1. 引言
乳腺癌是一种源于乳腺上皮组织的恶性增殖性疾病，如恶性肿瘤[1]，其病理特征表现为细胞异常分化及侵袭性生长，具有显著时空异质性，主要亚型包括浸润性导管癌、浸润性小叶癌及三阴性乳腺癌(TNBC)等分子分型。临床表征涉及乳房肿块、皮肤凹陷、乳头回缩及腋窝淋巴结转移等典型症状。尽管乳腺肿瘤外科治疗联合放化疗可改善临床结局，但受肿瘤细胞异质性及微环境重塑影响，仍普遍存在术后局部复发、远端转移等治疗抵抗现象，导致患者五年生存率受限并显著降低生存质量。当前研究聚焦于解析乳腺癌转移相关分子机制，旨在突破传统治疗模式瓶颈，为开发精准干预策略提供理论基础。
上皮间质转化(EMT) [2]作为乳腺癌演进的关键病理过程，通过重塑细胞极性及基质粘附特性赋予肿瘤细胞侵袭–转移级联反应能力。研究表明，TGFβ/Smad通路[3]通过Smad2/3/4复合物核转位介导EMT转录调控网络；AKT/GSK3β/Snail信号轴[4]经GSK3β磷酸化修饰调控Snail蛋白稳定性，驱动基底膜侵袭相关基因表达；CXCL3/CXCR2趋化因子轴通过PI3K/AKT及MAPK信号转导促进肿瘤微环境重构；Wnt/β-catenin通路则依赖β-catenin/Tcf4转录复合物激活EMT核心转录因子。本文通过解析上述通路中关键效应分子的时空激活模式及其互作网络，阐明EMT动态调控的分子基础，为开发靶向EMT关键节点的抗转移治疗策略提供理论依据。
2. 乳腺癌流行病学研究
乳腺癌作为全球公共卫生重大挑战，流行病学数据显示其疾病负担持续加重。据2024年全球癌症流行病学监测报告，乳腺癌以231万新发病例及67万死亡病例持续位居女性恶性肿瘤首位，占全球新发癌症病例的11.6%。中国流行病学特征呈现显著地域异质性，2022年国家癌症中心统计数据显示，我国乳腺癌新发病例35.72万例，占女性恶性肿瘤构成的15.6%，死亡率达世标96.47/10万。GLOBOCAN预测模型指出，至2040年全球乳腺癌年新发病例将突破300万例，相关死亡人数预计增至百万量级，提示乳腺癌防控体系亟待通过早期筛查技术革新、精准诊疗策略优化等综合措施应对这一重大健康威胁。
中国乳腺癌防控体系在过去十年间呈现系统性优化态势。流行病学监测数据显示，公众健康素养显著提升，乳腺癌疾病认知率从2012年的60%跃升至2020年的81.5%。国家癌症中心报告指出，规范化治疗依从率由2015年的75%增至2020年的85.3%，同期五年相对生存率提升8.7个百分点达83.2%，这一成效得益于早期筛查技术迭代及诊疗规范普及。然而，防控体系仍面临区域性筛查覆盖不均、高危人群精准识别机制欠缺等瓶颈，需通过多组学生物标志物开发、人工智能辅助诊断等技术创新，进一步完善多维度防控网络建设。
3. 乳腺癌上皮间质转化
EMT作为恶性肿瘤演进的核心病理机制，在乳腺癌中表现为上皮表型向间质表型的动态重编程，其发生率达临床实体瘤的90%以上。研究表明，肿瘤侵袭前沿存在EMT核心转录因子的强表达特征，通过下调E-cadherin介导的细胞间连接复合体、重塑细胞骨架极性，驱动上皮细胞失去基底膜锚定能力并转化为间质样表型。这一转化过程赋予乳腺癌细胞突破局部微环境限制的侵袭潜能，具体表现为基质金属蛋白酶(MMPs)依赖性基底膜降解及整合素介导的细胞外基质(ECM)重塑，最终促进循环肿瘤细胞(CTCs)通过淋巴/血液播散形成远端转移灶。EMT的时空动态调控网络为乳腺癌转移级联反应的限速步骤，其分子机制解析对阻断转移进程具有关键科学价值。
乳腺癌细胞通过EMT启动侵袭–转移级联反应后，可经CTCs途径实现系统性播散，靶向定植于骨髓、肺及脑等远端靶器官。在此过程中，转移前微环境适应性调控促使部分细胞通过MET重编程，恢复E-cadherin[5]介导的上皮表型并重建细胞间连接复合体，该表型转换涉及Wnt/β-catenin核转位及miR-200家族表达上调等分子事件。这种双向表型可塑性导致转移灶呈现时空异质性，进而通过PI3K/AKT/mTOR通路[6]活化及多药耐药相关蛋白上调产生治疗抵抗。临床数据显示，远端转移灶形成使得乳腺癌患者5年生存率下降至27%，成为肿瘤相关死亡的主要诱因，凸显阻断EMT/MET动态平衡在转移干预中的关键价值。
