用当归、地骨皮、知母、黄柏、生地、青蒿等，辨证用药；稳定期以气阴两虚为主，可用香砂六君子汤合六味地黄汤加减为主方[10]。严小倩等认为本病分诱导期、维持期，诱导期以热毒、血瘀、虚热证为主[11]，以清热解毒、活血化瘀、清虚热为主要治则，方选清营汤或犀角地黄汤可合血府逐瘀汤加减，虚热则多发生于激素及免疫抑制剂大量应用后，“纯阳”之激素助阳化热，耗肾阴，治宜滋阴清热、活血解毒，常选用青蒿鳖甲汤加味，但此期病情凶险难治，须与增强疗效的西药、中药等联合使用。维持期则主要针对长期大量应用外源性激素所产生的各种并发症的治疗，此期以气血两虚、气阴两虚等一系列虚证为主，治以补气养血、益气养阴为主，可用八珍汤、石斛夜光丸、龟鹿二仙胶或补天大造丸加减。熊佩华等在急性发热期用石膏、生地、地骨皮、青蒿、白花蛇舌草、紫草、知母、归尾等养阴活血的药物治疗[12]；相对稳定期则以牛膝、丹参、郁金、杜仲、女贞子等治疗，可活血化瘀，补益肝肾；减激素时，可加入桂皮、淫羊藿、炙甘草、菟丝子等温肾壮阳、益气之品；若伴肝损伤，可用青蒿、白芍、垂盆草等改善肝功能，并伴有降转氨酶的功效；血液WBC降至3~9 × 109/L加当归，何首乌，熟地，鸡血藤。在西药治疗的基础上，结合中医辨证施治，既能提高西药疗效，又能减少激素、细胞毒类药及免疫抑制剂的副作用，疗效十分显著。
现代医家由于病机认识、治疗侧重不同，所以对本病的分期看法不一，但基本上以正气邪气之间的进退情况以及疾病的发展活动情况作为本病的分期标准，遵循急则清热解毒、活血祛瘀以治标，缓则补气和血、益气养阴以治本的治疗原则。
4.3. 处方用药
下面笔者将按古方研究、单味中药研究及自拟方研究三方面来论述中医药治疗狼疮性肾炎的研究情况。
4.3.1. 古方研究
运用古方治疗今病，既体现了中医异病同治的治疗理念，又加深了对本病的理解，提高对治疗今病的认识。李力依据《中医肾病辨证》将中医辨证分为3种[13]：清营汤或犀牛角黄汤加减，用热入营血证；参芪地黄汤加减，用于气阴两虚证；真武汤合实脾散加减治疗脾肾阳虚水泛证。中西医结合治疗LN25例与单纯西医治疗13例相比，不良反应发生率2组差异明显(P < 0.05)。王付民以黄连解毒汤加减治疗热毒壅盛证，以薏苡仁汤加减治疗湿热证，以补阴丸加减治疗阴虚火旺证，以右归丸加减治疗肾阳虚证。并在辨证基础上加用理气活血之品。治疗78例，总有效率96.1% [14]。四妙勇安汤最早被用于治疗脱疽，首载于《华佗神医秘传》中，书中仅有药物组成未提及方名，后被命名收载于《验方新编》，现可被用于治疗LN发作期的热毒血瘀之证。一项纳入79例应用四妙勇安汤联合醋酸泼尼松片及免疫抑制剂治疗LN的观察性研究表明，联合四妙勇安汤能进一步降低LN患者的SLEDAI评分，调节红细胞沉降率(ESR)、C3水平，改善临床症状(P < 0.05)。真武汤出自《伤寒论》，可治疗肾阳虚水泛之证，亦可用于本病的治疗。
4.3.2. 单味药研究
蒋炜等在LN治疗时，在激素或激素加免疫抑制剂的基础上加雷公藤25~30 g/d，长期煎服，结果表明近期比单纯应用激素组或加用免疫抑制剂组的疗效明显得多。陈源根等[15]以25例经大剂量激素、免疫抑制剂等治疗无效的LN，采用雷公藤多苷联合血浆置换疗法治疗，使12例尿蛋白转阴，13例病情稳定，免疫指标全部转阴，疗效显著。由于雷公藤的副作用与免疫抑制剂(如：他克莫司)相似，近年来多数学者认为一般将雷公藤的剂量减半或停用2至3个月，长期服用雷公藤仍需使用激素冲击者一般不作调整。
4.3.3. 自拟方研究
