罗特西普治疗β-地中海贫血的研究进展

Research Progress of Luspatercept in the Treatment of β-Thalassemia

摘要: 地中海贫血(thalassemia，简称地贫)是一种以珠蛋白肽链合成障碍为特征的遗传性疾病，其发病机制为基因变异导致血红蛋白α链及非α链合成比例失衡，根据受累基因不同，主要分为α地贫和β地贫，传统上，改善其贫血最常用的方式为输血治疗，鉴于我国血源紧张和经济条件等因素，我国的大多数患者难以做到规范输血，能有效改善贫血的药物治疗一直在探索中。罗特西普(luspatercept)是一种促红细胞成熟剂，已被国内批准用于治疗β-地中海贫血，本文旨在对罗特西普治疗β-地中海贫血的相关研究进展进行综述。

Abstract: Thalassemia is a genetic disorder characterized by the disorder of globin peptide chain synthesis. Its pathogenesis is that genetic variations lead to an imbalance in the synthesis ratio of hemoglobin α chains and non-α chains. According to the different involved genes, it is mainly divided into α-thalassemia and β-thalassemia. Traditionally, the most commonly used way to improve anemia is blood transfusion therapy. Given factors such as the tight blood supply and economic conditions in our country, most patients in China find it difficult to receive standardized blood transfusions. Drug treatments that can effectively improve anemia have been under exploration. luspatercept is a erythropoietic maturation agent and has been approved in China for the treatment of β-thalassemia. This article aims to review the relevant research progress of luspatercept in the treatment of β-thalassemia.

1. 引言

地中海贫血是一组以珠蛋白肽链合成障碍为特征的遗传性疾病，其发病机制为α或非α珠蛋白生成障碍导致珠蛋白链失衡从而造成红细胞溶血以及骨髓和髓外部位红细胞前体过早调亡，主要表现为慢性溶血性贫血、铁过载等[1] [2]。根据受累基因不同，主要分为α地贫和β地贫；按照临床严重程度和是否需要定期输血，分为输血依赖型地贫(transfusion dependent thalassemia, TDT)和非输血依赖型地贫(non-transfusion dependent thalassemia, NTDT) [3]。流行病学调查显示，我国南方是地贫高发区，其中，我国β-地贫携带率最高的三个省份分别是广西(6.66%)、海南(5.11%)和贵州(4.63%) [4]。

β-地中海贫血(beta thalassemia)的致病机制主要为β珠蛋白生成障碍而引发的溶血性贫血。临床上根据疾病严重程度，可分为轻型、中间型和重型3种类型[5]。轻型患者通常可无明显的临床症状，重型患者需不规律输血或者规律输血。其中，导致地中海贫血的红细胞异常可分为3大类：红细胞增殖减退、无效红细胞生成和外周溶血。无效红细胞生成导致慢性贫血，长期慢性贫血会使大部分地中海贫血患者出现肺动脉高压、骨质疏松、胆囊结石、髓外造血等并发症[6]。其治疗的主要原则是慢性红细胞输注和控制铁超载。其中，铁螯合剂，如去铁胺、去铁素和去铁素，用于管理过量的铁沉积。而输血治疗能够有效改善贫血，减少髓外造血。《中国地中海贫血蓝皮书》[7]研究显示，由于用血紧张，我国48.67%的地中海贫血患者无法能够按时进行输血治疗。而且，长期输血有并发输血相关病毒感染、铁过载等相关风险，严重铁过载甚至引发器官衰竭[8]。由于地贫患者需要长期输血和铁螯合治疗以及相关并发症，患者的生活质量受到严重影响[9]。

因此，能改善贫血的β-地贫药物一直在探索中，早期用于治疗β-地贫所致贫血的中医药临床研究包括黄芪等单味中药、益髓生血颗粒等中药制剂[10]，随后，羟基脲、促红细胞生成素、地西他滨、沙利度胺等这些药物均被证明有一定的疗效。随着地贫研究的进展，现在越来越多用于改善地贫患者贫血的靶向药物开始出现。目前发现的靶向药物主要有转化生长因子-β靶向药物、膜铁转运蛋白(Fpn)抑制剂、红细胞丙酮酸激酶活化剂、磷酸二酯酶-9抑制剂、Minihepcidins等[11]，这些药物不同机制、不同靶点来改善地贫的贫血程度和无效造血，体现了对地贫发病机制更加深入的了解和更加精准的治疗。促红细胞成熟剂罗特西普，通过TGF-β配体陷阱靶向无效的红细胞生成，其有效性和安全性已在研究中得到认可[12]。

