天麻钩藤饮治疗儿童抽动障碍的研究进展

Research Progress on the Treatment of Tic Disorders in Children with Tianma Gouteng Decoction

摘要: 抽动障碍是儿童或青少年时期临床上常见的一种神经精神障碍性疾病，是影响儿童身心健康的主要因素。我国抽动障碍患儿逐年增加。其病因及发病机制复杂，目前西药治疗主要包括巴胺受体激动剂、多巴胺受体阻滞剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性单胺能拮抗剂、中枢性α受体激动剂及抗癫痫药物等，长期服用此类药物存在一定的副作用，甚至还会出现戒断反应。中医药在治疗抽动障碍方面有着独特的优势，可以多成分、多靶点进行整体调节，天麻钩藤饮是我国传统的中药方剂，近年来对天麻钩藤饮的研究越来越深入，本文就天麻钩藤饮的研究进展进行综述，为以后的深入研究提供参考。

Abstract: Tic disorder is a common neuropsychiatric disorder in clinical practice during childhood or adolescence, and it is a major factor affecting children’s physical and mental health. The number of children with tic disorders in our country has been increasing year by year. The etiology and pathogenesis of this disease are complex. Currently, Western medicine treatment mainly includes dopamine receptor agonists, dopamine receptor blockers, selective serotonin reuptake inhibitors, selective monoaminergic antagonists, central alpha receptor agonists and antiepileptic drugs, etc. Long-term use of such drugs has certain side effects and may even lead to withdrawal reactions. Traditional Chinese medicine has unique advantages in the treatment of tic disorders, capable of conducting overall regulation with multiple components and targets. Tianma Gouteng Decoction is a traditional Chinese medicine formula in China. In recent years, research on Tianma Gouteng Decoction has become increasingly in-depth. This article reviews the research progress of Tianma Gouteng Decoction to provide a reference for future in-depth studies.

1. 引言

抽动障碍(tic disorder, TD)是儿童或青少年时期常见的慢性疾病，主要表现为反复、不自主、快速、突发、重复、无节律的一个或多个部位的运动抽动和(或)发声抽动[1]，常伴发一种或多种心理行为障碍，是影响儿童身心健康的主要疾病。据统计我国青少年抽动障碍发病率约为2.5%且呈持续上升趋势[2]。现代医学认为抽动障碍的发生发展与遗传、免疫、心理及家庭环境等密切相关[3]。其发病机制复杂，现代研究认为抽动障碍的发生与神经递质失衡[4]、感染导致的抗原表位交叉免疫反应[5]、血铅等微量元素失衡[6]以及围生期异常状态[7]等机制相关。临床治疗上主要以精神类药物为主包括巴胺受体激动剂、多巴胺受体阻滞剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性单胺能拮抗剂、中枢性α受体激动剂、抗癫痫药物[8]等。长期使用此类药物治疗存在不同程度的不良反应，如消化道反应、椎体外系反应等或出现戒断反应。

抽动障碍属中医学“抽搐”“肝风”“瘛瘲”“筋惕肉瞤”等范畴，认为本病由风、火、痰、瘀、虚等病理因素引起，发为以肝脾肾虚为本，阳亢风动为标的本虚标实之证。根据中医学的辨证论治，可将其分为外风引动、肝亢风动、痰火扰神、脾虚肝旺、阴虚风动[9]等证型。其中肝亢风动是抽动障碍患儿中最常见的证型[10]。中医药在治疗儿童抽动障碍取得良好临床疗效，且不良反应较少，有其独特优势。天麻钩藤饮最早见于现代医家胡光慈所著《中医内科杂病证治新义》。该方由天麻、钩藤、黄芩、栀子、石决明、茯神、杜仲等组成，具有平肝、熄风、清热、泻火、补益肝肾的功效，是治疗儿童抽动障碍肝亢风动型的基础方剂。

2. 临床研究

2.1. 天麻钩藤饮单方及其加减方的运用

由于患儿病情以及体质上差异较大，因此临床治疗上较少拘泥于使用原方治疗儿童抽动障碍。高红伟[11]、杨苗[12]等人研究表明，天麻钩藤饮与氟哌啶醇等常规西药相比，在有效改善患儿抽动症状、提高生活质量的同时，较少有不良反应发生，适合长期服用。“随证治之”是中医学临床实践的基本法则，亦是中医药治疗临床疾病的优势，根据患儿体质以及兼证表现，临床上常对天麻钩藤饮进行加减，头晕头痛者，加川芎、菊花；头部抽动者，加葛根、蔓荆子；肢体抽动明显者，加鸡血藤、木瓜、伸筋草；口角抽动者，加黄连、白附子；眨眼明显者，加菊花、谷精草[13]。应用天麻钩藤饮加减治疗抽动障碍肝亢风动型患儿，其改善患儿抽动症状效果更加明显[14]，患儿家长接受程度更高。可以通过调控MAPK、IL-17、cAMP、Calcium和TNF等通路参与膜电位的调节以及对外来刺激的反应等生物学过程[15]，多通路、多靶点治疗儿童抽动障碍。

