脓毒症相关静脉血栓栓塞症的病理机制与 诊断研究进展

Research Advances in the Pathological Mechanisms and Diagnosis of Sepsis-Associated Venous Thromboembolism

摘要: 脓毒症是宿主对感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，其并发症静脉血栓栓塞症(VTE)显著增加患者病死率。本综述系统阐述脓毒症相关VTE的病理机制与诊断挑战，旨在整合最新研究进展，为脓毒症相关VTE的早期识别、风险分层和精准干预提供理论依据。

Abstract: Sepsis, a life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection, is complicated by venous thromboembolism (VTE) that significantly increases patient mortality. This review systematically elaborates on the pathological mechanisms and diagnostic challenges of sepsis-associated VTE, aiming to integrate the latest research advances and provide a theoretical basis for its early identification, risk stratification, and precision intervention.

1. 引言

脓毒症(Sepsis)是宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍[1]。根据2017年调查数据显示，全球有4890万例病例和1100万例脓毒症相关死亡，占全球死亡总数的近20% [2]。静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)是全球高发病率和高死亡率的慢性非传染性疾病之一[3]。每年超过1000万人发生VTE，且发病率呈显著上升趋势[4]。在脓毒症的并发症中，VTE的发生显著增加患者病死率，但其具体机制尚未完全阐明。近年来，研究提示免疫血栓形成(immunothrombosis)、内皮损伤、凝血–炎症级联反应等共同促进脓毒症相关VTE的发生发展[5]。然而，目前临床对脓毒症相关VTE的早期识别和精准干预仍面临挑战。本综述旨在探讨脓毒症相关VTE的病理生理学基础，阐述免疫炎症与凝血系统的交互作用、内皮功能障碍及微血栓形成的分子机制，归纳现有生物标志物、影像学技术及风险评估模型在VTE早期诊断中的应用，分析其敏感性与特异性；提出优化抗凝治疗与个体化管理的方法，为改善脓毒症患者预后提供理论依据。

2. 病理生理机制

2.1. 促凝机制亢进

2.1.1. 炎症–凝血正反馈循环的形成

脓毒症早期，病原体入侵触发天然免疫应答，大量促炎细胞因子如IL-6和TNF-α迅速释放，形成“炎症因子风暴”(cytokine storm) [6]，并与凝血系统相互作用，共同促进静脉血栓栓塞症(VTE)的发生[5]。IL-6是脓毒症早期释放的主要促炎因子，其水平升高与疾病严重程度及血栓风险显著相关[7]。其通过激活NF-κB信号通路，促进单核细胞和内皮细胞表达组织因子(Tissue Factor, TF)释放，从而启动外源性凝血途径[8] [9]，通过减少血栓调节蛋白(TM)和内皮蛋白C受体(EPCR)的表达，削弱蛋白C系统的抗凝功能[10]，同时促进血小板生成素(TPO)释放，增加血小板黏附聚集[11] [12]进而全面促进血栓的形成。TNF-α则直接破坏内皮完整性，诱导纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)高表达，从而抑制纤溶活性[13]。TNF-α也可以激活中性粒细胞释放中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)，其内含组蛋白和DNA可激活凝血因子XII，促进血栓形成[14]。在脓毒症中，IL-6和TNF-α不仅直接激活凝血系统，还可以促进血小板与中性粒细胞黏附，释放促凝微粒(MPs) [15]，并激活补体系统加剧内皮损伤和凝血酶生成，形成炎症–凝血正反馈循环，不断放大血栓形成信号[16]。

2.1.2. 内皮损伤与组织因子释放

细菌、真菌及病毒可直接侵袭体内内皮细胞引发脓毒症，通过Toll样受体(TLRs)激活NF-κB和MAPK信号通路，诱导促炎因子(IL-6, TNF-α)和趋化因子(如IL-8)释放，导致造成内皮损伤[17] [18]。TNF-α和IL-1β可以诱导内皮细胞凋亡和焦亡，导致紧密连接蛋白降解，增加血管通透性，促进白细胞外渗和血小板黏附。糖萼是内皮膜的一个组成部分，由蛋白聚糖和糖蛋白组成，它介导不同的功能，例如构建调节血管通透性的机械屏障、激活白细胞和血小板粘附以及调节炎症/抗炎反应。氧化剂、细胞因子、外毒素和细菌内毒素可能会对糖萼的形态功能完整性造成损害(称为“糖萼脱落”)。随着组织损伤，血管内皮细胞(ECs)的天然抗凝特性会因TF的大量释放和补体系统激活而受到影响，TF通过内皮肝素酶的作用降解表面内皮糖萼，诱导ECs表型转变为促炎和促血栓形成状态[19]。脓毒症时，TF的异常表达与释放是血栓形成的重要触发因素[20]。TF主要来源于单核细胞和巨噬细胞[21]，一项前瞻性研究表明，在脂多糖(LPS)或炎症因子刺激下，单核细胞表面TF表达显著增加[22]。TF与凝血因子VIIa结合形成TF-FVIIa复合物，激活凝血因子X，促进凝血酶生成，同时促进血小板活化及纤维蛋白沉积，形成稳固的血栓[23]。

