1. 引言
慢性鼻窦炎伴鼻息肉(Chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)是耳鼻咽喉头颈外科中常见的一类慢性黏膜炎症性疾病。流行病学研究表明，CRSwNP在全球的发病率约为1%至4% [1]。该疾病的发病机制较为复杂，主要表现为鼻腔黏膜的持续性炎症细胞浸润、组织重塑以及息肉的形成[2]。患者常出现鼻塞、嗅觉减退或丧失、头痛与面部压迫感等局部症状，部分病例还可能引发眼部及颅内并发症，严重影响生活质量并带来较大社会经济负担。相较于无息肉的慢性鼻窦炎类型，CRSwNP通常病情更重，且手术后的复发概率也更高[3]。
目前，CRSwNP的治疗方式包括鼻用糖皮质激素的长期管理，以及抗生素或全身糖皮质激素的短期应用以应对症状加重[4]，当药物治疗效果不佳时，通常需实施功能性内镜下鼻窦手术(Functional Endoscopic Sinus Surgery, FESS)，通过清除病变组织以恢复鼻窦通气与引流功能。然而，尽管FESS可改善临床症状，术后鼻息肉的复发仍较为普遍，研究表明手术后18个月至4年内复发率为20%~60% [5]。随着随访时间的延长，CRSwNP患者的复发率在随访12年时增至79% [6]，合并哮喘的患者复发率甚至达到100% [7]。
糠酸莫米松作为第二代局部使用的糖皮质激素，因其对糖皮质激素受体具有较高亲和力，能有效抑制嗜酸粒细胞浸润、减轻黏膜水肿，并调控Th2型炎症反应，因此被推荐为CRSwNP药物治疗的一线选择[8]。不过，传统的鼻喷剂型虽可改善鼻腔通气，但因解剖结构限制，药物难以精准覆盖术区黏膜，局部药物浓度亦难以维持在治疗所需水平。相比之下，激素支架可持续释放药物至术区，不仅抗炎效果显著，还能促进组织修复、降低复发率，且系统性副作用较小，但其高昂成本限制了在基层医院的普及应用。鉴于此，本研究将糠酸莫米松鼻喷剂浸润的可降解鼻腔填塞材料纳吸棉填塞到FESS术后的鼻窦区域，以精准作用于鼻窦黏膜，观察其对CRSwNP FESS术后的临床疗效和安全性，并进一步探讨其作用机制，旨在为临床治疗提供更有效、更经济的方案和理论依据。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
本研究为随机对照双盲前瞻性研究，已获重庆医科大学附属永川医院伦理委员会批准(批件号：2024EC0104)。研究纳入2024年3月至2025年3月收治的60例CRSwNP患者，采用随机数字表法将其分为3组：观察组1 (双侧鼻窦术区填塞糠酸莫米松浸润纳吸棉，n = 20)、观察组2 (单侧鼻窦术区填塞糠酸莫米松浸润纳吸棉，对侧填生理盐水浸润纳吸棉，n = 20)、对照组(双侧鼻窦术区填塞生理盐水浸润的纳吸棉，n = 20)。研究过程中，观察组1术后失访1例，对照组术后失访2例。实际入组情况为：观察组1纳入19例，观察组2纳入20例，观察组3纳入18例。纳入标准：(1) 符合《中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南(2024)》中CRSwNP诊断标准[9]；(2) 经过12周规范药物保守治疗无效，且符合FESS手术指征；(3) 神志清醒，具备正常沟通能力且依从性良好；(4) 患者及家属已签署知情同意书。排除标准：(1) 合并鼻眼/鼻颅并发症，如眶周脓肿、脑膜炎等；(2) 存在重要脏器功能障碍、血液系统疾病、自身免疫性疾病或寄生虫感染；(3) 患有鼻窦恶性肿瘤、萎缩性鼻炎、真菌性鼻窦炎；(4) 有智力障碍或精神疾病史；(5) 存在手术禁忌证，或对研究药物(糠酸莫米松、纳吸棉)过敏。
2.2. 治疗方法