2. 转化生长因子-β靶向药物：罗特西普

转化生长因子是一类能调节细胞生长和分化的重要细胞因子，相关研究表明它在多种肿瘤的发生、浸润和转移过程中发挥重要作用。目前临床上具有多种TGF‐β靶向分子的在研药物，按药物作用机制可主要分为：抑制TGF-β与受体结合的抗体、TGF-β受体融合蛋白和TGF-β小分子激酶抑制剂[13]。转化生长因子β超家族的配体，包括某些生长和分化因子(GDF)、它们各自的“激活素”受体和细胞内信号转导蛋白Smad 2/3，已被证明是晚期红细胞生成的负调节剂[14] [15]。

罗特西普(Luspatercept，以前称为ACE-536)是一种配体陷阱，由人免疫球蛋白G1的Fc结构域与活化素受体IIB的细胞外结构域融合而成的可溶性融合蛋白。它可作用于RBC成熟的晚期阶段，通过与调控RBC成熟的关键因子–特定转化生长因子-β超家族配体结合，降低异常增强的Smad 2/3信号通路的转导，从而恢复晚期RBC成熟，使机体能够产生更多正常RBC [16]。

3. 罗特西普治疗β-地中海贫血的临床试验

3.1. l期试验

罗特西普在人类中的第一项研究是在一项涉及健康绝经后女性的1期、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增试验中(NCT01432717) [17]，该试验于2011年9月至2012年9月在一个单一临床研究中心(Celerion，坦佩，亚利桑那州)进行。该研究纳入32名绝经后妇女，包括24名随机接受积极治疗的受试者和8名随机接受安慰剂的受试者。ACE-536以0.0625、0.125和0.25 mg/kg的剂量水平在以下四个队列中进行测试：队列1,0.0625 mg/kg，两剂；队列2，一剂0.125 mg/kg (研究中断)；队列3，2剂0.125 mg/kg；和队列4,0.25 mg/kg，两剂。该一期研究结果表明，ACE-536可以主动刺激红细胞生成并增加健康成年女性受试者的血红蛋白水平。在有效剂量水平下，治疗在为期1个月的治疗过程中总体上是安全且耐受良好的。这些发现支持后续进行的ACE-536在MDS和β-地中海贫血患者中的2期临床试验，用于治疗无效红细胞生成引起的贫血。

3.2. ll期试验

BEYOND (NCT01749540) [18]是一项在六个国家的十二个中心进行的2期、随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验。该实验在2018年2月5日至2019年10月14日期间进行，共筛查了160名患者非输血依赖性地贫患者。其中145名患者被随机分配至罗特西普(n = 96)或安慰剂(n = 49)。82 (57%)名患者为女性，63 (43%)名患者为男性。在双盲治疗期，罗特西普或安慰剂在第13至24周内以每3周一次皮下注射的方式给予，持续48周。该研究主要终点是在没有输血的情况下，第13至24周期间连续12周内平均血红蛋白浓度较基线增加1.0 g/dL或以上。该研究达到了其主要终点：在罗特西普组的96名患者中，有74 (77%)名患者的血红蛋白浓度至少增加了1.0 g/dL (常见风险差77.1 [95% CI 68.7~85.5]；p < 0.0001)。安慰剂组中没有患者出现这种情况。罗特西普组中发生严重不良事件的患者比例低于安慰剂组(11 [12%] vs 12 [25%])。罗特西普组最常见的不良事件包括骨痛(35 [37%])、头痛(29 [30%])和关节痛(28 [29%])。在研究期间没有报告血栓栓塞事件或死亡。这项研究现在处于5年的延长阶段。