2.2. 天麻钩藤饮联合其他用药

2.2.1. 联合西药

根据患儿体质及病情轻重，临床上可用天麻钩藤饮联合不同西药治疗抽动障碍。天麻钩藤饮联合硫必利、阿立哌唑、氟哌啶醇可以有效改善患儿症状以及中医证候积分，缩短治疗疗程[16]。张晋资等运用随机数表法将93例抽动障碍患儿分为三组。分别采用，天麻钩藤饮加减联合硫必利、天麻钩藤饮加减、硫必利进行治疗，治疗周期为8周，结果表明中西药联合组在改善患儿YGTSS评分以及中医证候评分的效果上明显优于硫必利组[17]。相关研究表明[18]，天麻钩藤饮加减联合盐酸硫必利片能有效降低血清多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、谷氨酸(GLU)水平，调节神经递质表达缓解中枢神经过度兴奋从而改善患儿临床症状。樊李根等研究表明联合孟鲁司特钠咀嚼片可改善特应体质患儿抽动障碍的临床症状与体征，安全性高预后良好[19]。

2.2.2. 联合中药

抽动障碍病位在肝，亦可涉及其余脏腑，肝风木之脏，体阴而用阳，小儿肝常有余，易受情志影响，气机不畅，化热化火，引动肝风而发病[20]；小儿肺脏娇嫩，易受邪气，从阳化热，引动肝风而发病；小儿脾常不足，运化失司，水液停滞，酿湿成痰，蒙蔽心神[21]，亦可发病。临床上常联合其他方剂治疗儿童抽动障碍及其共患病，并取得良好效果。杜海斌等研究表明[22]，天麻钩藤饮，联合柴胡龙骨牡蛎汤可以调节患儿单胺类递质多巴胺的功能，抑制其过度活动，有效减轻抽动症状及程度。相关研究表明，天麻钩藤饮[23]联合甘麦大枣汤[24]可以有效调节患儿体内多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)以及神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平，从而改善患儿中医证候评分以及耶鲁综合抽动严重程度量表(YGTSS)。郭晶等采用随机分组的方法将患儿分为两组，对照组采用常规西药治疗，观察组采用异功散合天麻钩藤饮加减配合耳穴进行治疗，结果显示观察组总有效率(86.67%)明显高于对照组(63.33%)，联合异功散可以更好改善患儿临床症状以及生活质量[25]。

2.2.3. 联合中医特色疗法

中医特色疗法作为祖国医学体系的重要组成部分，用于治疗儿童抽动障碍有独特的优势，与中药汤剂相辅相成，可以提高临床疗效。《内经》言“耳者，宗脉之所聚也。”人体经脉与耳关系紧密，五脏六腑在耳部均有相对应的功能区，通过药物刺激耳部相关穴位，调整脏腑阴阳平衡，促进脏腑功能的恢复从而达到防病治病的目的[26]。天麻钩藤饮联合耳穴贴敷不仅可以有效改善患儿症状以及中医证候积分[27]，而且还可以舒张微血管，缓解肌肉痉挛，阻滞神经递质释放，改善患儿抽动症状以及生活质量。温媛等[28]研究表明，联合“循经督刺”治疗组患儿症状、中医证候积分、YGTSS评分、血清DA和5-HT水平改善情况优于对照组。揿针可以通过刺激皮肤神经末梢感受器，传导入中枢后，调节中枢神经功能而发挥治疗作用。联合揿针治疗可明显减轻患儿症状，改善焦虑情绪，且不良反应发生率低[29]。此外联合雷火灸[30]、推拿[31]、易筋经[32]等中医特色疗法亦取得良好临床疗效。

以上研究表明，天麻钩藤饮原方及其加减，联合西药、中药以及中医特色疗法可以更好改善患儿临床症状，降低不良反应发生，改善患儿家庭生活质量。

3. 实验室研究

抽动障碍发病机制错综复杂，常共患其他神经精神障碍疾病。大量临床研究证明，天麻钩藤饮可以通过多种机制治疗抽动障碍及其共患病。

3.1. 抗炎症因子与免疫调节作用

炎症因子与免疫反应与儿童抽动障碍的发生密切相关，TNF-α等炎症因子均可对人体神经–内分泌–免疫造成影响，进而引发基底神经节的损伤，使机体出现非自主型运动障碍。中枢神经系统的免疫失调与神经精神类疾病具有相关性，是儿童抽动障碍发病的病因之一[33]。研究表明天麻钩藤饮可能通过调节TNF-α/STAT3/α1ACT通路抑制A1型星型胶质细胞活化，减少VD模型大鼠海马中炎症因子转录，从而抑制炎症反应，减轻神经系统炎症[34]，进而改善患儿抽动症状。研究表明神经元受损与TD的发生密切相关[35]，V-JUN肉瘤病毒癌基因同源物(JUN)作为天麻钩藤饮发挥治疗作用的主要靶点与C-JUN氨基末端激酶(JNK)互相作用，对细胞信号转导和基因表达调控产生影响，对DA诱导产生氧化应激以及细胞凋亡起到保护作用。抑制JNK通路的信号分子及其下游炎症因子可以对抗神经毒素6-羟DA诱导的神经炎症反应，阻止黑质DA能神经元变性坏死[36]，保护受损神经元。神经元烯醇化酶(NSE)存在于神经内分泌细胞以及神经元中，是评估神经元损伤的标志，其含量与患儿病情严重程度呈正先关[37]。天麻钩藤饮能降低NSE的表达[38]，减轻神经细胞损伤程度，从而改善患儿病情。