所有手术均由同一高年资医师在局麻下完成，具体步骤如下：切除钩突，开放上颌窦自然口；切除筛泡基板、中鼻甲基板及部分上鼻甲，依次开放前组/后组筛窦；探查蝶窦自然口并扩大，开放额隐窝周围气房以重建额窦引流。解剖异常处理：若患者合并鼻中隔偏曲，行鼻中隔矫正术；当泡状中鼻甲影响引流时，行中鼻甲部分切除术。鼻腔填塞使用可降解纳吸棉(Stryker Instruments，规格8 cm × 2 cm × 1.5 cm)，药物选糠酸莫米松鼻喷剂(50 μg/喷，浙江仙琚制药，国药准字H20113481)及符合医用无菌标准的0.9%氯化钠注射液，标准化浸润流程为：单块纳吸棉浸润糠酸莫米松鼻喷剂时按15喷/块(总剂量750 μg)均匀喷洒，浸润生理盐水时按750 μL/块用无菌注射器缓慢滴注，药物添加后静置浸润2分钟确保完全吸收无残留。操作时由主刀医师将纳吸棉置于无菌手术台的无菌托盘，按用量精准加药后用无菌镊子翻转确保浸润均匀，浸润完成后立即用于鼻腔填塞且暴露时间不超过5分钟；按照上述分组要求进行鼻腔填塞，根据鼻窦术区大小放置1~2块相应药物浸润的纳吸棉以完全覆盖术区无空隙。所有患者术后2周在鼻内镜下换药并清除填塞物，术后2周起统一使用糠酸莫米松鼻喷剂(每侧鼻腔2喷/次，每日1次)持续3个月，同时每日晨起用200 mL医用海盐水行鼻腔冲洗，连续3个月。
2.3. 随访指标与疗效评价
2.3.1. 视觉模拟量表(VAS)
分别在在术前、术后4周、8周、12周，采用0~10分量化疼痛、鼻塞、流涕等整体不适程度。
2.3.2. 总鼻症状评分(Total Nasal Symptom Score, TNSS)
评估鼻塞、流涕、鼻痒、喷嚏4项症状(每项0~3分，总分0~12分)。
2.3.3. 鼻腔鼻窦结局22 (Sinus and Nasal Outcome Test-22, SNOT-22)
对患者症状和生活质量进行评分，每项症状从无困扰(0分)到极重度困扰(5分)，共22项，总分0~110分。
2.3.4. Lund-MacKay鼻窦CT评分
于术前及术后12周采集鼻窦CT (1 mm水平 + 3 mm冠状位)，按解剖区域评分(单个鼻窦0~2分，窦口鼻道复合体0~2分，总分0~24分)，量化鼻窦浑浊及阻塞程度。
2.3.5. Lund-Kennedy鼻内镜评分
在术前、术后4周、8周、12周评估鼻黏膜状态，评估指标包括息肉(0~2分)、水肿(0~2分)、分泌物(0~2分)、瘢痕(0~2分)、结痂(0~2分)，每侧0~10分，双侧0~20分。
2.3.6. 血清皮质醇浓度
于晨起8点采集静脉血，采用化学发光免疫法检测，比较术前与术后12周水平，评估局部激素干预对下丘脑–垂体–肾上腺轴的影响。
2.3.7. T淋巴细胞亚群
利用流式细胞术检测外周血CD4+/CD8+ T淋巴细胞比值，分析术前及术后12周免疫指标变化。
2.3.8. 免疫组化
术后12周，通过鼻内镜下取术区少量黏膜组织进行检测，研究局部糠酸莫米松浸润治疗对鼻窦上皮屏障功能的影响。具体操作如下：将石蜡包埋的筛窦区粘膜组织，依次在一系列乙醇溶液(100%、95%、85%和70%)中进行梯度脱水。切片在4℃下与以下一抗孵育过夜：兔抗claudin1抗体(1:200，Immunoway，YM8199，美国)、兔抗ZO-1抗体(1:200，Immunoway，YM8448，美国)。用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤后，切片与用HRP标记的二抗(中杉金桥公司，北京)孵育30分钟，DAB显色后用苏木精复染30秒以区分细胞核与细胞质，最后用中性树胶封片保存。
2.4. 统计分析
所有数据采用统计学软件SPSS 26.0进行分析。计数资料采用例(%)表示，采用χ2检验；针对符合正态分布的计量资料采用均数 ± 标准差(
)表示，采用单因素方差分析，不符合正态分布的采用Kruskal-Wallis H检验。在组内分析方面，针对术后12周与术前的各项指标对比，采用配对样本t检验。当P < 0.05时，认为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 三组患者基线资料对比
