女性高同型半胱氨酸对辅助生殖技术妊娠结局的影响研究进展

Research Progress on the Effect of High Homocysteine in Women on Pregnancy Outcomes of Assisted Reproductive Technology

摘要: 随着辅助生殖技术(Assisted reproductive technology, ART)的进步，越来越多研究者们的关注点已从评估妊娠成功率转向优化妊娠结局。同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)代谢紊乱可引发一系列女性生育障碍。本文总结Hcy与ART妊娠结局之间的关联，回顾高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia, HHcy)对卵母细胞质量、胚胎发育、子宫内膜容受性以及胎盘作用的潜在有害机制。HHcy与ART妊娠丢失、流产和子痫前期等不良妊娠结局密切相关，全面总结了针对Hcy水平异常所采取的补救措施，包括但不限于营养素补充、生活方式改变等，最终为改善ART妊娠结局提供理论框架和支持。

Abstract: With the advancement of assisted reproductive technology (ART), more and more researchers have shifted their focus from evaluating pregnancy success rates to optimizing pregnancy outcomes. Disorders in homocysteine (Hcy) metabolism can cause a series of female fertility disorders. This article summarizes the association between Hcy and ART pregnancy outcomes, and reviews the potential harmful mechanisms of hyperhomocysteinemia (HHcy) on oocyte quality, embryonic development, endometrial receptivity, and placental effects. HHcy is closely related to adverse pregnancy outcomes such as ART pregnancy loss, miscarriage, and preeclampsia. This article comprehensively summarizes the remedial measures taken for abnormal Hcy levels, including but not limited to nutrient supplementation and lifestyle changes, ultimately providing a theoretical framework and support for improving ART pregnancy outcomes.

1. 引言

同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫非必需α-氨基酸，Hcy通过甲硫氨酸循环转化来进行代谢，代谢过程中的任何干扰都将导致Hcy水平的异常，临床将Hcy ≥ 10 μmol定义为高同型半胱氨酸血症[1]。研究已经证实，Hcy水平的异常升高与多种妊娠并发症相关，特别是在辅助生殖技术(ART)中，HHcy通过多种病理生理方式影响妊娠结局，从而影响生殖健康。在辅助生殖领域，卵泡液中的Hcy浓度与卵母细胞的成熟率和胚胎质量密切相关。当卵泡液中的Hcy > 9.8 μmol/L时，卵母细胞成熟率明显下降，而优质胚胎的Hcy浓度通常低于这一水平[2]。Hcy的升高还与多囊卵巢综合症(PCOS)和妊娠期高血压等疾病密切相关。PCOS患者的Hcy水平明显高于健康对照组，且高Hcy水平又是反复妊娠失败(RPL)的危险因素之一[3]。此外，高Hcy水平在妊娠期与不良妊娠结局(如早期流产和胎儿小于胎龄)存在相关性[4] [5]。当前的研究结果支持Hcy与ART妊娠结果之间存在负相关，在携带有MTH-FR C677T等位基因多态性的女性中表现更为明显[6]。综上，Hcy水平监测和干预策略可能是ART提高妊娠成功率及改善ART妊娠结局的新方向，后文将展开论述Hcy在ART中相关机制、风险和干预策略为临床工作提供参考和帮助。

2. 同型半胱氨酸代谢与女性生殖系统的关联机制

2.1. 血同型半胱氨酸Hcy代谢通路及关键酶系通路

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是由蛋氨酸(methionine, Met)经转甲基化代谢途径产生，其代谢主要有再甲基化途径和转硫化途径2种方式。再甲基化途径使Hcy通过转甲基作用转化为Met，此过程需要维生素B12和叶酸作为辅因子，由蛋氨酸合成酶参与催化；转硫化途径使Hcy通过转硫作用转化为半胱氨酸(cysteine, Cys)，这一环节需要维生素B6作为辅因子，由半胱氨酸合成酶参与催化。Hcy代谢过程受多酶及多种营养素共同调控[7]。亚甲基四氢叶酸还原酶(methylene tetrahydrofolate reductase, MTHFR)基因C677T多态性使得MTHFR酶活性降低，引起体内Hcy蓄积。C677T突变携带者较非突变携带者更易发生HHcy状态，进而增加患心血管疾病及妊娠期相关疾病的风险[8]。维生素B6、B12和叶酸在Hcy的代谢中起着协同作用。维生素B6缺乏会影响转硫途径的正常进行，导致Hcy的积累，而叶酸和维生素B12的缺乏则会妨碍再甲基化途径，加剧Hcy水平的升高。补充这些维生素可以有效降低Hcy水平，改善与HHcy相关的妊娠结局[9] [10]。

