Copula模型在两药物剂量选择研究中的应用

Application of Copula Model in Two-Agent Dose-Finding Studies

摘要: 本文应用Copula模型对两药物剂量组合的毒性概率关系进行建模，基于极大似然方法研究第I阶段临床试验中两药物组合的剂量选择问题。在有限样本的前提下，为了确保模型参数的极大似然估计存在，本文提出了两阶段的试验设计策略，为了缩短试验周期和节约试验成本，本文对进入试验的患者采用按组自然增长方式。本文根据目标最大耐受剂量组合的数量和位置不同设置了6个毒性场景，模拟研究了本文提出的方法在不同毒性场景中的操作特性和表现。本文提出的方法在6种不同的毒性场景下，基于Copula模型的极大似然方法以较高的概率选择目标剂量组合或低于目标剂量的剂量组合作为最大耐受剂量组合，大部分的患者都被分配在目标剂量组合或低于目标剂量的剂量组合下接受治疗，从而保证了患者的安全性。

Abstract: This study applies the Copula model to characterize the toxicity probability relationship between two drug dose combinations, employing the maximum likelihood method to investigate dose selection in Phase I clinical trials. Under limited sample size conditions, to ensure the existence of maximum likelihood estimates for model parameters, a two-stage trial design strategy is proposed. To shorten the trial duration and reduce costs, patients are enrolled in a group-wise natural increment manner. Six toxicity scenarios are established based on the quantity and location of target maximum tolerated combinations. The simulation studies are conducted to evaluate the operational characteristics and performance of the proposed method across these scenarios. The proposed approach, based on the Copula model and maximum likelihood method, demonstrates a high probability of selecting the target dose combination or a sub-target dose combination as the maximum tolerated dose combination across all six toxicity scenarios. Most patients are allocated to the target dose combination or sub-target dose combinations, thereby ensuring patient safety.

1. 引言

近年来，越来越多的研究人员对多种药物组合的剂量选择研究感兴趣。第I阶段两药物组合临床试验的目的是寻找最大耐药量组合(MTDC)，最大耐药量组合被定义为两药物的剂量组合中能分配给患者且能进行进一步试验的最大可能的剂量，该剂量的剂量限制性毒性(DLT)最接近医师预先指定的目标毒性概率。单药物的剂量选择方法是不能直接应用到两种乃至多种药物组合的剂量选择研究中的。根本原因在于，两药物组合的剂量选择试验中，即使假定一种药物固定时，另外一种药物的毒性概率具有单调递增性，也仍然不知道两种药物组合到一起之后所有可能组合的全部毒性顺序。也就是说，在两药物组合剂量选择试验里，具有挑战性的工作是对两种药物间复杂的剂量组合的毒性概率关系进行建模。

贝叶斯方法在两药物组合的剂量选择研究中被广泛应用。例如，Kuzuya等(2001)使用改进的持续重新评估方法(mCRM)来确定联合用药的最大耐受剂量和推荐剂量[1]。Thall等(2003)针对两药物的剂量–毒性概率关系提出一个带有6个参数的Logistic模型[2]。Wang和Ivanova (2005)在一种药物的几种剂量是固定的情况下，提出了一种贝叶斯剂量选择设计，该设计使用简单的工作模型来拟合剂量毒性关系[3]。Yin和Yuan (2009)提出利用Copula模型对两药物间复杂的剂量组合的毒性概率关系进行建模，并用贝叶斯方法估计模型参数[4]。Braun和Wang (2010)假定每一个剂量组合的毒性概率服从一个边缘$\beta$ 分布，该$\beta$ 分布的形状参数和尺度参数根据剂量组合的不同而不同，且用logistic模型对形状参数和尺度参数进行建模[5]。Braun和Jia (2013)通过对一种药物的每一个剂量水平进行固定后，对另一种药物的所有剂量水平采用传统的logistic模型来描述剂量–毒性关系，并把行方向上的那些CRM模型用一个联合先验分布联合起来，从而提出了广义CRM (gCRM) [6]。最近，Mozgunov (2021)用4参数的logistic模型对剂量组合的毒性关系进行建模，在贝叶斯框架下对两药物剂量选择问题进行了研究[7]。然而，在实际中我们对药物的剂量–反应关系知之甚少，此时用贝叶斯方法时对先验的指定就有较大的主观性和随意性，有可能会指定错误的先验。