4. 乳腺癌EMT相关作用机制
1) TGFβ/Smad与乳腺癌
转化生长因子β (TGF-β)超家族[7]是一类多效性细胞因子，包括活化素、骨形态发生蛋白等多个亚类，广泛参与胚胎发育、组织修复及免疫调节。其中，TGF-β1 [8]因在人体组织高表达且与疾病进程密切关联，成为研究重点。在乳腺癌中，TGF-β1表现出复杂的阶段依赖性功能：早期通过抑制上皮细胞增殖发挥抑癌作用，而在肿瘤进展后期则通过激活基质金属蛋白酶、整合素等分子驱动EMT，促进转移前微环境形成。这种“双刃剑”效应与其信号通路的动态调控密切相关，TGF-β既能通过经典Smad通路传递信号，也可经ERK、PI3K/AKT等非Smad通路与Wnt/β-catenin等关键致癌途径交互，共同构成肿瘤恶性演进的分子网络。
TGF-β/Smad作为核心传导途径，其活化始于TβRII/TβRI受体复合物的形成，诱导Smad2/3磷酸化并与Smad4结合形成核转位复合体，通过调控转录程序抑制E-cadherin等上皮标志物，同时上调间质表型相关基因，最终导致细胞迁移侵袭能力增强。针对该通路的治疗策略如ALK5激酶抑制剂可通过阻断受体激酶活性抑制Smad信号传导，在临床前模型中显示出逆转EMT、抑制转移的潜力。然而，TGF-β信号的多效性及肿瘤微环境代偿机制常导致单靶点治疗耐药。当前研究转向联合干预策略，例如同时靶向TGF-β/Smad与PI3K/AKT通路，旨在阻断EMT与代谢重编程的协同作用，从而更有效抑制肿瘤细胞可塑性。这一方向为克服乳腺癌转移耐药提供了新思路，但仍需深入探索微环境介导的适应性响应机制以实现精准治疗。
2) miR125a5p调控AKT/GSK3β/Snail作用于乳腺癌
AKT/GSK3β/Snail信号轴通过磷酸化级联反应调控乳腺癌EMT进程。研究发现，AKT激酶可磷酸化抑制GSK3β，阻断其β-TrCP介导的泛素化降解功能，从而稳定Snail、Twist等EMT核心转录因子。在乳腺癌微环境中，该通路与Wnt/β-catenin形成正反馈环路：GSK3β活性抑制导致β-catenin核内积聚，激活LEF/TCF转录复合物；反之，Wnt信号通过DVL蛋白抑制GSK3β介导的β-catenin磷酸化降解。对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞[9]的研究显示，特异性抑制p-AKT可下调Snail表达加倍，使细胞迁移率降低50%左右。该通路与EGFR/HER2信号交联进一步放大EMT效应，提示靶向AKT/GSK3β节点联合抗HER2治疗可能成为逆转EMT相关耐药的新策略。
研究表明，miR-125a-5p作为表观遗传调控关键因子，通过组织特异性靶向网络发挥抑癌作用。在胶质瘤中，其通过靶向抑制GAB2表达调控PI3K/AKT通路，显著抑制肿瘤细胞侵袭；而在乳腺癌EMT进程中，miR-125a-5p通过直接靶向Snail mRNA 3'UTR，抑制Snail核转位及GSK3β Ser9位点磷酸化水平，进而上调E-cadherin并下调Vimentin，最终使细胞迁移能力减弱54%。这种多靶点调控特性提示miR-125a-5p可通过重塑EMT核心转录因子网络及干预Wnt/β-catenin信号交联，成为逆转乳腺癌转移表型的潜在治疗靶点。其外泌体递送体系的研发为基于miRNA的精准干预策略提供了新方向。