2.2. Hcy对卵泡微环境的影响

Hcy的升高通过引发氧化应激和影响颗粒细胞的激素合成对卵泡微环境造成负面影响。Hcy通过增加活性氧(ROS)的产生，导致卵母细胞线粒体功能的损伤，进而影响卵细胞的质量和成熟率[11] [12]。氧化应激还可能影响颗粒细胞的功能，干扰其甾体激素的合成，进而影响卵泡的发育和成熟。高Hcy患者在获得卵数和成熟卵率方面存在不良影响，Hcy水平的升高与卵细胞的成熟质量密切相关，高Hcy会导致卵细胞受精能力下降，影响辅助生殖技术的成功率[13]。

2.3. 血同型半胱氨酸和子宫内膜容受性相关性研究

Hcy通过多条信号通路影响子宫内膜的容受性，其中NF-κB通路被认为是最重要的机制之一，Hcy能激活NF-κB信号通路，导致内膜蜕膜化过程的异常，进而影响胚胎的植入[14]。Hcy水平升高会抑制整合素αvβ3和HOXA10的表达，整合素αvβ3在子宫内膜的发育和功能中起着关键作用，而HOXA10则与内膜的蜕膜化及细胞增殖相关[11] [12]。超声监测技术的应用使得子宫内膜的血流灌注状态可以被实时监控。Hcy升高与内膜血流灌注异常存在显著关联，这可能进一步影响胚胎的植入和妊娠结局。

2.4. 高同型半胱氨酸血症对ART妊娠结局临床影响

HHcy对胚胎着床的影响也备受关注，HHcy可能会引起囊胚孵化障碍，细胞凋亡率升高，滋养层细胞数量下降[15]。体外实验表明，HHcy可显著降低滋养层细胞黏附、迁移及侵袭能力，HHcy组与正常Hcy组的着床率存在较大差异，表明Hcy水平异常可能是影响胚胎着床的重要因素[6]。同时，在胚胎着床过程中，Hcy可能通过干扰细胞信号传导通路及调节胚胎发育相关基因的表达，进一步导致妊娠失败发生。

早期妊娠丢失与HHcy高度相关，Hcy水平升高可以造成凝血功能障碍、影响绒毛血管生成、绒毛膜下血肿形成、滋养细胞异常，以及胚胎发育不良等原因导致早期妊娠丢失，从而影响妊娠结局[16] [17]。一项前瞻性的队列研究证实，HHcy是生化妊娠丢失的危险因素，OR值提示HHcy是预测早期妊娠丢失的强独立预测因子[18]。绒毛组织DNA甲基化异常与高Hcy水平也有一定的关联性，Hcy可能通过表观遗传机制来发挥作用[15]。

孕前Hcy水平与子痫前期的发病风险存在显著关联，meta分析结果显示，HHcy与胎盘介导疾病有关，增加妊娠期高血压发生风险[19]。Al-Sakarneh等[20]观察到，妊娠期高血压的严重程度与血清Hcy水平呈正相关，并且子痫前期(pre-eclampsia, PE)患者的Hcy水平[(16.35 ± 0.43) μmol/L]显著高于非PE患者[(7.25 ± 0.21) μmol/L]。提示Hcy水平升高是发生严重妊娠期高血压疾病如PE的高危因素。Hcy水平 > 7.29 μmol/L的患者妊娠期糖尿病(gestational diabetes, GDM)发生风险显著高于Hcy < 5.75 μmol/L的患者[21]；对孕妇饮食模式进行分析发现会导致HHcy的饮食模式增加了GDM发生的风险[22]；与糖耐量正常孕妇[(8.56 ± 3.19) μmol/L]相比，GDM患者血清Hcy水平[(11.44 ± 7.34) μmol/L]明显升高[23]。葡萄糖代谢异常与血清Hcy水平升高具有相关独立性[24]。

3. 同型半胱氨酸检测在ART中的应用策略

3.1. 目标人群筛查标准

同型半胱氨酸(Hcy)作为一种重要的生物标志物，在ART反复植入失败的患者中，Hcy检测阳性率大大提高。在一项针对反复植入失败患者的研究中，Hcy水平超过15 μmol/L的患者占比高达57.8% [25]。此外，卵巢储备功能的下降与Hcy水平之间也存在显著的关联性。Hcy水平的升高与卵子质量下降密切相关，即Hcy水平可能作为卵巢储备评估的一个重要指标。为了优化ART治疗效果，临床上应针对Hcy水平较高的患者，尤其是那些有反复流产或植入失败史、年龄大于35岁、反复流产、卵巢功能异常及有家族遗传病史的女性等[26]，采取相应的筛查策略。

3.2. 检测时机与方法学选择

Hcy水平在基础值、促排卵后及移植前呈现不同的波动趋势，在基础周期时Hcy的水平常处于低状态，促排卵后期因为雌激素作用，Hcy值升高，移植前测定是评价卵泡质量与胚胎种植潜能的重要时间窗。动态监测Hcy可以更准确地评估受试者妊娠结局的风险因素和成功率[25]。