频率方法在两药物剂量选择研究中受到广泛关注。O’Quigley和Shen (1996)提出在CRM中用极大似然估计的方法来进行剂量选择，这一方法叫做CRML [8]。然而，对于极大似然方法而言，出于对试验周期和成本的考虑，第I阶段临床试验的样本量通常都不会太大，可能是因为样本量的限制，极大似然的方法没有被广泛用于第I阶段临床试验的研究，用于两种药物组合的剂量选择研究就更少了。当然，直接把极大似然方法应用于两种药物组合的剂量选择问题也存在一些挑战。一方面，将极大似然方法用于两种药物组合的剂量选择问题中有一个前提条件，那就是要预先假定参数的极大似然估计存在，也就是说当且仅当观测到的患者毒性结果之间存在异质性时参数的极大似然估计才存在，此时就能应用极大似然方法。为了解决这一问题，Moller (1995)，O’Quigley和Shen (1996)建议在使用CRML时，应该考虑使用两阶段的试验设计策略[8] [9]。另一方面，在贝叶斯方法中，患者进入试验的方式都是以单个个体的形式，这种方式会花费较长的试验周期，且会带来过多的管理负担，从而增加了试验成本。为此，Goodman等(1995)提出按组增长的试验方法，即每一个剂量同时分配给多个患者[10]。因此，综合以上各方面的考虑，本文应用Copula模型对两药物剂量组合的毒性概率关系进行建模，基于极大似然方法研究第I阶段临床试验中两药物组合的剂量选择问题，同时为了缩短试验周期和节约成本，采用两阶段的试验设计策略和分组试验的方法。

本文剩下部分的组织结构如下。第二节利用Copula模型对联合毒性概率进行建模，并介绍了基于Copula模型的剂量选择过程和两阶段剂量选择算法。第三节在各种场景下进行了模拟研究，检验极大似然方法在两种药物组合剂量选择试验中的表现。第四节对本文内容进行了总结和扩展。

2. 方法

2.1. Copula模型

两药物组合试验中的两种药物分别用A和B表示，本文所提出的方法可以推广到多药物组合的情况。假设药物A有I种剂量水平，用$p_i\left(i=1,\cdots ,I\right)$ 表示，$0<p_1<\cdots <p_I<1$ 。药物B有K种剂量水平，用$q_k\left(k=1,\cdots ,K\right)$ 表示，且$0<q_1<\cdots <q_K<1$ 。药物A在剂量水平$p_i$ 处和药物B在剂量水平$q_k$ 处的剂量组合记为$d_{ik}=\left(p_i,q_k\right)$ 。令${\pi }_{ik}$ 表示剂量组合$d_{ik}$ 的真实剂量限制性毒性(DLT)概率。为了加强灵活性和适应医生的不确定性，用$p_i^{\alpha }$ 和$q_k^{\beta }$ 分别作为药物A和药物B的真实毒性概率，其中，$\alpha >0$ 和$\beta >0$ 是先验均值集中在1附近的未知参数。当两种或者多种药物组合在一起治疗时，药物与药物之间的相互作用会对药物组合的联合毒性概率产生强烈的影响，所以选择合适的模型将$p_i$ 和$q_k$ 与联合毒性概率${\pi }_{ik}$ 联系起来是至关重要的。药物组合的一个合理模型需要满足条件：(1) 若$p_i^{\alpha }=0$ 且$q_k^{\beta }=0$ ，那么${\pi }_{ik}=0$ ；(2) 若$p_i^{\alpha }=0$ ，那么${\pi }_{ik}=q_k^{\beta }$ ，若$q_k^{\beta }=0$ ，那么${\pi }_{ik}=p_i^{\alpha }$ ；(3) 若$p_i^{\alpha }=1$ 或$q_k^{\beta }=1$ ，那么${\pi }_{ik}=1$ 。这些条件对于药物组合的联合模型来说非常直观。第一个条件表明，如果两种药物的毒性概率都为0，那么它们的联合毒性概率就为0。第二个条件表明，如果两种药物中只有一种药物的毒性概率为0，那么它们的联合毒性概率就等于另一种药物的毒性概率。第三个条件表明，如果两种药物中有任何一种药物的毒性概率为1，那么它们的联合毒性概率也为1。