miR-125a-5p通过靶向β-catenin mRNA 3'非翻译区[10]抑制其蛋白翻译，进而调控GSK3β激酶活性网络。GSK3β作为Wnt/β-catenin通路核心调控分子，其Ser9位点磷酸化水平决定其对β-catenin的降解能力：去磷酸化GSK3β通过β-TrCP介导的泛素化蛋白酶体途径促进β-catenin降解，而磷酸化GSK3β则丧失此功能导致β-catenin核内积聚。在乳腺癌中，miR-125a-5p过表达可使GSK3β磷酸化水平降低41%，增强其对β-catenin的磷酸化降解作用，进而抑制TCF/LEF转录复合物活性，最终下调Snail、Twist等EMT核心转录因子，恢复E-cadherin表达并抑制细胞迁移。
GSK3β具有多模态调控特性：其核定位形式可通过磷酸化MDM2增强p53稳定性，促进p53介导的细胞周期阻滞；而线粒体GSK3β则通过调控Bax/Bcl-2比例诱导细胞凋亡。临床病理分析显示，宫颈鳞癌组织中GSK3β表达量较正常组织降低2.5倍，且与淋巴结转移及TNM晚期显著相关，提示其作为肿瘤抑制因子的临床价值。该多维度调控网络为开发基于miRNA-GSK3β轴的双重靶向疗法提供了理论依据。
AKT/GSK3β/Snail信号轴通过级联磷酸化事件精密调控EMT进程。Snail作为核心转录因子，通过募集组蛋白去乙酰化酶及SIN3A共抑制复合物，特异性结合E-cadherin启动子CDH1区，使其转录抑制效率提升。此过程导致上皮标志物E-cadherin表达量下降及间质标志物Vimentin上调，驱动细胞极性丧失和迁移能力增强。miR-125a-5p通过双重靶向机制干预该通路：一方面直接结合Snail mRNA 3'UTR区域，降低其蛋白稳定性；另一方面通过抑制β-catenin核转位，阻断其与TCF4的协同作用，从而减弱Snail转录激活效应。这种双向调控使E-cadherin表达恢复至基线水平，并下调Vimentin表达，导致乳腺癌细胞迁移能力降低。miR-125a-5p对Snail/β-catenin轴的协同抑制可克服肿瘤微环境诱导的EMT异质性，其外泌体递送系统在动物模型中显示转移灶抑制率较高，提示其作为EMT动态监测标志物及靶向治疗载体的转化潜力。
miR-125a-5p通过多靶点调控EMT核心网络，在乳腺癌中展现精准干预潜力。其作用机制包括：1) 通过降低GSK3β Ser9位点磷酸化水平，增强GSK3β激酶活性，促进β-catenin磷酸化降解；2) 直接靶向Snail mRNA 3'非翻译区，抑制其蛋白表达及核转位效率。上述调控导致上皮表型重塑：E-cadherin表达上调，Vimentin表达下调，使乳腺癌细胞迁移能力降低及肺转移灶形成抑制率较高。该miRNA通过AKT/GSK3β/Snail信号轴的三维调控，有效破解EMT的分子异质性，其血清外泌体表达水平与乳腺癌转移风险呈负相关，提示其作为液体活检标志物及纳米靶向载体的应用前景。当前研究聚焦于开发miR-125a-5p与PI3K/AKT抑制剂的联合治疗方案，旨在通过协同阻断EMT可塑性及代谢重编程克服治疗耐药。
AKT/GSK3β/Snail信号轴通过级联磷酸化事件调控EMT核心进程：AKT介导GSK3β Ser9位点磷酸化，导致β-catenin稳定性增加并核转位，进而协同Snail靶向抑制E-cadherin启动子活性并激活间质标志物。miR-125a-5p通过双重机制干预该通路——直接靶向Snail mRNA 3'UTR降低其蛋白表达，同时抑制PI3K/AKT活化以恢复GSK3β去磷酸化状态，从而增强β-catenin磷酸化降解并阻断TCF/LEF介导的EMT基因转录。此调控网络导致E-cadherin表达有所恢复，细胞迁移能力减弱，凸显其作为EMT动态调控节点及靶向治疗策略的转化潜力。
3) CXCL3/CXCR2轴与乳腺癌