2.1.3. 中性粒细胞胞外陷阱(NETs)与血栓结构的固化

近年来，中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps, NETs)在脓毒症相关静脉血栓栓塞症(VTE)发病机制中的作用日益明确。NETs是由活化的中性粒细胞释放的以DNA为骨架、镶嵌组蛋白、颗粒蛋白和杀菌物质的网状结构，原本是宿主防御病原体的重要机制[24]。然而，在脓毒症状态下，NETs的过度形成却成为促进血栓形成的关键效应物，通过多重机制参与脓毒症相关VTE的发生发展。细菌成分(如LPS)、病毒和真菌均可通过Toll样受体(TLRs)激活中性粒细胞，诱导NETosis。TNF-α、IL-8和补体片段(C5a)可以强效地诱导NETosis [25]。血小板活化后释放的HMGB1和高迁移率族蛋白B1 (HMGB1)也可促进NETs形成[26]。NADPH氧化酶(NOX2)介导的活性氧(ROS)大量释放是NETosis的核心环节，线粒体ROS (mtROS)在脓毒症相关NETosis中同样发挥重要作用[27]。NETs可通过其中的组蛋白(如H3、H4)直接杀伤内皮细胞，增加血管通透性[28]，并直接结合和激活血小板，促进其聚集[29]，组蛋白和DNA激活内源性凝血途径的接触系统(因子XII→XI→IX)，导致凝血酶生成[30]。NETs中的DNA骨架可作为纤维蛋白沉积的模板，稳固血栓结构。中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)和组织蛋白酶G (CatG)可降解抗凝蛋白(如血栓调节蛋白和TFPI)，增强局部促凝活性[31]。NETs相关蛋白(如MPO)可氧化低密度脂蛋白(LDL)，加速内皮功能障碍。NETs通过表达TF (组织因子)的单核细胞–血小板聚集体，放大凝血反应，红细胞可被NETs捕获并裂解，释放ADP等促凝物质。血浆中游离DNA (cfDNA)、髓过氧化物酶(MPO)-DNA复合物和瓜氨酸化组蛋白(CitH3)水平与脓毒症患者VTE风险正相关[32]。

2.2. 抗凝系统失衡

2.2.1. 蛋白C系统功能衰竭

脓毒症相关静脉血栓栓塞症(VTE)的发生不仅与促凝机制亢进相关，抗凝系统的失衡同样至关重要。生理状态下，抗凝系统通过蛋白C (Protein C)和抗凝血酶III (Antithrombin III, ATIII)等分子维持凝血–抗凝平衡。然而，脓毒症时，炎症反应和内皮损伤可导致抗凝系统功能严重受损，显著增加血栓风险。脓毒症时，肝脏合成蛋白C的能力因全身炎症(如IL-6、TNF-α水平升高)和器官功能障碍而显著下降。内皮细胞表面血栓调节蛋白(TM)表达减少，阻碍凝血酶-TM复合物对蛋白C的活化[33]。病原体释放的内毒素可直接抑制PC活性，活化的蛋白C (APC)通过降解凝血因子Va和VIIIa抑制凝血酶生成，其缺乏导致凝血级联反应失控，抗凝功能丧失。APC可通过PAR-1受体抑制NF-κB通路，减少炎症因子释放，其功能缺失加剧脓毒症炎症反应，抗炎与抗凋亡作用受损。

2.2.2. 抗凝血酶III(ATIII)的消耗性缺乏

ATIII是凝血酶和Xa因子的主要抑制剂，脓毒症时凝血酶大量生成，ATIII与凝血酶结合形成复合物后被清除，导致血浆ATIII水平显著下降，血栓容易形成。中性粒细胞释放的弹性蛋白酶(NE)可降解ATIII，进一步减少其活性。炎症和缺氧使得肝脏合成ATIII能力下降而减少。内皮通透性增加导致ATIII从血管内漏出至组织间隙进一步减少。总之ATIII缺乏使凝血酶和Xa因子活性无法被有效抑制，加速纤维蛋白形成[34]。

