高甘油三酯血症性急性胰腺炎的致病机制和治疗进展

Pathogenesis and Treatment Progress of Hypertriglyceridemia-Induced Acute Pancreatitis

摘要: 急性胰腺炎(Acute pancreatitis)是一种消化系统的常见急腹症，大量研究表明在中国高甘油三酯血症性急性胰腺炎(Hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis)已成为AP的第二大病因，并且HTG-AP相较于其他病因导致的AP重症率与死亡率更高。目前对HTGP的致病机制研究较少，对其治疗方式也未达成共识。HTG-AP的发生与游离脂肪酸、炎症反应、钙离子超载、基因、肠道菌群变化、胰管高压等相关。而对于HTG-AP的治疗，学界认为在基础治疗上早期降低血清甘油三酯对于疾病的控制是有效果的，但具体降血脂的成效与选择仍存在争议。本文对HTG-AP相关机制进行汇总，为后续治疗提供一定参考。

Abstract: Acute pancreatitis is a common acute abdominal disorder of the digestive system. Large studies have shown that Hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis is the second largest cause of AP in China, and that HTG-AP is associated with higher rates of severe illness and mortality than any other causes of AP. At present, there are few researches on the pathogenesis of HTGP and no consensus on its treatment. The occurrence of HTG-AP is related to free fatty acids, inflammation, calcium overload, genes, intestinal flora changes, and pancreatic duct hypertension. As for the treatment of HTG-AP, the academic circle believes that early reduction of serum triglycerides in basic treatment is effective for disease control, but the specific effectiveness and selection of blood lipid reduction are still controversial. This article summarized the related mechanisms of HTG-AP to provide some reference for subsequent treatment.

1. 介绍

急性胰腺炎(AP)临床表现包括上腹痛或弥漫性腹痛、恶心呕吐、腹胀、发热等。重症患者会出现多系统的器官功能障碍，严重时可危及生命。AP常由多种原因引起，包括胆石症、酒精、高脂血症、手术操作、高钙血症、药物、遗传因素[1]。与其他原因引起的急性胰腺炎相比，高甘油三酯血症性急性胰腺炎的临床表现更严重。急性胰腺炎合并静脉乳糜状血或血甘油三酯 > 11.3 mmol/L可明确诊断[2]。HTG-AP的发病率和死亡率逐年上升，在中国已经超越酒精成为AP第二大发病原因，丹麦的一项研究表明2008~2019年HTG-AP标准化发病率从0.7/10万人每年增加到1.7/10万人每年[3]。高脂血症性胰腺炎与其他原因引起的急性胰腺炎相比，其临床表现具有特殊性。有大量的研究证明，高脂血症性胰腺炎的患者发病年龄更轻，更容易发生全身炎症反应综合征(SIRS)，更易发生器官(心脏、肝脏、肾脏等)功能障碍、更容易进展为重症胰腺炎[4] [5]。早期诊断并进行及时正确的医疗干预对HTG-AP患者尤其重要。所以本文对HTG-AP的致病机制与治疗进展进行综述。

2. 致病机制

2.1. 游离脂肪酸

大量研究发现HTG-AP的发生与血清游离脂肪酸(Free fatty acid)有关。胰腺分泌的脂肪酶将甘油三酯分解为甘油和脂肪酸，当血液中甘油三酯含量过高时，所分解产生的脂肪酸超过了白蛋白的结合能力，从而产生大量FFA。在一项离体犬胰腺灌注实验发现，将FFA灌注到犬胰腺组织中，胰腺出现了明显的肿胀及出血[6]。血清中大量的FFA可自聚集成具有洗涤剂性质的胶束结构[7]，这导致了胰腺腺泡细胞和血管内皮细胞损伤，引起胰腺组织缺血，导致组织酸中毒[8]；并且溶酶体中的组织蛋白酶B和胰蛋白酶原被激活，导致胰腺自身消化，进一步加重胰腺损伤[9]。

2.2. 炎症反应与微循环障碍

AP的病因被认为涉及炎症级联反应[10]。有研究发现白介素6 (IL-6)、白介素10 (IL-10)、单核细胞驱化蛋白β1 (MCP-β1)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)等炎症介质是AP发生不可或缺的重要因素，并且可能与疾病的严重程度相关[11] [12]。HTG-AP患者血清中CRP、TNF-α、IL-6等指标表达水平明显高于其他原因引起的急性胰腺炎，并且这些指标会随着病情严重而变化[13]。因此，抑制炎症反应可以作为减轻胰腺损伤的治疗方式。

2.3. Ca²⁺超载和线粒体损伤

Ca²⁺在维持胰腺细胞稳态具有重要作用。Ca²⁺浓度的升高会使胰蛋白酶原水平上升，而胰蛋白酶原在AP组织损伤中起关键作用[14]。持续的高Ca²⁺水平会诱导线粒体Ca²⁺过载、膜过氧化、氧化应激和细胞死亡[15]。在脂蛋白脂肪酶(LPL)缺陷小鼠中，血浆中的高TG和/或FAA会导致胞质Ca²⁺水平的长期升高，这会导致胰腺组织损伤[16]。Ca²⁺的浓度变化也会引起线粒体损伤，从而加重胰腺细胞的凋亡。因此，Ca²⁺超载也可能是HTG-AP的致病机制。