CXCL3/CXCR2生物轴[11]作为CXC趋化因子信号网络的重要组成，通过调控肿瘤微环境动态平衡参与乳腺癌恶性进展。CXCL3与CXCR2特异性结合后激活Gαi蛋白偶联信号，触发PI3K/AKT-mTOR及ERK/MAPK通路级联反应，促进Cyclin D1和Ki-67等增殖相关蛋白表达，同时诱导STAT3/NF-kB核转位，激活EMT转录程序。此过程中，CXCR2信号通过以下机制重塑EMT表型：1) 抑制E-cadherin转录并增强其内吞降解；2) 上调β-catenin核内积累驱动N-cadherin和Vimentin表达；3) 激活ZEB1/MMP9轴[12]，促进基底膜降解。临床队列分析显示，CXCR2高表达与乳腺癌患者淋巴结转移风险及总生存期缩短显著相关。靶向干预策略如CXCR2小分子拮抗剂SB225002可抑制MDA-MB-231细胞迁移，并在小鼠模型中减少肺转移灶数量，其作用机制涉及阻断EMT-炎症正反馈环路。该轴与TGF-β/Wnt信号的交联提示联合靶向治疗可能成为逆转EMT介导的化疗耐药新策略。
CXCL3/CXCR2生物轴通过多模态信号网络驱动乳腺癌恶性进展：其配体–受体结合激活G蛋白偶联信号，经PI3K/AKT/mTOR轴驱动肿瘤细胞增殖及凋亡抵抗。同时，该轴通过募集CXCR2+髓源性抑制细胞(MDSCs)形成免疫抑制微环境——MDSCs通过精氨酸酶-1 (ARG1)及活性氧介导CD8+ T细胞耗竭，并分泌IL-10/TGF-β [13]诱导EMT转录重编程。临床数据显示，肿瘤浸润CXCR2+ MDSCs比例与乳腺癌TNM分期及淋巴结转移率显著相关，提示其作为预后生物标志物的潜力。靶向该轴的策略可协同增强PD-1抑制剂疗效，其机制涉及逆转EMT表型及恢复T细胞杀伤功能。该轴的时空调控网络与Wnt/β-catenin及STAT3通路形成交叉对话，为开发基于肿瘤微环境重塑的联合疗法提供了新方向。
CXCL3/CXCR2轴作为乳腺癌恶性进展的核心调控网络，其临床相关性及治疗潜力已获多维度验证。临床队列分析显示，CXCL3高表达与乳腺癌侵袭性亚型显著相关，且CXCR2阳性患者5年无转移生存率降低。分子机制研究揭示，该轴通过激活PI3K/AKT/mTOR通路及STAT3信号，驱动EMT转录重编程并促进CTCs形成。
靶向治疗方面，CXCR2小分子拮抗剂SB225002联合紫杉醇(DTX)在CCL20高表达PDX模型中显示协同效应：肿瘤体积抑制率提升，其机制涉及：1) ALDH+乳腺癌干细胞(BCSCs)比例下降；2) Notch信号通路关键配体Jagged1表达下调；3) 干细胞标志物Oct4/Nanog共表达减少。这种联合策略通过阻断CXCR2介导的MEK/ERK通路及Wnt/β-catenin信号交叉对话，有效抑制肿瘤微环境中CCL20-CCR6轴驱动的干细胞生态位形成。目前，CXCR2抑制剂AZD5069联合化疗的Ib期临床试验正在评估其对转移性乳腺癌的治疗效果，生物标志物分析将重点监测循环肿瘤DNA(ctDNA)中EMT相关基因(如TWIST1)的动态变化，以指导精准治疗策略的优化。
4) Wnt/βcatenin与乳腺癌
Wnt/β-catenin经典通路通过动态磷酸化级联调控乳腺癌EMT及转移进程。该通路核心调控机制为：在静息状态下，AXIN/APC/GSK3β/CK1α复合物促进β-catenin丝氨酸/苏氨酸位点磷酸化，经β-TrCP介导泛素化降解；当Wnt配体与Frizzled/LRP5/6受体复合物[14]结合后，通过DVL蛋白募集使AXIN复合体解离，抑制GSK3β活性，导致β-catenin胞浆累积并核转位。核内β-catenin与TCF4/LEF形成转录复合物，直接激活EMT核心效应分子：1) 上调Snail、Twist等转录因子，抑制E-cadherin启动子活性；2) 诱导Cyclin D1、c-Myc等促增殖基因表达；3) 通过Survivin上调抑制caspase-3活化，增强肿瘤细胞抗凋亡能力。