本研究共纳入60例患者，其中57例患者获得全部随访。57例入组患者年龄分布在19~65岁，平均年龄为(41.03 ± 13.1)岁，其中男性32例，女性25例。患者的人口学特征及FESS术前基线资料详见表1。经统计学分析，三组患者在各项临床参数的基线水平上均无统计学差异(表1)，保证了研究分组的均衡性。
Table 1. Comparison of clinical data and baseline data among three groups of CRSwNP patients
表1. 三组CRSwNP患者临床资料及基线数据比较
指标 |
观察组1 (n = 19) |
观察组2 (n = 20) |
对照组(n = 18) |
检验值(F或χ2) |
P |
年龄 |
40.53 ± 12.89 |
39.55 ± 12.80 |
43.22 ± 14.18 |
0.3833 |
0.683 |
性别
【例(%)】 |
|
|
|
0.1940 |
0.908 |
男 |
11 (57.9%) |
10 (50.0%) |
11 (61.1%) |
|
|
女 |
8 (42.1%) |
10 (50.0%) |
7 (38.9%) |
|
|
吸烟史
【例(%)】 |
|
|
|
3.0460 |
0.218 |
有 |
5 (26.32%) |
6 (30.00%) |
5 (27.78%) |
|
|
无 |
14 (73.68%) |
14 (70.00%) |
13 (72.22%) |
|
|
合并变应性鼻炎
【例(%)】 |
|
|
|
3.0641 |
0.216 |
有 |
14 (73.68%) |
15 (75.00%) |
14 (77.78%) |
|
|
无 |
5 (26.32%) |
5 (25.00%) |
4 (22.22%) |
|
|
TNSS |
6.89 ± 2.75 |
7.15 ± 2.62 |
7.00 ± 2.95 |
0.0419 |
0.959 |
VAS |
5.63 ± 1.21 |
5.50 ± 1.05 |
5.89 ± 2.56 |
0.2489 |
0.781 |
SNOT-22 |
47.00 ± 3.42 |
46.65 ± 2.76 |
48.44 ± 3.72 |
1.54 |
0.224 |
Lund-Mackay |
19.26 ± 2.42 |
18.75 ± 2.45 |
19.56 ± 2.36 |
0.5477 |
0.581 |
Lund-Kennedy |
16.05 ± 2.15 |
15.95 ± 2.54 |
16.00 ± 2.20 |
0.0096 |
0.990 |
3.2. 三组患者主观症状评分比较
术后4周、8周、12周，分别对三组患者进行VAS评分、TNSS评分及SNOT-22评分。组间比较采用单因素方差分析，组内比较术前及术后12周的评分，采用配对t检验。结果如表2所示，三组患者术后12周的主观症状评分均较术前显著下降，差异具有统计学意义(P < 0.01)。进一步比较各组间主观症状评分，观察组1患者在术后各个时间节点的主观症状评分下降最为明显，观察组2次之，三组间差异具有统计学意义(P < 0.01)。
Table 2. Comparison of subjective symptoms among three groups of patients
表2. 三组患者主观症状比较
|
TNSS评分 |
F值 |
P值 |
VAS评分 |
F值 |
P值 |
SNOT-22评分 |
F值 |
P值 |
观察组1 |
观察组2 |
对照组 |
观察组1 |
观察组2 |