2.3. 血流动力学与医源性因素的叠加效应

2.3.1. 微循环障碍与静脉淤滞

微循环障碍表现为毛细血管通透性增加、血流缓慢甚至停滞，这些改变为静脉血栓的形成创造了条件[35]。研究表明，微循环的异质性在脓毒症患者中普遍存在。不同器官和组织的微循环受损程度不同，这种异质性进一步加剧了血栓形成的风险[36]。脓毒症患者常伴有低血压和心功能障碍，导致组织灌注不足和血液瘀滞。血液瘀滞使得血液中的凝血因子和血小板更容易聚集，激活凝血过程，增加血栓形成的风险[35]。最新的研究发现，微循环中的血流速度减慢和红细胞聚集是导致静脉瘀滞的重要因素。通过监测微循环的变化，可以早期识别高危患者并采取预防措施[36]。

2.3.2. 医源性操作的促栓风险

中心静脉导管(CVC)是脓毒症患者常见的治疗手段之一，但也增加了血栓形成的风险。血液黏稠度高和导管维护不当等是导致血栓性导管堵塞的重要原因[37]。最新的研究表明，CVC相关血栓的形成与导管的材料、插入部位、使用时间等因素密切相关。合理选择导管材料、优化插入部位和加强导管维护可以有效降低血栓形成的风险[38]。

3. 临床诊断挑战

3.1. 脓毒症相关VTE的实验室指标

D-二聚体是纤维蛋白降解产物，常用于排除VTE，但其在脓毒症中的诊断价值受限。脓毒症患者因全身炎症、组织损伤或弥散性血管内凝血(DIC)，D-二聚体水平普遍升高(>5 μg/mL)，特异性显著下降，假阳性率增高。抗凝治疗(如肝素)抑制纤维蛋白生成，导致D-二聚体水平“假性正常化”，引起假阴性率增高。相较于单次检测，动态监测D-二聚体变化趋势，如24小时增幅 > 50%提示血栓风险对脓毒症相关VTE的预测价值更高(敏感性82%，特异性74%)，针对脓毒症人群，将临界值提高至 > 1.5 μg/mL，可提升特异性至68% [39]。

3.2. 影像学诊断

超声是VTE诊断的一线工具，但对于脓毒症患者的VTE检测仍然受到一些限制。床旁超声检查适用于血流动力学不稳定患者，下肢深静脉血栓(DVT)诊断敏感性达95% (近端血栓)，但对远端小腿静脉血栓敏感性低(<60%)，同时也对操作者依赖性高，重症患者体位限制可能影响图像质量。为了尽早识别脓毒症患者VTE，可以对高危患者(如Padua评分 ≥ 4分)优先筛查近端静脉，当超声阴性但临床高度怀疑时，结合D-二聚体或CT进一步排查。

3.3. 风险预测模型

Padua评分是VTE风险评估的常用工具，但其在脓毒症中的适用性受限，其未纳入脓毒症特异性因素，对ICU患者预测效能低(AUC = 0.62)，未来可以加入IL-6、降钙素原(PCT)等炎症指标或者结合多基因分险预测模型提升预测效能，同时根据病程演变，如D-二聚体变化、血栓弹力图动态调整风险分层[39]。基因检测技术进一步加强脓毒症相关VTE的风险预测，凝血相关基因多态性(如F5 Leiden、PROC突变)与VTE易感性关联(OR = 3.1) [34]，筛选血浆蛋白组合(如TAT、sTM、vWF)，构建机器学习模型(AUC = 0.88)。脂质代谢物，如溶血磷脂酸，与血栓形成相关，也可作为早期预警标志物[40]。