临床病理分析显示，乳腺癌组织中β-catenin核阳性率较高，且与淋巴结转移及组织学分级显著相关。APC基因启动子低甲基化导致其表达上调，通过增强β-catenin降解复合体稳定性发挥抑癌作用，而miR-124过表达可通过靶向DVL1 mRNA 3'UTR抑制Wnt通路激活。靶向该通路的治疗策略可使MDA-MB-231细胞迁移能力降低60%左右，其作用机制涉及阻断TCF4/β-catenin相互作用及恢复E-cadherin表达。当前研究聚焦于开发Wnt抑制剂与EMT逆转剂的联合治疗方案，以期突破转移性乳腺癌的治疗瓶颈。
MicroRNA作为表观遗传调控关键因子，通过靶向Wnt/β-catenin通路关键节点精确调控乳腺癌EMT进程。其作用机制包括：1) 直接结合Wnt通路效应分子mRNA 3’UTR区域——例如miR-199b-3p通过抑制CCDC88A蛋白表达，阻断DVL1与LRP5的相互作用，从而减少β-catenin核内积累并抑制TCF4转录活性，最终使骨肉瘤细胞侵袭能力减弱；2) 调控肿瘤干细胞特性——如miR-30家族通过靶向自噬相关基因Beclin1及ATG5，抑制乳腺癌干细胞(BCSCs)的自我更新能力，同时miR-200家族通过靶向ZEB1/2恢复E-cadherin表达并降低间质标志物Vimentin，逆转EMT表型。临床队列分析显示，miR-200c低表达与乳腺癌患者淋巴结转移风险及5年生存率下降显著相关。基于miRNA的靶向干预策略在PDX模型中可使ALDH+ BCSCs比例降低，并抑制肺转移灶形成。该调控网络与Wnt/Notch信号交互作用为开发多通路协同抑制剂提供了新思路。
MicroRNA介导的乳腺癌靶向治疗策略聚焦于Wnt/β-catenin信号轴的双向调控：1) 恢复抑癌性miRNA表达——如miR-124通过靶向雄激素受体(AR) mRNA 3'UTR，抑制AR介导的E-cadherin转录抑制，同时阻断β-catenin核转位；2) 抑制促癌性miRNA功能——如针对miR-21的antagomir可下调β-catenin稳定性。实验数据显示，miR-124过表达使MDA-MB-231细胞迁移能力降低，其机制涉及：1) AR蛋白水平下降至0.4倍，解除对E-cadherin的转录抑制；2) 增强GSK3β激酶活性，促进β-catenin经β-TrCP途径泛素化降解。动物模型证实，脂质体递送miR-124模拟物可使肺转移灶数量减少。该调控网络与Wnt通路形成级联抑制：miR-124介导的AR下调可削弱β-catenin/TCF4复合物与ZEB1启动子的结合，进而抑制EMT进程。基于此开发的miR-124纳米复合物在类器官模型中显示ALDH+乳腺癌干细胞清除率提升，为逆转治疗耐药提供了新策略。当前研究正探索其与Wnt抑制剂的协同效应，初步数据表明联合用药可使PDX模型肿瘤体积缩小，提示双重靶向EMT调控网络的临床转化潜力。
5. 信号通路间动态互作机制
1) TGF-β与Wnt通路的双向调控TGF-β通过Smad2/3/4复合体直接激活Snail、ZEB1等EMT-TFs (上皮–间质转化转录因子)，同时诱导Wnt配体表达，增强β-catenin稳定性。在乳腺上皮细胞中，活化的β-catenin与TCF/LEF结合后进一步强化Snail转录，形成正反馈环路。Wnt通路抑制GSK3β活性导致β-catenin累积，而TGF-β通过AKT磷酸化GSK3β (Ser9位点)同样使其失活，共同促进Snail蛋白稳定。GSK3β作为交叉节点，整合两条通路信号并放大EMT效应。