Copula模型在两药物组合试验中已经引起了大家广泛的研究兴趣。在两药物组合试验中，病人在接受某一个剂量组合$d_{ik}$ 治疗下的毒性结果$y$ 服从伯努利分布，即$y~B\left(1,{\pi }_{ik}\right)$ ，若病人表现出毒性，则$y=1$ ，否则$y=0$ 。因此，在剂量组合$d_{ik}$ 治疗下的患者毒性结果提供了关于联合毒性概率${\pi }_{ik}$ 的信息，本文考虑利用Copula模型把联合毒性概率${\pi }_{ik}$ 与毒性概率$p_i$ 和$q_k$ 联系起来。Copula模型有一个非常吸引人的结构：通过边缘分布和相关参数表达联合概率分布。本文考虑如下Copula模型

${\pi }_{ik}=1-{\left\{{\left(1-p_i^{\alpha }\right)}^{-\gamma }+{\left(1-q_k^{\beta }\right)}^{-\gamma }-1\right\}}^{-1/\gamma },$ (1)

其中，$\gamma >0$ 刻画了药物与药物之间的相互作用。如果只检验一种药物，那么$p_i>0$ 且$q_k=0$ ，式(1)就变成了传统的CRM剂量选择使用的参数模型。本文的方法可以看成是CRM的多元推广，它加强了其他剂量水平组合的内部学习。

2.2. 基于Copula模型的两阶段剂量选择算法

假设$\theta$ 是医生预先指定的目标毒性概率。为了节约试验成本和缩短试验周期，我们考虑按组自然增长的试验方法，令$N$ 表示参加试验的总的样本量，把$N$ 分成了$N_0$ 组，每组$m$ 个患者。为了得到患者间的异质性结果，本文提出两阶段的设计策略。具体的两阶段试验设计算法如下：

(1) 第一阶段

首先在第一种药物里面，依次按$\left\{\left(p_1,q_1\right),\left(p_2,q_1\right),\cdots ,\left(p_I,q_1\right)\right\}$ 的顺序分配给患者，直到观测到一组患者中至少有一个患者表现出毒性结果为止；然后开始在第二种药物里面，依次按 $\left\{\left(p_1,q_2\right),\left(p_1,q_3\right),\cdots ,\left(p_1,q_K\right)\right\}$ 的顺序分配给患者，直到观测到有一组患者中至少有一个患者表现出毒性结果为止。由此可见，只要在两种药物中各有一个毒性结果被观测到，比如，对于$i$ 和$k$ 的某些值，如果有一个患者在剂量组合$\left(p_i,q_1\right)$ 和$\left(p_1,q_{\text{k}}\right)$ 下表现了毒性，那么此时患者间一定是有异质性的毒性结果，从而保证了极大似然估计的存在。