3.3. lll期试验

BELIEVE (NCT02604433) [19]是一项在15个国家的65个中心进行的3期、随机、双盲、安慰剂对照研究试验。该试验在2016年7月到2017年6月期间进行，共有336名患者参与，且患者年龄在18岁或以上，确诊为β-地中海贫血或β-地中海贫血合并E型地中海贫血，以2:1的比例随机分配接受最佳支持疗法和使用罗特西普或安慰剂，至少持续48周，共有224名患者被分配到罗特西普组，112名患者被分配到安慰剂组。该研究主要终点是患者在第13至第24周内，从基线到该12周间隔期间，输血负担减少至少33%的百分比，并且在此12周间隔期间减少至少2个红细胞单位。在第13至第24周期间，有至少33%的患者其输血负担从基线减少，并且在这一12周间隔内减少了至少2个红细胞单位，罗特西普组的患者比例显著高于安慰剂组(21.4% vs. 4.5%, p < 0.001)。在任意12周时间段内，与安慰剂组相比，罗特西普组中减少输血负担至少33%的患者百分比更高(70.5% vs. 29.5%)，减少输血负担至少50%的患者百分比也更高(40.2% vs.6.3%)。在第48周时，罗特西普组的血清铁蛋白水平平均值比安慰剂组低348 ug/L (95%置信区间，−517至−179)。罗特西普组的暂时性骨痛、关节痛、头晕、高血压和高尿酸血症的不良事件发生率高于安慰剂组。总之，与安慰剂组相比，接受罗特西普治疗的组别中，减少输血负担的患者百分比显著更高，且不良事件导致治疗中断的情况很少。在治疗期间，接受罗特西普治疗的患者中，有更高比例的患者至少出现一次3级或以上的不良事件(29.1% [95% CI, 23.3至35.6] vs.15.6% [95% CI, 9.4至23.8])。罗特西普组中最常见的3级或以上不良事件是贫血(3.1%，而安慰剂组为0%)、肝脏铁浓度增加(2.7%，而安慰剂组为0.9%)和高尿酸血症(2.7%，而安慰剂组为0%)。

另外，在一项报告了BELIEVE试验中的患者长期疗效和安全性数据随访报告中[20]，截至2021年1月5日，在罗特西普组，在任何12周间隔期间，173名(77%)患者和在任何24周间隔期间，116名(52%)患者的输血负担较基线减少了33%或更多。在研究中，最常发生的3级或更高级别的治疗相关不良事件(TEAE)是贫血(九例[3%])、肝铁浓度增加(七例[2%])和骨痛(七例[2%])；71名(23%)患者发生了严重TEAE。在任何组别中，研究期间均未发生治疗相关死亡。这些长期结果证实了罗特西普在依赖输血的β-地中海贫血患者中的疗效。此外，一项关于罗特西普对患者健康相关生活质量(HRQoL)的影响评估分析中显示[21]，在研究期间，罗特西普 + 最佳支持治疗(BSC)中的患者，可减少输血负担，同时保持了患者在整个研究期间的健康相关生活质量(HRQoL)，特别是身体功能。

4. 真实世界中的研究

真实世界中的研究进一步验证了罗特西普在人群中的疗效和安全性。ELEMENT研究[22]是一项在意大利(米兰)进行的观察性前瞻性队列研究，在2021年1月1日至2024年5月31日期间，纳入56名定期随访接受罗特西普治疗的成年TDT患者。其中分析接受罗特西普至少12周的48名患者的数据，研究数据显示，37/48 (77%)患者在治疗开始前24周内患有>15单位的高输血负担。其中，12名患者患有20至24个单位的输血负担。中位治疗期为48周(12~172)，48人中有39人(81%)接受了至少24周的治疗。48人中，其中10/48 (21%)显示第13~24周(3期试验的主要终点)输血负担减少 ≥ 33%。4例患者至少12周不依赖输血，其中3例至少连续22周。该药物总体耐受性良好，未发生死亡事件。治疗期间出现TEAE的频率与3期研究试验中相当，表明罗特西普在真实世界中仍保持与临床试验一定的疗效与安全性。

