人工智能在青光眼中的应用现状及展望

Current Status and Prospects of Artificial Intelligence in Glaucoma Applications

摘要: 青光眼是造成全球范围内不可逆性失明的主要原因，是一组以视神经损伤和视野缺损为主要特征的疾病，病理性眼压升高是其主要危险因素。如何在普通人群中筛查出可疑青光眼人群、明确诊断出青光眼早期患者、密切监测青光眼病情进展与临床变化等方面是当下人们在青光眼临床研究中的攻克方向。人工智能(Artificial Intelligence, AI)是引导第四次工业革命的中坚力量，在过去几十年的发展中AI和医学走上了相辅相成的道路：AI技术的进步不断更新健康的概念，对健康的追求又影响着技术的发展。机器学习(Machine Learning, ML)、深度学习(Deep Learning, DL)，人工神经网络(Artificial Neural Network, ANN)等技术的日臻成熟，推进了青光眼诊疗方面的进步。本综述概述了AI技术的发展，总结了其在青光眼临床应用的最新进展，讨论了当下存在的挑战及对未来的展望。

Abstract: Glaucoma is a major cause of irreversible blindness worldwide, a group of diseases characterized by optic nerve damage and visual field defects, and pathologically elevated intraocular pressure is its main risk factor. It is the current direction of clinical research in glaucoma to screen for suspected glaucoma in the general population, diagnose early glaucoma patients, and closely monitor the progression and clinical changes of glaucoma. Artificial Intelligence (AI) is the backbone of the fourth industrial revolution, and in the past few decades AI and medicine have embarked on a complementary path: advances in AI technology are constantly updating the concept of health, and the pursuit of health is influencing the development of technology. Machine Learning (ML), Deep Learning (DL), and Artificial Neural Network (ANN) technologies have become more and more matured and advanced the treatment of glaucoma. This review provides an overview of the development of AI technologies, summarizes the latest advances in their clinical applications in glaucoma, and discusses the current challenges and future prospects.

1. 引言

作为目前全球第二位不可逆性致盲眼病，青光眼是包括原发性开角型青光眼(Primary open-angle glaucoma, POAG)、原发性闭角型青光眼(Primary angle closure glaucoma, PACG)、高眼压症等多种疾病在内的一组致盲眼病。调查显示在我国14亿人口的庞大基数下，40岁以上人群青光眼疾病的总患病率高达3.6%，2050年我国青光眼患者数量将高达2516万人[1]。传统的人工筛查特征性眼底改变和视野检查因其诊断效率低，筛查成本高而导致诊疗效果不理想，使得寻求一种高效准确实用的诊疗手段迫在眉睫。人工智能是计算机科学领域的一个分支，它不仅可以缩短诊断时间、提升诊断精度、减少青光眼早期筛查与病情监测人力、物力、时间成本，还可以为患者提供个性化、精准化的诊疗方案。

2. 人工智能背景与发展

在1956年的Dartmouth会议上，科学家首次提出通过计算机编程模仿人的逻辑从而让机器具有思考和推理的能力，他们将这一原理称为人工智能，AI的时代帷幕就此展开。现如今，如机器学习、深度学习、神经网络等能够系统地自主学习、自我监督检测的AI子集俨然成为新的主流方向。人工智能在卫生信息系统建立、流行病和临床症状监测、风险警告、医学成像等领域为医疗专业人员提供了便利[2]，其计算能力的显著加强以及对大量临床数据的分析能力，使得它在医学方面被寄予厚望。

3. 人工智能的架构

3.1. 机器学习

ML是一种使用统计方法来查找数据的模式，其主要流程是：引用大量算法数据，运用计算机在确保一定准确度的前提下分析预测输出值，识别数据的类别和发展趋势[3]。ML还能基于之前的数据进行学习从而优化自我决策，这使它成为了AI极具光明的未来发展方向[4]。在应用方面可以将ML分为监督学习和非监督学习，监督学习是根据对已知类别对象和训练数据集的观察学习，从而具备对无注释实例进行归类预测的能力[5]，在临床上常用于疾病的诊断以及预后随访等相关问题。非监督学习则是给计算机提供与疾病特征无关的数据，从而甄别任何与疾病相关的潜在非临床特征数据,可用于筛查同种疾病不同亚群或非典型临床特征的疾病[6]。