(2) 第二阶段

在经过第一阶段之后，有$l-1$ 组患者进入了试验，记$x_{l-1}$ 表示分配给第$l-1$ 组患者的剂量组合，即$x_{l-1}\in \left\{d_{ik},i=1,\cdots ,I;k=1,\cdots ,K\right\}$ 。记$y^{\left(l-1\right)}$ 和$n^{\left(l-1\right)}$ 分别表示接受剂量组合$x_{l-1}$ 分配后观测到的毒性的患者数量和已经参与实验的总的患者数。在第二阶段试验开始之前，有一个重要的步骤决定了第二阶段的开始剂量。在理论上，通过第一阶段的试验之后，对两种药物的剂量组合的毒性有了一定的了解，比如说患者在$\left(p_i,q_1\right)$ 和$\left(p_1,q_{\text{k}}\right)$ 下表现了毒性，此时可以采用剂量组合$d_{ik}$ 作为第二阶段的开始剂量。但是，剂量组合$d_{ik}$ 的毒性通常是比$\left(p_i,q_1\right)$ 和$\left(p_1,q_{\text{k}}\right)$ 的毒性要大很多，如果采用剂量组合$d_{ik}$ 作为第二阶段的开始剂量会引起安全问题。因此，从患者的安全角度出发，采用剂量组合$d_{11}$ 作为第二阶段的开始剂量更安全，则分配给第$l$ 组患者的剂量组合为$x_l=d_{11}$ 。记$D_l=\left\{\left(x_1,y^{\left(1\right)},n^{\left(1\right)}\right),\cdots ,\left(x_l,y^{\left(l\right)},n^{\left(l\right)}\right)\right\}$ 表示第$l$ 组患者进入试验后观测到的毒性数据，则基于二项分布可以得到如下似然函数：

$L\left(\alpha ,\beta ,\gamma ;D_l\right)={\displaystyle \prod _{s=1}^l{\pi }_{ik}^{y^{\left(s\right)}}\left(x_l\right){\left(1-{\pi }_{ik}\left(x_l\right)\right)}^{n^{\left(s\right)}-y^{\left(s\right)}}},$ (2)

将式(1)带入式(2)并取对数，得到对数似然函数为

$\begin{array}{c}LL\left(\alpha ,\beta ,\gamma ;D_l\right)={\displaystyle \sum _{s=1}^l\{\{y^{\left(s\right)}\log }\left\{1-{\left[{\left(1-p_i^{\alpha }\right)}^{-\gamma }+{\left(1-q_k^{\beta }\right)}^{-\gamma }-1\right]}^{-1/\gamma }\right\}\\ +\left(n^{\left(s\right)}-y^{\left(s\right)}\right)\log \left\{{\left[{\left(1-p_i^{\alpha }\right)}^{-\gamma }+{\left(1-q_k^{\beta }\right)}^{-\gamma }-1\right]}^{-1/\gamma }\right\}\}.\end{array}$ (3)

参数$\alpha ,\beta ,\gamma$ 的极大似然估计可以通过极大化似然函数式(2)或对数似然函数式(3)得到。特别地，令对数似然函数的一阶导数等于零，即可以得到得分方程组，通过解此方程组，就可以得到参数的极大似然估计。然而通常情况下，得分方程组没有显式解，因此，可以用一些迭代算法或数值算法来得到参数的极大似然估计。当得到参数的极大似然估计后，那么分配给第$l+1$ 组患者的剂量组合满足下式：

$x_{l+1}=\arg {\min }_{d_{ik}}\left|\pi \left(d_{ik},\widehat{\alpha },\widehat{\beta },\widehat{\gamma }\right)-\theta \right|$ (4)

在得到第$l+1$ 组患者的毒性结果之后，应用前$l+1$ 组患者的毒性数据，通过前面介绍的极大似然方法，可以确定分配给下一组患者的剂量组合。这个过程一直进行下去，直到进入试验的患者数量达到试验规定的最大样本量，那么毒性概率最接近$\theta$ 的剂量组合就被确定为MTDC。