对照组 |
观察组1 |
观察组2 |
对照组 |
术前 |
6.89 ± 2.75 |
7.15 ± 2.62 |
7.00 ± 2.95 |
0.04 |
0.959 |
5.63 ± 1.21 |
5.50 ± 1.05 |
5.89 ± 2.56 |
0.25 |
0.781 |
47.00 ± 3.42 |
46.65 ± 2.76 |
48.44 ± 3.72 |
1.54 |
0.224 |
术后
4周 |
3.84 ± 1.86 |
4.55 ± 1.85 |
6.00 ± 2.35 |
5.43212414 |
0.007 |
2.42 ± 1.12 |
3.50 ± 1.05 |
4.39 ± 2.15 |
7.96989902 |
0.000 |
33.32 ± 3.86 |
37.65 ± 2.98 |
48.43.28 ± 3.03 |
41.97 |
0.000 |
术后
8周 |
1.47 ± 0.84 |
2.55 ± 1.36 |
4.50 ± 1.50 |
27.1577356 |
0.000 |
1.37 ± 0.96 |
2.50 ± 1.05 |
3.61 ± 1.79 |
13.6950033 |
0.000 |
23.53 ± 5.08 |
29.65 ± 2.98 |
38.44 ± 3.01 |
71.80 |
0.000 |
术后
12周 |
0.68 ± 0.82 |
1.75 ± 0.97 |
3.44 ± 1.42 |
29.9897001 |
0.000 |
0.47 ± 0.61 |
1.55 ± 1.00 |
2.61 ± 1.50 |
17.8323498 |
0.000 |
16.05 ± 2.88 |
21.65 ± 2.98 |
33.61 ± 2.65 |
182.60 |
0.000 |
T值# |
11.53 |
12.01 |
6.77 |
|
|
20.10 |
14.31 |
9.61 |
|
|
125.04 |
95.56 |
13.67 |
|
|
P值 |
0.000 |
0.000 |
0.000 |
|
|
0.000 |
0.000 |
0.000 |
|
|
0.000 |
0.000 |
0.000 |
|
|
注：#术后12周与术前评分比较。
3.3. 三组患者客观评分比较
术后12周，所有患者复查鼻窦CT，并进行Lund-MacKay评分；术后4周、8周、12周，在对患者进行鼻内镜术后换药的同时，开展鼻内镜Lund-Kennedy评分。如表3所示，术后三组患者的Lund-MacKay评分及Lund-Kennedy评分均较术前明显下降，差异具有统计学意义(P < 0.01)。其中，观察组1患者评分相较于观察组2和对照组下降幅度最明显，各组间差异具有统计学意义(P < 0.01)。
Table 3. Comparison of Lund-MacKay and Lund-Kennedy score among three groups of patients
表3. 三组患者Lund-MacKay及Lund-Kennedy评分比较
|
CT Lund-MacKay评分 |
F值 |
P值 |
鼻内镜Lund-Kennedy评分 |
F值 |
P值 |
观察组1 |
观察组2 |
对照组 |
观察组1 |
观察组2 |
对照组 |
术前 |
19.26 ± 2.42 |
18.75 ± 2.45 |
19.56 ± 2.36 |
0.55 |
0.581 |
16.05 ± 2.15 |
15.95 ± 2.54 |
16.00 ± 2.20 |
0.01 |
0.990 |
术后4周 |
|
|
|
|
|
10.05 ± 1.84 |
11.90 ± 2.65 |
13.50 ± 2.04 |
11.22 |
0.00 |