随着ML在医学领域地位的日渐增重，临床医生对计算机给出的诊断和治疗建议的理解程度和对ML机制的掌握程度，这些对ML技术在临床的普及来说都尤为重要。

3.1.1. 深度学习

深度学习是机器学习的一种特殊类型，它由三个阶段构成：数据收集注释、创建架构、算法训练和测试[7]。值得注意的是，验证数据集的过程是一项高度迭代，需要大量人工输出的耗时工作，其本质尚未达到完全自我编程的理想状态[8]。算法的测试可以通过前瞻或追溯的途径实现。追溯指通过子集来进行验证，但这一举措仅能测试单一步骤的正误，无法与最终结果呼应。相比来说前瞻通过洞悉全程来验证整个算法及步骤，是目前比较全面的算法验证方法[9]。与传统技术相比，深度学习的明显优势是它降低了训练数据集的难度，在收集数据时极大地简化对专业能力的要求，使得原始数据可以直接进入数据集，由模型自主学习所需特征。DL极大地推进了自然语言理解，语音识测，卷积网络等多种技术的发展，在医学图像监测等方面更是为诊疗手段提供了新思路[10]，目前已经广泛应用于如青光眼，白内障，视网膜病变等眼科疾病。

DL目前所面临的的挑战：黑箱理论[11]。在疾病的诊疗过程中，临床医生和患者对医疗手段的信任至关重要。以DL算法得到数据生成热成像区域为例，这固然有助于结论的得出但人们无法解释该算法运行过程中的各个步骤与最后结果之间的对应逻辑关系，无法依托于算法的步骤反馈得出结论[12]。在未来临床研究的应用方面，参悟黑箱理论、了解每一环节之间的潜在关系，将是DL提高临床接受度、大规模在临床实际应用的未来方向。

3.1.2. 人工神经网络

深度学习是机器学习里的特定分支，其核心特色是利用“深层(多层)”人工神经网络来实现复杂模式识别与学习。人工神经网络本质上是处理复杂和多维度信息的数学模型，它的结构可以分为三部分：输入层、隐藏层(是ANN的主要阶段，决定输入和输出数据间的关系，往往有多个隐藏层)、输出层[13]。ANN具有多层次的结构，包括深度神经网络、前馈神经网络、反馈神经网络和卷积神经网络(Convolutional Neural Networks, CNN)等。

作为现时最受欢迎的神经网络，CNN与其他神经网络最大的区别是增加了卷积层和池层，他们有助于从繁杂的数据集中提取特征，并将其过滤整合为相应输入数据，在医学图像识测方面效果显著[14]。在未来的临床实践中，ANN的未来发展应包括扩展应用范围，同时避免盲目应用：在数据分析方面有优势，但研究表明在其它方面ANN也存在一定的局限性[15]。

4. AI在青光眼的应用

4.1. 疾病筛查

青光眼是造成全球范围内不可逆性失明的主要原因。研究表明，许多发展中国家青光眼患者只有在视力出现不可逆性减退症状时才会被诊断，因此在青光眼早期阶段给予治疗避免其进一步恶化尤为重要。在以往的研究中早期筛查计划因基层医院资源有限、不具备大规模落实的社会效益从而被搁置[16]-[18]。最近有研究表明疾病筛查虽然在欧洲等发达地区不具备效益，但在发展中国家和低收入群体，特别是高度致盲青光眼盛行的区域中具有可行性[19]。近些年来AI学习算法在糖尿病视网膜病变､白内障、青光眼等眼部疾病的早期筛查中展现出了较大的社会效益[20]-[22]，这为新的青光眼早期筛查模式提供了很好的参考。Tang等人通过决策分析马尔可夫模型，从社会角度评估机会性筛查发现的成本和收益，结果表明与未进行筛查相比，城市环境中的POAG筛查花费9060美元获得了1个质量调整生命年，农村中POAG、PACG筛查的增量成本–效益比为569美元，这表明两种情况下筛查均具有成本效益[23]。John等人的研究给印度农村青光眼社区筛查提供如医务人员，检查设备等资源后，40~69岁年龄组的POAG和PACG筛查也同样具有成本效益[24]。