3. 模拟研究

本节通过模拟研究检验了本文所提出的方法在两种药物组合的剂量选择试验中的操作特征和表现。本节主要从两个指标来评价该方法在试验中的表现：一是正确选择MTDC的概率；二是在各个剂量组合处接受该剂量组合治疗的患者的平均组数。我们设置6种毒性场景来检验所提出方法的操作特征和表现，其中药物A有5种剂量水平，药物B有4种剂量水平。表1给出了目标毒性概率$\theta =0.4$ 的两种药物剂量组合的6个毒性场景，其中，MTDC用粗体显示。

Table 1. The six toxicity scenarios of two agent dose combinations

表1. 两种药物剂量组合的6个毒性场景

	药物B
药物A	水平	1	2	3	4	1	2	3	4
		场景1				场景2
	1	0.24	0.40	0.46	0.48	0.12	0.27	0.40	0.47
	2	0.40	0.51	0.56	0.57	0.29	0.40	0.50	0.55
	3	0.46	0.56	0.60	0.61	0.40	0.49	0.56	0.61
	4	0.50	0.59	0.62	0.63	0.46	0.54	0.60	0.64
	5	0.53	0.61	0.64	0.65	0.53	0.59	0.65	0.68
		场景3				场景4
	1	0.09	0.21	0.31	0.40	0.04	0.16	0.26	0.34
	2	0.22	0.31	0.40	0.47	0.15	0.25	0.33	0.40
	3	0.32	0.40	0.47	0.53	0.25	0.33	0.40	0.46
	4	0.40	0.46	0.52	0.58	0.34	0.40	0.46	0.51
	5	0.49	0.54	0.59	0.63	0.41	0.47	0.52	0.56
		场景5				场景6
	1	0.02	0.09	0.23	0.31	0.12	0.14	0.19	0.30
	2	0.07	0.13	0.27	0.34	0.14	0.16	0.22	0.32
	3	0.16	0.22	0.33	0.40	0.17	0.19	0.27	0.34
	4	0.26	0.31	0.40	0.46	0.26	0.27	0.32	0.40
	5	0.37	0.40	0.48	0.53	0.36	0.37	0.40	0.48

在模拟研究中，每组病人中每个病人的毒性结果$y$ 按如下方式产生：(1) 从均匀分布$U\left(0,1\right)$ 中产生$u$ ，$u$ 的值被当作是病人的潜在毒性耐受性；(2) 如果$u$ 的值小于分配给该组患者的剂量组合的真实毒性概率，则患者表现出毒性，否则患者没有表现出毒性，也即是，如果$u<{\pi }_{ik}$ ，则$y=1$ ；否则，$y=0$ 。基于Copula模型式(1)，本节采用如下的模拟设计：最大样本量为$N=60$ ，分为20组，每组3个患者，设置模型参数的真实值为，$\alpha =0.8$ ，$\beta =0.72$ 和$\gamma =0.5$ 。

表2和表3分别给出了在6种不同的毒性场景下，基于Copula模型的极大似然方法对每一个场景进行1000次的模拟研究，得到的各剂量组合被选为MTDC的概率以及在各剂量组合处接受该剂量组合治疗的患者的平均组数。同时，为了与贝叶斯方法进行对比，仿照[4]，我们取$gamma\left(2,2\right)$ 作为参数$\alpha$ 和$\beta$ 的先验分布，取$gamma\left(0.1,0.1\right)$ 作为参数$\gamma$ 的先验分布，且在MCMC过程中，在500次预烧迭代后，我们记录了1000个模型参数的后验样本。表4和表5分别给出了在6种不同的毒性场景下，基于Copula模型的贝叶斯方法对每一个场景进行1000次的模拟研究，得到的各剂量组合被选为MTDC的概率以及在各剂量组合处接受该剂量组合治疗的患者的平均组数。

Table 2. The probabilities of each dose combination be selected as the MTDC by ML method