术后8周 |
|
|
|
|
|
6.00 ± 1.80 |
8.85 ± 2.64 |
10.50 ± 2.04 |
19.95 |
0.000 |
术后12周 |
2.84 ± 1.07 |
5.05 ± 0.89 |
7.00 ± 0.77 |
95.14 |
0.000 |
4.11 ± 1.45 |
5.85 ± 2.64 |
8.72 ± 1.87 |
23.52 |
0.000 |
T值# |
26.17 |
25.91 |
23.62 |
|
|
31.58 |
101.00 |
15.04 |
|
|
P值 |
0.000 |
0.000 |
0.000 |
|
|
0.000 |
0.000 |
0.000 |
|
|
注：#术后12周与术前评分比较。
3.4. 三组患者术后T淋巴细胞亚群及血清皮质醇浓度
术后12周，对三组患者的T淋巴细胞亚群进行复查，并对CD4+/CD8+ T淋巴细胞比值进行统计学分析。如表4所示，术后12周，三组患者的CD4+/CD8+ T淋巴细胞均较术前上升，且观察组1患者上升幅度最为明显，差异具有统计学意义(P < 0.01)。同时，术后12周复查血浆皮质醇浓度，结果显示三组患者术后皮质醇浓度均处于正常范围内，与术前相比无明显改变，各组间差异无统计学意义(P > 0.05)。
Table 4. Comparison of CD4+/CD8+ T lymphocyte ratio and cortisol concentration among three groups of patients
表4. 三组患者CD4+/CD8+ T淋巴细胞比值及皮质醇浓度比较
|
CD4+/CD8+ T淋巴细胞比值 |
F值 |
P值 |
皮质醇浓度 |
F值 |
P值 |
观察组1 |
观察组2 |
对照组 |
观察组1 |
观察组2 |
对照组 |
术前 |
1.74 ± 0.53 |
1.74 ± 0.36 |
1.76 ± 0.33 |
0.55 |
0.581 |
13.50 ± 2.22 |
13.29 ± 2.61 |
13.90 ± 2.15 |
0.328 |
0.722 |
术后12周 |
2.18 ± 0.20 |
1.88 ± 0.239 |
1.87 ± 0.21 |
13.059 |
0.000 |
12.65 ± 4.23 |
12.36 ± 4.18 |
12.93 ± 3.93 |
0.092 |
0.912 |
T值 |
4.130 |
3.746 |
−2.149 |
|
|
0.758 |
0.829 |
1.064 |
|
|
P值 |
0.001 |
0.000 |
0.046 |
|
|
0.458 |
0.417 |
0.302 |
|
|
3.5. 三组患者FESS术后鼻窦粘膜ZO-1、Claudin1蛋白表达情况
术后12周，在对患者进行鼻内镜换药时，于中鼻道术区钳取少许粘膜组织，采用免疫组化检测上皮屏障紧密连接蛋白ZO-1和Claudin1的表达情况。如图1所示，观察组1样本中ZO-1和Claudin1的蛋白表达水平明显高于观察组2，观察组2高于对照组。
Figure 1. Expression of ZO-1 and Claudin1 proteins in sinus mucosa after FESS, immunohistochemistry
图1. FESS术后鼻窦粘膜ZO-1和Claudin1蛋白表达，免疫组化
4. 讨论
慢性鼻窦炎伴鼻息肉是耳鼻咽喉头颈外科的常见多因素疾病，具有高度异质性，其病理机制复杂，涉及免疫功能失调、上皮屏障受损、微生物感染及环境因素等多重机制[10]。FESS目前被广泛应用于药物治疗无效的CRSwNP患者，手术清除息肉和不可逆的病变组织、减轻炎症负荷，改善鼻腔的通气和引流，结合围手术期治疗可以显著缓解患者的临床症状[11] [12]。然而，仅靠手术难以全面解决鼻窦慢性炎症及黏膜修复问题，因此术后辅助治疗成为提高疗效、减少复发率的关键。近年来，针对黏膜屏障功能恢复、免疫调节和炎症控制的个体化干预方案逐渐受到关注，有望为CRSwNP的综合管理提供新的思路。