筛查青光眼主要依靠检测视盘结构和功能发生的变化，寻求一种可推广的便携式眼底相机及数据分析算法迫在眉睫。

在Miller等人的研究中，分别使用便携式非散瞳相机与标准散瞳式相机，由两名青光眼专家测量视神经杯盘比(cup-disc ratio, CDR)，结果表明两个相机在远程评估视盘图像方面不相上下[25]。Swati等人发现便携式非散瞳相机与标准散瞳式相机对同组数据的反馈相近，对远程图像的灵敏性分别是96.3%和94.8%，特异性分别为98.5%和97.8%，这表明便携式非散瞳相机有很大的潜力成为不同规模青光眼筛查的有效工具[26]。Ting等人开发使用了一种ML算法，在其测试者工作特征曲线下面积(receiver operating characteristic, ROC)为0.942、灵敏度为96.4%的可疑青光眼检测中发现，87.2%的检测中大约有13%的假阳性结果，表明该研究在准确性方面还有待提高[20]。在另一项研究里Li等人使用类似的方法，在评分人员对48,116张彩色眼底照片进行标识后，使用其中31725张图像训练深度学习算法，并将算法应用于由8000个数据构成的随机子集进行测试。结果表明其ROC曲线面积、敏感性、特异性分别为0.986，95.6%和92% [27]。但在Li等人的研究里DL算法往往会忽略高度近视的青光眼增大假阴性率，却高估生理性原因增大的眼底视杯从而增大假阳性率，这同样会造成误差。

关于上述问题，Medeiros等人提出了一种“机器对机器”的替代方法[28]，参与训练DL的数据集是来自光谱域光学相干断层成像(Spectral domain-Optical Coherence tomography, SD-OCT)的测量。SD-OCT的高度再现能力和准确性使其成为衡量青光眼结构损伤的客观标准，但其昂贵的价格和不易携带的问题限制了它的广泛应用。目前的主要问题是没有足够的研究来支持青光眼筛查值得进行和进行青光眼筛查利大于弊，在实现青光眼早期筛查之前，要清楚青光眼筛查并不是对相关研究资源的最佳利用，特别是在对目标人群、青光眼的类型和严重程度的检测中，相应的资源浪费更为严重。

4.2. 疾病诊断

在进行基本的早期筛查后，可疑青光眼患者还需进行下一步检查以求明确诊断，OCT的成像、评估视野(Visual Field, VF)以及视盘的临床检查构成青光眼性视神经损伤的诊断。眼底照相虽然是简单且广泛建立的视盘评估方式，并且展露出了在特定人群中进行病例诊断的希望[29]。但由于需要手动对图像进行分类标注而产生的巨大工作量、医务人员的操作差异以及其余不可控因素会影响诊断的准确性。因此，用于自动化图像分类和利用大规模图像集自主进行青光眼诊断的AI算法，是有吸引力的解决方案。

常规的OCT参数在诊断的精准度方面与眼底照相相比具有天然的优越性，而结合AI技术的OCT检查与传统OCT相比，可以完成更加复杂的数据转换和超像素分割等操作[30]。Li等人基于ANN算法在区分正常眼和青光眼VF方面与青光眼专家和传统检查作比较，研究表明算法特异性为83%、灵敏度为93% [31]，具有很大的潜力。

AI应用于OCT、VF评估可以极大的提高青光眼诊断效率，通过对上述研究的分析不难得出基于单模式的AI相关诊断逐渐趋于成熟，且已经取得了显著的成效。但是关于多模式的研究还有待完善，利用多种算法提升其诊断效能，在未来有极大前景。