2.4. 基因与遗传多态性

原发性HTG-AP是由于基因缺陷使脂质分解障碍导致血清TG升高引起的。在丹麦的一项大样本前瞻性队列研究表明，调节脂蛋白脂肪酶途径的脂蛋白脂肪酶(LPL)、载脂蛋白A5 (APOA5)、载脂蛋白C3 (APOC3)、血管生成素样蛋白3 (ANGPTL3)和血管生成素样蛋白4 (NGPTL4)的变异可导致血浆甘油三酯水平升高或降低。由于脂蛋白脂肪酶途径的遗传变异，血浆甘油三酯浓度的遗传较高与急性胰腺炎风险增加有因果关系[17]。西班牙的一项研究也发现，载脂蛋白E (APOE)基因的ε4等位基因在HTG-AP患者中更常见[18]。另一项基于大鼠模型的研究也显示，大鼠ANGPTL3基因与HTG-AP有一定相关性，HTG-AP大鼠模型ANGPTL3基因高表达；上调大鼠体内ANGPTL3基因表达可加重HTG-AP胰腺组织的坏死[19]。而在中国的一项研究发现囊性纤维化跨膜传导因子(CFTR)基因突变是HTG-AP的独立危险因素；在HTG合并AP患者中，CFTR突变率为26.1%，而在单纯HTG患者中CFTR突变率仅为1.3% [20]。基因治疗有望成为治疗原发性HTG-AP的新靶点。

2.5. 肠道菌群

肠道菌群是调节人体代谢的关键因素，近年来肠道菌群失调与发生胰腺炎的相关性是学界研究热点。有研究发现高甘油三酯血症与肠道菌群丰度降低有关，这可能是调节血脂的新靶点[21]。另一项研究表明，HTG-AP与AP患者和健康人群之间肠道菌群存在明显差异，均匀拟杆菌的丰度与HTG-AP患者严重程度与预后负相关。HTG-AP患者肠道菌群处理后的小鼠胰腺组织炎症浸润更加严重，均匀拟杆菌代谢物牛磺酸在小鼠体内限制了中性粒细胞中IL-17和NF-κB信号通路的激活，这些信号通路抑制HTG-AP中心粒细胞外陷阱(NETs)和胰腺损伤[22]。

2.6. 胰管高压

有最新研究发现胰管高压可能也是HTG-AP的致病原因。关于胰管高压导致AP的发生已经被证实，研究人员通过向猫的胰管内分别注入胆汁、乙醇、胰酶并引起胰管高压，猫均发生AP [23]；向小鼠胰管内注入生理盐水同样会引起小鼠AP [24]。至于高脂血症和胰管高压导致AP目前也有研究。高脂血症会使胰管增生导致胰管阻塞，研究发现在HTG-AP水貂动物实验中，水貂胰管内有大量增生，表现为胰管上皮内脂质巨噬细胞的堆积[25]。血清TC浓度升高可刺激胰腺的外分泌功能，其中以腺泡细胞分泌胰蛋白酶原增多为主，有研究发现胰蛋白酶原与结石稳定素相互作用后在胰胆管处形成蛋白栓堵塞胰管，最终导致胰管高压[26]。高脂血症还会损伤胰管分泌功能，导致胰液减少并变粘稠，易于形成栓子或黏附胰管致胰管阻塞。

3. 治疗进展

关于高甘油三酯血症急性胰腺炎治疗目前尚未形成广泛有效的共识，除针对急性胰腺炎的常规治疗(禁饮食、液体复苏、抑酸抑酶、营养支持等)外，早期降低血脂治疗被认为是有效果的。有研究发现，当TG下降到5.65 mmol/dl后，患者的疾病发展、住院时间、住院费用、预后等相关风险均降低。

3.1. 基础治疗

高甘油三酯血症急性胰腺炎的常规治疗包括禁食、胃肠减压、抑制胰酶治疗、解痉镇痛、营养支持、抗感染治疗。并积极抗休克、维持水电解质平衡紊乱。

3.2. 胰岛素、低分子肝素(LMWH)单用或联合使用

低分子肝素(LMWH)不仅能抗凝血、预防血栓，还对中性粒细胞活化、氧化应激水平、炎症因子的释放均有一定控制作用，从而改善胰腺微环境，减轻胰腺组织损伤[27]。一项LMWH治疗中重度和重度急性胰腺炎的随机对照实验发现，早期使用LWMH可显著降低病情进展和胰腺坏死的几率[28]。另一项共纳入1935例样本的Meta分析也表明在常规治疗基础上联合低分子肝素治疗HTG-AP可提高疾病治疗总有效率，减少住院天数，降低治疗后TG水平，降低治疗后CT评分，治疗疗效较好；在常规治疗基础上联合低分子肝素治疗HTG-AP不会增加不良反应发生率，临床应用相对安全[29]。而胰岛素可以通过刺激LPL活性和增加乳糜微粒的降解来有效降低TG水平[30]。对高脂血症性急性胰腺炎患者在常规对症补液治疗的基础上使用胰岛素，能够显著改善血清TG、CRP水平，促进临床症状恢复，缩短住院时间，提高疗效[31]。胰岛素联合低分子肝素能提高HTG-AP治疗的显效率和总有效率，降低甘油三酯和炎性指标水平，缩短胃肠功能恢复时间和住院时间，不良反应少，安全性高[32]。