3.2. 调节神经递质

单胺类神经递质多巴胺[39]以及氨基酸类神经递质γ氨基丁酸(GABA)和谷氨酸(Glu) [40]都可通过影响皮质–纹状体–丘脑–皮质环路信号传递对抽动患儿产生影响。天麻钩藤饮具有调节原发性神经递质分泌的作用[41]。许丽等[42]通过动物实验证明，天麻钩藤饮可以降低大鼠下丘脑内NE、DA及其代谢产物3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)的含量(P < 0.05)，同时升高5-HT的含量(P < 0.01)，从而调节愤怒的应激作用机制，缓解情绪冲动，从而改善抽动症状。

3.3. 公式

人体肠道微生物参与机体各种代谢、营养消化、免疫调节等重要生理过程。生物–肠–脑轴是肠道菌群通过神经递质、免疫反应、内分泌系统及代谢产物实现调控中枢神经系统的双向应答反应通路[43]。乳酸杆菌和双歧杆菌、大肠杆菌、芽孢杆菌和酵母菌等可产生神经递质，调控多巴胺能通路改善抽动样行为[44]。天麻钩藤饮对肠道菌群紊乱有回调作用。这些细菌主要为拟杆菌属、梭菌属、瘤胃球菌属、链球菌属等，主要参与氨基酸代谢、能量代谢及脂质代谢等[45]。能通过显著减少产生乳酸盐的细菌，增加产生丁酸盐和乙酸盐的细菌发挥对大鼠肠道菌群的正向调节作用[46]，继而调控中枢神经系统。

4. 药理作用

天麻钩藤饮内多种活性成分与调控抽动发生机制相关。天麻素是存在于天麻中的酚苷类天然化合物[47]，可以改善纹状体中多巴胺(DA)、多巴胺转运蛋白(DAT)，多巴胺D2受体(DRD2)水平，进而调节在抽动发病中起重要作用的多巴胺能系统[48]；天麻素还可以调控脑源性神经营养因子/核因子κB (BDNF/NF-κB)通路降低氧化应激反应，改善神经功能[49]。钩藤中的钩藤碱可作用于TNF、IL-6等靶点，通过抑制炎症、抗氧化应激等多方面治疗抽动障碍[50]。槲皮素是一种具有广泛的生物活性的黄酮类物质，它可以减轻纹状体氧化还原应激和改善神经化学功能及DA代谢障碍，降低抽动障碍发生的可能性[51]；槲皮素通过二氢化反应转化为二氢槲皮素通过激活小胶质细胞TREM2产生DA神经元保护作用[52]。α-亚麻酸能够促进单胺类神经递质的合成，具有很好的神经保护作用[53]。茯神中含三萜化合物、茯苓素等有效成分，有抗炎及增强免疫功能的作用[54]。石决明中富含大量人体所需必要的微量元素，可缓解由微量元素失衡导致的抽动症状[55]。牛膝主要含甾体类、皂苷类、牛膝多肽、多糖类和黄酮类等化学物质，具有保护神经、抑制细胞凋亡、促进神经干细胞增殖修复损伤等作用[56]，从而治疗儿童抽动障碍。间接证明了天麻钩藤饮在保护TD患儿神经方面的作用。

5. 小结

随着经济的发展，人们的生活水平逐渐提高，手机等电子设备越来越广泛地出现在儿童生活中，同时来自学校及家长的压力也随之增大，抽动障碍患儿的数量也是逐年增高，并且越来越趋于低龄化。目前对于抽动障碍的治疗虽然有很多药物可以选择，但是治疗和控制率仍不理想。天麻钩藤饮是临床常用的中药方剂，对于肝亢风动型抽动障碍的治疗有巨大优势，其联合西药、中药以及中医特色疗法治疗抽动障碍，疗效明显优于单一方法治疗；其内的有效成分如天麻素、槲皮素、牛膝多肽以及钩藤碱等可以通过多种机制治疗抽动障碍。虽然天麻钩藤饮在治疗抽动障碍方面取得了较好的疗效，但是目前的临床实验仍存在一定的不足，比如样本量小、研究时间短等，以及对于天麻钩藤饮的动物实验研究、信号通路等方面的研究较少，以上这些问题亟待进一步解决。

NOTES

^*通讯作者。