3.3. 结果解读与风险评估模型

ART中Hcy水平联合妊娠结局的因素的多因素回归方程是评价妊娠风险的有效手段。Hcy水平升高与妊娠成功率呈负相关，Hcy每增加1 μmol/L，妊娠失败的风险同时增加，联合高敏C反应蛋白(hs-CRP)和叶酸水平的综合评分体系能更有效评估风险因素。通过以上综合分析，临床能更全面评估患者妊娠风险从而提供个性化的治疗依据[26]。

不同ART技术(如IVF与ICSI)的风险差异系数也应纳入评估模型中。IVF与ICSI技术在Hcy水平影响下的妊娠结果存在不同的风险模式，因此在制定治疗方案时，医生应考虑患者的具体情况和技术选择，以优化妊娠结局[25] [27]。

3.4. 干预措施及其效果评价

3.4.1. 营养支持和治疗方案

在比较活性叶酸(5-MTHF)与传统叶酸的生物利用度时，5-MTHF在肠道的吸收效率明显高于传统的叶酸形式。传统叶酸的吸收依赖于质子耦合叶酸转运蛋白(PCFT)，而5-MTHF不需要这种转运机制，因此在存在PCFT抑制剂的情况下，仍能有效进入细胞并发挥作用，从而在辅助生殖需要快速提升体内叶酸水平的领域具有优势。

维生素B6、B12和叶酸联合补充可显著性降低Hcy水平，从而改善生育结局。联合维生素B补充的女性Hcy水平显著降低，且妊娠率升高[28]。不同个体对叶酸及其代谢物的反应存在显著性差异，通过代谢组学的引导可实现更加精准的补充，有效降低Hcy水平以及提升妊娠成功率[29]。

3.4.2. 生活方式干预措施

咖啡因摄入与Hcy水平呈正相关，控制咖啡因摄入是一种有效的生活方式干预措施，减少咖啡因摄入可明显降低Hcy水平，减少与妊娠相关的危害[30]。有氧运动可有效降低Hcy水平，其原因可能与其提高机体代谢率、抗氧化能力有关，规律的中等强度有氧运动可以通过促进Hcy的代谢，降低血浆Hcy水平[31]。吸烟被认为是Hcy升高的一个独立风险因素。在实施戒烟干预后，吸烟者的Hcy水平明显下降[29]。戒烟不仅可以改善Hcy代谢，提高妊娠率，减少妊娠并发症的风险。

3.4.3. 药物干预的适应症

甜菜碱作为一种有效的膳食补充剂，在具有MTHFR基因突变的人群中具有独特的作用价值。研究证实，MTHFR突变引起的Hcy的代谢障碍可通过补充甜菜碱进行缓解，从而有效降低血浆Hcy水平，减少相关心血管并发症的发生风险[32]。在部分心血管疾病患者的治疗过程中，抗凝药物的应用效果与Hcy水平密切相关。同时使用降Hcy药物与抗凝药物可进一步降低Hcy水平，并增强其心血管的保护作用[33]。合理的干预持续时间对改善妊娠结局具有非常重要的指导作用。研究表明，至少3个月的孕前服用能有效提升妊娠成功率，并改善Hcy水平[34]。

4. 总结

已有大量的证据显示，女性Hcy水平的升高是影响ART妊娠结局的重要可干预因素，整合当前的研究结果，Hcy水平升高与生殖结果的关系并非简单的线性关系，受到众多变量的共同调节，这可能与不同种族人群间的基因背景差异、生活方式和饮食结构，以及不同代谢标记物间的交互影响。现有的研究中强调了高同型半胱氨酸在辅助生殖技术中对妊娠结局的潜在危害，但大多数研究的样本量较小，且多为单中心研究，缺乏多中心、大规模的前瞻性研究来验证这些发现。我们期望在未来的研究中能够为辅助生殖患者提供Hcy水平的临床参考阈值，帮助医生在临床实践中更好地评估患者的妊娠风险。

通过优化膳食结构、补充维生素B族等措施降低Hcy水平，可明显改善ART的临床结局，未来对于Hcy与其他代谢标记物联合预测模型的研究将是重要的探索方向，结合Hcy与其他生物学标记物之间的关联，准确定量评价妊娠结局的发生风险，为临床提供更有力的支持证据。

综上所述，女性同型半光氨酸水平管理正逐步成为ART领域不可或缺的重要环节，而合理的筛査和个体化的干预是有效降低HHcy相关妊娠风险，提高ART总体成功率的有效手段未来研究应在现有基础上，进一步探索和验证各因素间的交互影响，为临床提供更多、更全面的依据。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。