3.3. 血液净化

血液净化包括血浆灌流(HP)、血浆置换(PE)、持续肾脏替代疗法等，临床上常采用血脂吸附和(或)血浆置换来降低血脂。血液净化可以快速降低血清中甘油三酯含量，还可以清除血液中炎症介质，更准确的控制全身炎症反应[33]。血液净化被推荐用于HTG-AP治疗以降低血脂[34]。血浆置换可以有效降低重症HTG-AP患者的病死率，但是对HTG-AP患者病死率没有明显降低作用，可以增加治疗有效率，也降低住院时间、机械通气时间、禁食时间[35]。但血液净化具有侵入性、有创、价格昂贵等缺点，有研究也表示血液净化相较于胰岛素治疗对TG清除率，住院时间没有明显差异[22]。而另一项研究表示在HL-SAP的常规治疗中加入五联疗法(血液净化、抗脂药、低分子肝素、胰岛素，芒硝)可能优于单独使用常规治疗来改善血清生物标志物和临床结果[36]。

3.4. 降血脂药物

对于血清TG水平轻度升高的患者，可选用贝特类药物降低患者血清。贝特类药物也可与其他治疗方式联用，在一项非诺贝特联合低分子肝素钙对治疗高脂血症急性胰腺炎治疗的有效性研究中表明，两药联合相较于单用低分子肝素在治疗高脂血症急性轻型胰腺炎的疗效显著，可从根本上消除疾病的危险因素，提高血钙浓度，改善胰腺炎患者的预后[37]。贝特类药物也可用于患者出院后血脂控制。

3.5. 基因治疗

基因治疗为具有遗传缺陷(如家族性乳糜微粒血症诱导的AP)的HTGP患者的管理提供了一种新的治疗方法。欧盟委员会批准了第一种基因疗法，用于家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症和严重或多发性胰腺炎发作的患者[34]。另一个新兴靶点是针对血管生成素样3基因(ANGPTL3)，其拮抗作用导致小鼠和人体的血清TG降低[38]。

3.6. 中药治疗

芒硝中上腹外敷治疗急性胰腺炎在中国经过长期大量的研究证明是有效的。芒硝主要成分是含水硫酸钠，含有少量的氯化钠、硫酸钙等。芒硝具有消炎止痛作用，能减轻肠内炎症及肠壁水肿，缩短腹胀持续的时间。芒硝渗透压高于组织渗透压，可以吸收组织内的炎性物质及水分，加速肿胀的消退，改善胰腺血液微循环障碍，故能有效缓解腹痛[39]。近年来有研究发现大黄附子汤、大柴胡汤、桃仁承气汤等汤剂冲服针对HTG-AP也有一定疗效[40]。中药在中国的医疗实践中被广泛应用，正确合理地使用中药对患者是有益的。

4. 结论与展望

随着社会经济的发展与人民生活水平的提高，HTG-AP在中国发病率逐年上升，大量研究报道认为高脂血症已经成为AP的第二大病因，并且HTG-AP相较于其他AP的重症率与死亡率更高，这给公民健康和公共医疗带来巨大压力。HTG-AP的发病机制复杂，游离脂肪酸、炎症级联反应、Ca²⁺超载和线粒体损伤等机制经过大量实验证实，被学界广为接受；近年来多项研究发现基因多样性、肠道菌群、胰管高压也可能是HTG-AP的致病机制。尽管研究者对HTG-AP的发病机制的病理生理研究有了很大突破，但多是基于动物模型或体外实验所做的推论。而对于HTG-AP的治疗，目前在AP传统基础治疗的基础上，早期降低血清TC已经被证实是有效的；但是对于具体治疗方案的选择上仍存在争议，例如胰岛素联合低分子肝素与两药物单用在疗效上是否存在差异；药物治疗与血液净化在患者受益与有创和花费之间的权衡；以及血液净化疗法的时机选择等；基因治疗是针对原发性高甘油三酯血症性急性胰腺炎的一项新型治疗方式，但其价格昂贵；未来可以通过临床随机对照研究来探究基于患者危险分层的阶梯式降脂治疗策略，亦或者是针对肠道菌群进行深度研究，通过肠道菌群改变来改善肠道微环境，降低HTG-AP的发病率。目前最重要的是改变生活方式、控制诱发胰腺炎的危险因素来预防HTG-AP，降低HTG-AP发病率。总之对于HTG-AP更需要大样本、多中心的临床研究来进一步解决这些问题。

NOTES

^*通讯作者。