每个医家对这个病的理解，对此病的治疗，都有自己的见解，也有自己的所长。李坤伦等选取狼疮性肾病患者160人，随机分组后对照组采用西医药物治疗，观察组则在对照组的基础治疗(黄芪、桑寄生、熟地黄、益母草、山药、牛膝、丹参、茯苓、淫羊藿、杜仲)上，对狼疮性肾病患者进行自拟性的狼疮护肾方，两组患者在治疗15天后，对其疗效进行观察，同时对狼疮性肾病患者进行治疗。结果观察组的近期疗效总有效率为91.25%，较对照组的72.50%有显著提高，且差异有统计学意义(P < 0.05)。刘爱华将72名患者随机分为36例治疗组与对照组，分别采用甲泼尼龙、来氟米特等西药治疗，在对照组的基础上，由治疗组加服自拟益气滋阴补肾方治疗，结果显示治疗组的总有效率为85.8%，对照组总有效率为53.0%，P < 0.01。胡瑞芳[16]自拟狼疮方：根据不同的证型，加减了党参、黄芪、白芍、玉竹、玄参、熟地、白花蛇舌草、丹参、三棱、莪术、鸡血藤，热毒壅盛型去熟地、党参山药加牡丹皮、益母草、泽泻、水牛角；肾气虚损型去三棱、鸡血藤，加山药、防风、鹿茸、龟板，通过30例LN患者的治疗，中西医结合组总有效率达96.55%，远高于对照组总有效率为71.35%，经王尚飞[17]自拟滋阴益肾化瘀方(黄柏、天冬、玄参、连翘、金银花、莪术、麦冬)，联合注射环磷酰胺治疗肾阴亏虚、瘀血内阻型LN，发现实验组在降低TGF-β1、IFN-γ、IL-4表达方面明显优于对照组。具体表现在：自拟方具有使医者根据患者病因病机，准确辨证施治，对证方用药进行灵活的优势，能准确辨证，精确把握患者不同证型。
在狼疮性肾炎的治疗方面，除了用以汤药治疗外，针灸、推拿、拔罐等中医特色外治疗法对疾病的康复也有积极的作用。宋立群[18]充分发挥中医外治法的优势，开展了系列的治疗慢性肾脏病的中医特色疗法，包括灌肠、药浴、足浴、肾区中医热熨、针药并用、灸药并用、推拿按摩及其饮食疗法等，对于延缓慢性肾脏病的进展取得了一定疗效。
5. 中药药理研究
白花蛇舌草对网状内皮系统有刺激作用，使网状细胞在淋巴组织中明显增生，从而使白血球和吞没细胞的吞没作用增强[19]，对免疫抑制作用有大剂量应用[20]。紫草具有免疫调节功能，对渗出性和增生性炎症有抑制作用。实验证明，丹参、三七总甙、大黄素通过令C-MYC蛋白高水平表达，抑制狼疮性肾炎患者肾成纤维细胞的增殖，诱导细胞凋亡[4]。梁鸣等经实验证明：具有消热解毒、活血化瘀、免疫抑制作用的叶氏狼疮方，能抑制T细胞及B细胞的活化，减少TH2细胞因子的形成及自身抗体的产生，对狼疮性肾炎有有效的治疗作用。汪化林等[22]报道称，川芎嗪可以在活动期内降低LN外周血的单个核细胞，而地塞米松的并用对B7-2mRNA的表达有较好的抑制作用。中药活血化瘀，可以清除血液中多余的抗原，预防免疫复合物的生成。
6. 小结
综上所述，尽管中医学没有与LN有关的病名记载，但与之有关的论述较多，并且随着研究的不断深入，现代医家对LN病因病机的认识也逐渐趋于统一，本病的病因为脏腑本虚、复感毒邪，病机主要以阴虚、热毒、瘀血为核心。多数医家依照邪正盛衰和疾病活动性进行分期，并将分期论治与辨证论治相结合。目前古方、自拟方、中成药、中药单体及提取物等方面的研究都取得了进展，已经证实中医药不仅具有辨证论治的特色，还能够发挥整体化与个体化相结合的优势，在延缓LN进展、改善临床症状、减少并发症、降低激素、免疫抑制剂等西药毒副作用等方面的有效作用。
然而目前中医药治疗LN在一些方面上仍存在不足之处。比如中医学尚未对LN的中医病名、分期、辨证分型做出统一，导致目前LN的中医论治方法繁多无序。我们认为，实施多维度的整合机制研究策略，是解决当前困境、推动中医药治疗LN规范化与现代化的关键路径。随着这些工作的深入开展，相信不久的将来，伴随中医药理论体系的进一步完善，推进机制研究系统化，以及对临床治疗实践的不断优化，中医药必将在治疗LN发挥更大的作用。
NOTES
*通讯作者。