4.3. 疾病监测

监测青光眼进展是实际诊治青光眼患者的一个重要组成部分。识别短期病程的变化在临床中通常具有一定挑战性，因为它需要及时对病变部位结构和功能的变化作出反应，AI算法恰恰具备随着病情进展，及时、准确地纳入其变化的能力。Siamak等人的研究是将青光眼患者和正常眼的VF数据输入一个算法模型，通过两个数据集间的比对来表示监测进展情况，监测出可能进展数据集特异性为94%，灵敏度为77% [32]。Kazemian等基于卡尔曼滤波器研究出一种可以预测POAG患者在不同眼压水平下的病情进展的新式青光眼监测工具[33]。Salazar等人为了掌握每个患者的VF进展率，从而对致盲机率高的患者进行个性化治疗，使用引导进展分析、逐点线性回归、青光眼比例指数测量VF进展估计值，结果表明青光眼比例指数检测率更高，能够更快的监测病情进展[34]。

监测青光眼疾病的动态进程，捕捉其在不同病理条件下的不同进展，可以帮助我们了解在不同变化下疾病的不同表现、机制及原因。此外，由于患者在社会生理特征、预期治疗效果以及对各种干预手段的接受程度各不相同，临床医生根据患者意愿使用的治疗方案，有可能比使用最先进技术所达到的临床效果更为显著。

5. 困难与挑战

人工智能在广泛应用临床前，还需解决以下难题：① 机器的算法模型需要大量临床数据进行填充，虽然目前已有相关文件规范要求，但不同区域不同级别的医疗机构在数据采集过程中还是会因如硬件设备、诊断水平等因素使得准确数据的大量采集难以落实[35]。如何解决数据采集、合理利用社会公共资源问题，是优化完善数据集，构建统一数据库的一大方向；② 随着青光眼诊疗技术的进步，相关工作者或将依赖AI诊断疾病，这可能会导致医疗人员对病人病史的考量减少；③ 临床普及度不仅仅包括相关专业人员能否完全掌握AI带来的技术，还包括医患双方对AI技术的接受程度，大规模的临床普及可能还需要一个循序渐进的过程[36]。

6. 展望

在个性化治疗方案推荐的未来发展方向中，将围绕“更全面、更精准”的目标展开多维度的创新与优化。

6.1. 个性化维度拓展

个性化维度拓展，突破传统以遗传与生理特征为核心的限制，进一步整合心理与社会、经济等多维度要素，以更全面地贴合患者实际需求：心理与社会维度：综合考虑患者的心理健康状态(如抑郁、焦虑评分)、文化背景(对治疗的接受程度)、社会支持系统(如家庭照顾能力)等，为具备不同心理与社会特征的患者提供更贴合其生活情境的治疗方案，提升患者依从性与治疗效果；经济维度：结合患者的收入水平、医疗保障情况，优先推荐性价比高的治疗方案。

6.2. 技术创新融合

技术融合与创新：强化学习(RL)作为当前治疗方案推荐的关键技术手段，未来将通过协作式强化学习进一步深化应用。一方面，通过与医生的互动(如询问患者对治疗的偏好)，调整推荐策略以匹配临床决策习惯；另一方面，在临床实践中收集患者反馈(如治疗后生活质量评分)，持续优化模型性能，实现动态化的治疗方案推荐。此外，模拟真实的临床决策流程，让模型推荐方案更契合医生的决策逻辑，同时兼顾患者需求，进一步提升推荐方案的实际操作性。

6.3. 流程优化

流程优化：未来将模拟真实的临床决策流程，让模型推荐方案更契合医生的决策习惯，同时兼顾患者需求，从而提升推荐方案的实际操作性。

它的不断发展无疑会帮助改善偏远贫困地区专业人才短缺，设备匮乏的问题，解决落后地区只有出现不可逆性失明才能确诊的窘境，像AI与眼底照相、OCT等检查的结合，将会对全国各地乃至世界范围内防盲治盲工作有着重大意义，这也是均衡医疗水平的一大利好。

NOTES

^*通讯作者。