表2. 极大似然方法得到的选择各剂量组合为MTDC的概率

	场景1				场景2
1	0.23	0.35	0.01	0.00	0.01	0.26	0.23	0.01
2	0.31	0.03	0.02	0.00	0.20	0.19	0.02	0.01
3	0.02	0.02	0.01	0.00	0.02	0.02	0.02	0.01
4	0.00	0.00	0.00	0.00	0.01	0.00	0.01	0.00
5	0.00	0.00	0.01	0.00	0.00	0.00	0.00	0.01
	场景3				场景4
1	0.00	0.07	0.14	0.01	0.00	0.07	0.02	0.02
2	0.06	0.20	0.13	0.02	0.04	0.03	0.11	0.01
3	0.03	0.19	0.03	0.02	0.01	0.08	0.08	0.18
4	0.02	0.02	0.01	0.01	0.02	0.06	0.16	0.00
5	0.01	0.00	0.00	0.02	0.00	0.02	0.03	0.07
	场景5				场景6
1	0.00	0.03	0.03	0.01	0.01	0.00	0.01	0.02
2	0.02	0.05	0.02	0.02	0.01	0.02	0.02	0.02
3	0.00	0.01	0.02	0.23	0.01	0.02	0.00	0.02
4	0.01	0.01	0.16	0.08	0.02	0.01	0.01	0.24
5	0.00	0.00	0.03	0.28	0.01	0.01	0.14	0.40

Table 3. The average number of cohorts treated at each dose combination by ML method

表3. 极大似然方法得到的各剂量组合下接受治疗的患者的平均组数

	场景1				场景2
1	3.34	7.14	1.06	0.22	0.49	3.09	3.71	0.64
2	5.45	1.46	1.13	0.10	2.41	3.16	1.62	0.77
3	0.58	0.81	0.63	0.10	0.79	0.88	1.30	0.93
4	0.21	0.31	0.48	0.17	0.50	0.38	0.82	0.51
5	0.09	0.15	0.25	0.24	0.02	0.07	0.36	0.79
	场景3				场景4
1	0.26	1.10	2.03	0.51	0.13	0.66	0.63	0.54
2	0.85	1.72	1.83	1.12	0.48	0.24	0.84	0.58
3	0.64	2.02	1.26	1.99	0.57	0.74	1.18	3.01
4	0.67	0.83	0.89	1.66	0.36	0.98	2.38	1.42
5	0.09	0.20	0.85	2.69	0.11	0.90	1.70	5.66
	场景5				场景6
1	0.05	0.27	0.67	0.45	0.39	0.50	0.60	0.83
2	0.22	0.06	0.21	0.44	0.31	0.12	0.35	0.76
3	0.35	0.07	0.32	2.25	0.26	0.07	0.05	0.95
4	0.39	0.16	1.50	1.89	0.27	0.21	0.06	2.84
5	0.25	0.13	1.55	10.7	0.18	0.37	1.25	10.26

Table 4. The probabilities of each dose combination be selected as the MTDC by Bayesian method

表4. 贝叶斯方法得到的选择各剂量组合为MTDC的概率

	场景1				场景2
1	0.05	0.32	0.15	0.06	0.00	0.02	0.20	0.15
2	0.19	0.07	0.02	0.01	0.14	0.06	0.04	0.04
3	0.07	0.01	0.00	0.01	0.18	0.01	0.03	0.01
4	0.04	0.01	0.00	0.00	0.08	0.03	0.00	0.00
5	0.01	0.00	0.00	0.00	0.02	0.00	0.00	0.01
	场景3				场景4
1	0.00	0.00	0.03	0.06	0.00	0.00	0.01	0.05
2	0.01	0.02	0.11	0.12	0.00	0.02	0.01	0.11
3	0.11	0.05	0.03	0.06	0.00	0.02	0.06	0.05
4	0.15	0.09	0.03	0.02	0.11	0.10	0.06	0.07
5	0.04	0.02	0.03	0.02	0.11	0.09	0.06	0.09
	场景5				场景6
1	0.00	0.00	0.00	0.03	0.00	0.00	0.00	0.01
2	0.00	0.00	0.01	0.05	0.00	0.00	0.00	0.02
3	0.00	0.01	0.04	0.04	0.00	0.00	0.00	0.07
4	0.01	0.04	0.05	0.13	0.01	0.00	0.02	0.11
5	0.14	0.16	0.13	0.16	0.09	0.06	0.21	0.40