本研究采用随机对照双盲前瞻性设计，深入探究糠酸莫米松浸润纳吸棉在CRSwNP患者行FESS术后的应用效果。研究结果表明，三组患者FESS术后在主观症状评分(VAS、TNSS、SNOT-22)及客观评估指标(Lund-MacKay鼻窦CT评分、Lund-Kennedy鼻内镜评分)均获得显著改善。其中，双侧鼻窦术区填塞糠酸莫米松浸润纳吸棉的患者，改善幅度显著优于其他组患者。此外，该组患者在免疫调节指标(CD4+/CD8+ T淋巴细胞比值)及上皮屏障功能相关指标(ZO-1和Claudin1蛋白表达)方面，同样展现出最优效果。
观察组1患者在缓解鼻塞、流涕、鼻痒、打喷嚏、嗅觉障碍和头痛等症状，以及改善情绪和睡眠质量方面表现最佳。影像学检查和鼻内镜观察显示，该组患者鼻窦炎症明显消退，鼻黏膜水肿显著减轻，黏膜上皮化进程加快。这一结果与侯薇等人在FESS术后植入糖皮质激素支架[13]、唐红丽等开展糖皮质激素鼻腔冲洗[14]的研究结论一致，共同证实了局部糖皮质激素治疗对CRSwNP的有效性。糠酸莫米松鼻喷剂具有强大的局部抗炎作用，可减少炎症细胞浸润与激活，抑制炎症介质、趋化因子和黏附分子的产生[15]。而纳吸棉作为可降解鼻腔填塞材料，能够使糠酸莫米松精准作用于鼻窦黏膜，克服了传统鼻喷剂型因鼻窦解剖结构导致的药物递送效率不足问题，持续维持局部有效药物浓度，从而增强抗炎效果，促进症状缓解。
T淋巴细胞与鼻窦炎、鼻息肉的发病密切相关，鼻息肉组织中T淋巴细胞处于异常免疫活化状态，CD8+ T细胞显著高于周围正常组织[16]。当鼻窦粘膜受到细菌、病毒等病原体侵袭，机体免疫力下降，CD4+ T淋巴细胞也会随之下降，CD8+ T淋巴细胞具有杀伤作用，能在机体中抑制B淋巴细胞，同时抑制抗体产生，该细胞若升高，对细胞免疫不利[17]。免疫指标检测显示，双侧鼻窦术区填塞糠酸莫米松浸润纳吸棉的患者术后CD4+/CD8+ T淋巴细胞比值显著提升，与肖小静等报道的布地奈德雾化治疗免疫调节效应相似[18]。CRSwNP以Th2型炎症反应主导，糠酸莫米松可能通过抑制IL-4、IL-5等Th2型细胞因子，调节T淋巴细胞亚群平衡，纠正免疫紊乱。同时，三组患者术后血浆皮质醇浓度均维持在正常范围，表明局部用药未对下丘脑–垂体–肾上腺轴产生不良影响，安全性良好。
CRSwNP存在上皮损伤与组织重塑，紧密连接蛋白(ZO-1、Claudin、Occludin等)丢失导致上皮屏障功能受损，引发黏膜炎症[19] [20]。本研究对术后12周鼻窦术区粘膜上皮组织的屏障功能标志物进行免疫组化检测，结果显示观察组1样本ZO-1和Claudin1蛋白表达明显高于对照组。作为上皮屏障紧密连接的关键蛋白，其表达上调意味着鼻窦黏膜抵御过敏原、病原体的能力增强。糠酸莫米松浸润纳吸棉可能通过激活相关信号通路，促进屏障蛋白合成，修复受损上皮结构。从分子生物学层面揭示了该方法改善临床疗效的内在机制。
然而，本研究仍存在一定局限性。首先，研究样本量相对较小，可能影响结果的普遍性，未来需扩大样本量进行多中心研究以进一步验证结论。其次，随访时间仅为术后12周，对于糠酸莫米松浸润纳吸棉的长期疗效及对鼻息肉复发的远期影响尚不明确，后续需要延长随访时间，持续观察其效果。尽管如此，本研究初步证实了糠酸莫米松浸润纳吸棉在CRSwNP患者FESS术后的有效性和安全性，为临床治疗提供了一种新的、经济有效的方案，有望在临床推广应用，为更多患者带来福音。
基金项目
重庆市永川区技术创新与应用发展专项面上项目(编号：2024yc-cxfz30052)。
NOTES
*通讯作者。