4. 治疗与预防策略

肝素是一种广泛使用的抗凝剂和抗血栓药物，在脓毒症管理中具有重要作用。肝素通过与抗凝血酶(AT)结合，加速凝血酶和凝血因子的失活，从而发挥抗凝作用。它还具有抗炎、免疫调节和抗补体等调节功能，能改变血栓炎症的病理进展，改善全身微循环。在脓毒症早期使用肝素，可降低循环中与NET相关的标记物水平，如细胞游离DNA (cfDNA)、中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)和髓过氧化物酶-DNA复合体，减少NETs、组蛋白和促炎因子的表达，从而在早期脓毒症和内皮损伤的初始阶段发挥作用[19]。关于肝素在脓毒症患者中的疗效和安全性，不同的研究结果存在差异。一项包含9项试验共3482名患者的荟萃分析显示，肝素可降低严重脓毒症患者的28天死亡率，且不增加出血事件的发生率[19]。然而，另一项包含9项试验共2637名患者的荟萃分析指出，尽管肝素能降低脓毒症患者、脓毒性休克患者以及与感染相关的弥散性血管内凝血(DIC)患者的死亡率，但一项小型试验报告了主要出血风险显著增加[19]。出现差异的原因可能是由于临床研究在人群选择上存在较大异质性，如入组患者的脓毒症严重程度、是否合并DIC、器官功能状态等基线特征不同，可能显著影响肝素的治疗反应。其次，肝素的类型(普通肝素vs.低分子肝素)、剂量(预防剂量vs.治疗剂量)及疗程在各研究中不一致，导致结果难以直接比较。此外，终点指标的选择(如28天死亡率、器官支持时间、出血事件定义)及统计效能的差异，也是造成结论不一的重要原因。未来临床研究应注重以下设计：① 开展多中心、大样本、随机对照试验，对脓毒症(如伴有DIC、高风险VTE或特定炎症标志物升高者)进行分层分析；② 统一肝素治疗方案(药物类型、剂量及用药时机)，并规范疗效与安全性终点；③ 结合新型生物标志物(如TAT复合物、NETs相关标志物、组蛋白等)动态监测，评估肝素对免疫凝血交互网络的影响；④ 探索肝素与其他治疗手段(如抗细胞因子疗法、机械预防)的协同效应。此外，有研究发现，肝素与肝素样化合物在脓毒症中被引入为可能的辅助治疗，但在某些情况下，肝素的疗效可能受到多种因素的限制，如其与循环组蛋白的高亲和力结合可能影响其抗凝效果，且大剂量的肝素可能会产生针对血小板因子4 (PF4)的抗体，直接诱导NETs的形成，导致凝血过度激活和免疫反应，引发肝素诱导的血小板减少症(HIT) [19]。在脓毒症患者中，抗凝治疗的剂量通常需要根据患者的个体情况来调整。有研究表明，在某些情况下，抗凝剂量的肝素比预防剂量的肝素更有效，特别是在高风险DIC的患者中，但这也带来增加出血风险和可能干扰细菌清除的担忧[34]。对于存在出血风险或抗凝治疗禁忌的脓毒症患者，机械预防措施如间歇充气加压装置(IPC)、梯度压力弹力袜等可以作为预防VTE的替代方法。这些方法通过促进静脉回流，减少血液在下肢静脉的淤滞，从而降低血栓形成的风险[34]。

5. 总结与展望

脓毒症相关静脉血栓栓塞症(VTE)的临床诊断仍然需要进一步研究。传统指标如D-二聚体因脓毒症本身炎症状态导致假阳性率高，而新型标志物(cfDNA、TAT复合物)尚未实现标准化检测，临床普及受限。影像学实施过程存在困难，重症患者因血流动力学不稳定或机械通气限制，难以完成CT肺动脉造影(CTPA)，床旁超声对远端血栓敏感性低。风险预测模型效能不足，现有评分(如Padua)缺乏脓毒症特异性参数，对ICU患者预测价值有限，组学模型虽精准但是成本较高、数据解读复杂。脓毒症存在高度异质性，免疫状态直接影响凝血功能，开发基于脓毒症免疫表型的VTE风险分层模型来实现更精准的风险评估，采用机器学习算法构建脓毒症特异性VTE风险预测模型，并进行外部验证[41]。未来研究方向也可以更多关注于床旁快速检测技术，通过新型开发生物传感器技术，同步检测cfDNA、TAT及IL-6等指标，验证其相对于单一D-二聚体的诊断效能，并评估其指导早期抗凝治疗的价值，实现血栓风险实时评估[42]。近几年人工智能用于辅助判读结果，利用AI算法分析超声图像，进而提高远端血栓检出率。对于不同患者提供个体化抗凝策略，基于凝血相关基因多态性(如PROC、SERPINC1突变)调整抗凝药物选择，结合抗Xa活性、ATIII水平及血小板功能检测，动态检测血凝变化，制定实时剂量调整的方案[43]。脓毒症相关VTE的病理机制复杂，诊断与治疗需要通过多方面分析，融合感染、凝血与免疫领域，随着病理机制不断探索，更多的诊断治疗方法可以用于临床，从而提高脓毒症患者静脉血栓的检出及治疗率，为患者提供更好的服务。

NOTES

^*通讯作者。