Table 5. The average number of cohorts treated at each dose combination by Bayesian method

表5. 贝叶斯方法得到的各剂量组合下接受治疗的患者的平均组数

	场景1				场景2
1	4.47	4.71	2.23	0.80	3.05	1.35	2.95	2.04
2	2.72	0.96	0.44	0.20	2.75	0.81	0.72	0.61
3	1.11	0.16	0.10	0.12	2.20	0.17	0.33	0.11
4	0.90	0.25	0.07	0.07	1.13	0.42	0.14	0.16
5	0.25	0.10	0.06	0.28	0.49	0.23	0.14	0.21
	场景3				场景4
1	3.01	0.87	1.04	1.02	3.00	0.90	0.68	1.12
2	0.97	0.37	1.24	1.36	0.96	0.41	0.23	1.05
3	1.87	0.63	0.37	0.90	0.68	0.25	0.58	0.65
4	1.96	1.32	0.28	0.31	1.61	1.07	0.80	0.83
5	0.84	0.49	0.48	0.67	1.27	1.04	0.87	1.99
	场景5				场景6
1	3.00	0.98	0.80	0.78	3.01	0.69	0.45	0.52
2	1.03	0.11	0.24	0.70	0.77	0.08	0.11	0.41
3	0.79	0.14	0.51	0.60	0.45	0.03	0.19	0.89
4	0.66	0.53	0.56	1.47	0.44	0.17	0.33	0.98
5	1.66	1.47	1.34	2.63	1.22	0.95	2.48	5.84

从表2和表4可以看出，在毒性场景1下，极大似然方法选择目标剂量组合或低于目标剂量组合的剂量组合为MTDC的概率为0.89，贝叶斯方法选择目标剂量组合或低于目标剂量组合的剂量组合为MTDC的概率为0.56；在毒性场景2下，极大似然方法的概率为0.91，贝叶斯方法的概率为0.60；在毒性场景3下，极大似然方法的概率为0.85，贝叶斯方法的概率为0.53；在毒性场景4下，极大似然方法的概率为0.55，贝叶斯方法的概率为0.59；在毒性场景5下，极大似然方法的概率为0.61，贝叶斯方法的概率为0.58；在毒性场景6下，极大似然方法的概率为0.60，贝叶斯方法的概率为0.60；从表3和表5可以看出，在6种不同的毒性场景下，基于Copula的极大似然方法下的大部分患者都被分配在目标剂量组合或低于目标剂量的剂量组合下接受治疗。总的来说，本文提出的方法能较为精准的选择出目标剂量组合且在试验过程中能更好地保证患者的安全。

4. 结论

本文针对第I阶段临床试验中两药物组合的剂量选择问题，用Copula模型对两药物剂量组合的毒性概率关系进行建模。在有限样本的前提下，本文提出了两阶段的试验设计策略确保了模型参数的极大似然估计存在，用极大似然估计方法得到Copula模型的参数估计，并用得到的这些参数的估计确定最大耐受剂量组合。同时，为了缩短试验周期和节约试验成本，本文对进入试验的患者采用按组自然增长方式。虽然本文的方法表现良好，但也存在一些问题，比如在剂量增加或是降低的过程中，可能会面临跳跃式的增加或是降低的情况，特别是从一个相对较低的剂量突然增大到一个相对较高的剂量的情况，这时患者的安全问题我们不能忽视，这也是我们今后要研究解决的问题之一。

基金项目

地方高校联合专项–面上项目(202001BA070001-045)；昆明学院引进人才科研项目(YJL2009)。