2) AKT/GSK3β/Snail轴的枢纽功能AKT既是TGF-β非Smad途径的下游效应器(如，通过PI3K激活)，也是CXCL3/CXCR2轴促EMT的关键介质。CXCR2激活后通过RAS/PI3K磷酸化AKT，进而抑制GSK3β并稳定Snail，驱动细胞迁移。β-catenin与Snail形成复合体，通过抑制E-cadherin增强细胞可塑性，而AKT介导的GSK3β失活进一步减少β-catenin降解，形成协同放大网络。
3) 正负反馈环路调控
a) 正向反馈环路
TGF-β/Smad→ZEB1→miR-200抑制：ZEB1抑制miR-200家族，解除miR-200对ZEB1的负调控，形成自放大环路。Wnt/β-catenin→Snail→E-cadherin抑制：Snail下调E-cadherin增加游离β-catenin，强化Wnt信号。
b) 负向调控机制
在特定微环境(如低氧)中，Notch通路可通过HES1抑制Snail表达，拮抗TGF-β的EMT诱导效应。此外，TGF-β在肿瘤早期可能通过Smad7抑制Wnt信号，体现时空特异性调控。
4) 微环境驱动的通路协同
肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)分泌CXCL3激活肿瘤细胞CXCR2，同时释放TGF-β，双通路协同诱导AKT/GSK3β/Snail轴活化。骨髓来源细胞通过Wnt配体富集转移前微环境，与局部TGF-β共同维持EMT-CSCs (癌症干细胞)表型。
6. 综述结语
乳腺癌作为女性高发恶性肿瘤，其转移复发仍是临床治疗的主要挑战。EMT作为转移的关键机制，受TGF-β/Smad与AKT/GSK3β/Snail等通路协同调控，但核心机制解析仍存瓶颈。在TGF-β/Smad通路中，Smad2/3磷酸化位点的时空异质性导致功能分化：Smad2通过C端磷酸化靶向E-cadherin抑制，而Smad3连接区磷酸化激活AP-1复合物促进间质标志物表达。非经典信号如MAPK/ERK通路可通过磷酸化Smad连接区诱导Snail核转位，绕过Smad4依赖性经典途径，而Smad4缺失可能逆转促转移效应为生长抑制，揭示动态平衡调控的复杂性。同时，AKT/GSK3β/Snail通路存在亚型特异性调控：三阴性乳腺癌中PTEN [15]缺失导致AKT持续活化，而HER2阳性亚型通过HER2-PI3Kα轴激活Snail诱发耐药，微环境中胶原交联与CAFs分泌的IL-6等因子进一步通过DDR1-FAK/STAT3通路增强AKT磷酸化，形成促EMT正反馈环路。
当前研究面临三大核心挑战：通路异质性层面，Smad磷酸化模式的时空特异性及AKT亚型激活机制尚未完全阐明；动态交互网络层面，经典与非经典通路间的补偿性调控、微环境与肿瘤细胞的代谢重编程耦合机制仍需解析；临床转化层面，现有模型难以捕捉EMT可塑性动态变化，且缺乏针对通路交叉节点的精准干预策略。突破这些瓶颈需整合多维研究体系：靶向GSK3β (如，抑制剂LY2090314)可同时阻断TGF-β与Wnt通路的EMT效应，针对CXCL3/CXCR2轴的拮抗剂(如SB225002)联合TGF-βR抑制剂(Galunisertib)可抑制三阴性乳腺癌的协同转移；利用单细胞时空组学追踪EMT异质性演变，结合人工智能建模预测关键调控节点，优化时空特异性干预策略；开发包含基质互作的类器官模型模拟体内微环境动态；基于液体活检筛选通路活性标志物以制定个体化治疗策略。
针对EMT信号网络的深入研究为抑制乳腺癌转移提供了新思路，但临床转化需结合多维度治疗策略。除靶向药物开发外，早期筛查与精准分型是提高预后的基础，同时需关注患者心理干预以提升治疗依从性。打破基础研究与临床实践间的壁垒，通过跨学科协作将机制研究成果转化为创新治疗手段，最终实现乳腺癌转移的有效防控。
基金项目
江苏省级创新训练项目(202313980016Y)。
南京医科大学科技发展基金–一般项目(NMUB20220219)。
南京医科大学康达学院2022年度科研发展基金课题(KD2022KYJJZD05)。
NOTES
*通讯作者。