这一结论在国内研究中亦得到呼应，在黄秋莹等学者[23]的研究中表明，使用罗特西普后，2例非输血依赖型患者血红蛋白分别提高了1.8 g/dL和2.3 g/dL；4例输血依赖型患者中2例输血量分别下降了40.0%和80.7%，输血前血红蛋白分别提高到10.1 g/dL和10.3g/dL。这些结果进一步表明了罗特西普在中国人群中的有效性成果。

5. 未来适应证的扩展

罗特西普于2019年获得美国食品药品监督管理局(FDA) [24]的批准，并于2020年获得欧洲药品管理局[25]的批准，用于治疗需要定期输注红细胞的β地中海贫血成年患者的贫血。截至目前，美国食品药品监督管理局已批准罗特西普用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)成人患者的贫血、伴有环状铁粒幼红细胞和血小板增多症的MDS/骨髓增殖性肿瘤的成人患者的贫血。临床上也已开始尝试使用罗特西普治疗其他血液疾病，比如骨髓纤维化，意义未明克隆性血细胞减少症，先天性铁粒幼细胞贫血，造血干细胞移植之后红系植入不良[26]-[28]。

近期，国内关于罗特西普适应证的扩展也有相关实践，如葛仁英等[29]的临床实践表明罗特西普能有效改善T大颗粒淋巴细胞白血病难治性贫血病患者的贫血，该患者使用罗特西普治疗2次后，血红蛋白明显上升，患者可脱离输血依赖，且治疗过程中患者未发现任何不良反应。而且，由于罗特西普能刺激红细胞生成，这种药物可能被非法用作血液兴奋剂，现有研究发现，通过ELISA筛选和蛋白质印迹法可以用于检测血清中的这种药物[30]。最近的一项研究描述了一种涉及硫酸铵沉淀和液相色谱–串联质谱(LC-MS)等的检测方法，可在人血清样品中检测到了罗特西普[31] [32]。

世界卫生组织2008年的一份报告估计，每年有超过330,000名受疾病影响的婴儿出生(17%的地中海贫血)。目前关于儿童新疗法的数据有限，因为大多数临床试验最初只涉及成人[33]。因此目前正在进行一项二期研究[34]，以评估罗特西普在≥6至<18岁的年轻TDT患者中的安全性。该研究的剂量探索阶段的结果表明，罗特西普在TDT儿童患者中的安全性与在成人中观察到的安全性一致。未报告剂量限制性毒性或3级或4级治疗中出现的AE (TEAE)，药代动力学分析和疗效评估目前正在进行中。此外，罗特西普是否能够改善α-地中海贫血及其他无效造血疾病的贫血症状，又能否改善慢性肾脏病衰竭患者的肾性贫血症状，未来还需更多试验。

6. 展望

罗特西普为β-地中海贫血患者提供了重要的治疗新选择，其药物经济学价值更是体现在对患者生活质量的显著提升。然而，高昂的治疗费用仍是限制该药物广泛普及的关键因素。在中国，尽管医保的覆盖在一定程度上缓解了治疗的可及性问题，但即使在医保报销范围内，患者仍需支付一定比例的费用。对于需要长期治疗的慢性病患者而言，这仍是一笔沉重的经济负担。因此患者面临的经济压力和其他挑战依然严峻。此外，并非所有患者都对罗特西普有理想应答，对于疗效欠佳的患者，例如治疗后输血负担下降未达目标或血红蛋白提升不显著的患者，应考虑采取系统性和个体化的治疗策略。

当前，针对地中海贫血的多种新疗法也正处于研究阶段，对于对罗特西普及输血治疗反应不佳，并伴有严重并发症的患者，应重新评估是否适合进行造血干细胞移植(HSCT)或基因治疗。尽管造血干细胞移植(HSCT)和基因治疗旨在根治疾病，但目前仍面临诸多挑战，包括费用高昂、技术的复杂性、对特定基因型的需求以及清髓预处理带来的风险等。与此同时，罗特西普作为一种高效且安全的长期靶向治疗手段，有助于构建一个多元化的β-地中海贫血治疗体系。未来，我们期待更多的研究数据和联合治疗方案的优化，以进一步提高治疗效果和改善患者的生活质量。

NOTES

^*通讯作者。