GFAP抗体重叠综合征的研究进展

Research Progress on GFAP Antibody Overlap Syndromes

摘要: 自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病(autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy, GFAP-A)是一种新型的类固醇反应性中枢神经系统自身免疫炎性疾病，抗GFAP抗体是该病特异的生物学标志物。近年来，随着抗神经抗体谱系的不断扩展与普遍应用，GFAP-IgG阳性病例与日俱增，据报道该病约30%~40%合并其他抗体，临床共存疾病的病例报道日渐增多，一些病例队列研究或临床观察性研究也证实临床存在重叠综合征现象，现就近年来报道的GFAP抗体重叠现象或者重叠综合征的研究进行回顾，探讨重叠综合征的机制及临床意义。

Abstract: Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy (GFAP-A) is a novel steroid-responsive autoimmune inflammatory disorder of the central nervous system, with anti-GFAP antibodies serving as a specific biological marker for the disease. In recent years, with the expanding and widespread application of neural antibody testing, the number of GFAP-IgG positive cases has been increasing. It has been reported that approximately 30%~40% of these cases are associated with other antibodies, and there has been a growing number of clinical reports describing coexisting diseases. Several case series and clinical observational studies have confirmed the presence of overlap syndromes in clinical practice. This article reviews recent research on GFAP antibody overlap phenomena or overlap syndromes, and discusses the mechanisms and clinical significance of these overlap syndromes.

1. 引言

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病(autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy, GFAP-A)是一种与GFAP抗体相关的中枢神经系统疾病，主要累及脑膜、脑实质、脊髓或视神经。2016年由Mayo Clinic首次定义并指出抗GFAP抗体是该病特异的生物学标志物，且脑脊液阳性预测值高于其血清检测结果[1]。GFAP作为一种主要表达于神经系统成熟星形胶质细胞骨架中的标志性中间丝蛋白，具有参与维持细胞形态稳定、维护血脑屏障的功能、调节突触功能等多种生物学作用[2]，GFAP抗体阳性患者临床表征存在异质性，30%~40%的患者常与其他抗体共存，但其发病机制及重叠抗体的诊断意义仍存在争议。

本文通过系统检索PubMed、Web of Science及Embase数据库，旨在梳理GFAP抗体与其他神经系统自身免疫抗体重叠出现现象的当前研究进展。检索采用以“GFAP”、“glial fibrillary acidic protein”为核心，分别与“overlap syndrome”、“coexistence”、“double positive”以及“NMDAR”、“AQP4”、“MOG”等已知抗体关键词进行组合的策略，时间范围截止至2024年12月。重点纳入了病例报告、病例系列及相关综述，以全面探讨其临床特点、发病机制与诊疗策略。

2. 胶质纤维酸性蛋白(GFAP)及其抗体

GFAP是成熟星形胶质细胞中的主要中间丝蛋白，它对于维持细胞的形态与结构起着至关重要的作用，是细胞骨架不可或缺的一部分。值得注意的是，GFAP属于自身抗原，在正常情况下，健康个体或疾病对照样本中，GFAP的含量往往是非常低的，很难被检测到[1] [3]。GFAP mRNA通过选择性剪接产生了七种不同的亚型。在这些亚型中，GFAP-α是最常见且含量最丰富的形式。它不仅是首个被识别出来的[4]，而且也是目前相关领域主要关注和研究的对象。GFAP抗体也有七种以上亚型，以GFAPα-IgG为主，其次是GFAP-ɛ和GFAP-κ-IgG，亚型区别仅为C端尾部不同。Iorio的22例患者的研究中，22/22与GFAPα结合，14/22同时与GFAPα和GFAPδ结合，无一例仅与GFAPδ亚型结合[5]。在Mayo等人最大的系列研究中(102例患者)，100% (102/102)的血清和/或脑脊液81% (76/94) GFAPα-IgG阳性，54% GFAP-κ-IgG和GFAP-ɛ-IgG双阳性[6]。

GFAP抗体的主要检测方法包括基于组织的测定法(TBA)、基于细胞的测定法(CBA)和蛋白质印迹[7]。TBA尽管其敏感性和特异性似乎不如CBA，但其同时检测共存抗体，对未知抗体的检测具有一定的意义。CBA在识别亚型方面有更高的特异性，但由于GFAP属于细胞内抗原，其不易被抗体获取，导致CBA检测率降低，而蛋白质印迹对GFAP具有高特异性，可用于确诊实验结果。但由于CBA比蛋白印迹更经济，便于在临床上推广，且CBA特异性较强，可识别TBA确定的样本，目前仍推荐CBA和TBA作为抗体检测的常用方法[4]。GFAP抗体血清检测不敏感，会产生非特异性结果，如果不遵循基于组织和细胞的检测步骤，脑脊液偶尔会出现非特异性结果[8]。

不同患者血清和脑脊液中抗体谱可能存在差异，GFAP抗体在脑脊液中的特异性和敏感性要明显高于在血清中的特异性和敏感性，GFAP在脑脊液中检测特异度高达94% [4] [7] [9]。经过激素治疗后，脑脊液中的GFAP抗体水平明显降低甚至变为阴性[10]。来自梅奥诊所的102例的GFAP-A患者，接受了血清和脑脊液检测的49例中，有45例患者的脑脊液中检测到了GFAP-IgG，但只有22例患者的血清中检测到了GFAP-IgG [6]。在19例接受脑脊液检测的中国患者中，发现14例GFAPα-IgG阳性，5例仅GFAP-ε-IgG阳性[7]。GFAP抗体在血清中阳性仍有一定的临床意义，一方面，如果发现GFAP血清抗体阳性，需进一步完善脑脊液中GFAP检测，提高疾病诊断率；另一方面，脑脊液GFAP阴性，血清GFAP阳性时，需结合患者的临床表现及影像学检查，除外如肿瘤、脑外伤、自闭症、周围神经系统损伤等可能疾病。

3. GFAP抗体与其他中枢神经系统抗体的重叠

GFAP-A其临床症状多种多样，包括了发热、头痛、亚急性脑病、视乳头水肿、脊髓炎、共济失调，甚至有癫痫、肢体无力、自主神经功能障碍、周围神经病变等表现[11]。重叠综合征是一种由抗体介导的炎症性疾病引起的临床综合征[12]。患者可同时表现出多种抗体引起的临床症状，或者仅表现出某种抗体引起的临床表型。GFAP抗体与其他中枢神经系统抗体重叠的现象并不少见，在梅奥诊所报道的102例患者中，他们发现41例(40.2%)在血清或脑脊液中有1种或多种其他共存抗体，其中抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体IgG (NMDAR‑IgG)为最为常见的共存抗体，抗水通道蛋白4抗体IgG (AQP4‑IgG)是第二常见的。在意大利的一项研究中，发现22例患者中有5例患者同时存在神经自身抗体(1例GABAAR-IgG，1例Yo-IgG；3例IgG与未分类抗原(UNCA)结合)。在一项国内研究中，发现约30%~40%的GFAP-A患者存在1种或多种神经元自身抗体，以NMDAR‑IgG最为常见，其次为AQP4‑IgG、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体IgG (MOG‑IgG)。一项来自于我院的回顾性研究中，有12例(27.9%)重叠其他神经系统抗体患儿，MOG 抗体为最常见抗体(5/12)，其次为抗NMDAR抗体(4/12)和AQP4抗体(3/12) [5] [6] [13] [14]。由此可见，虽然GFAP抗体重叠抗体很常见，但在国内外不同研究团队中，重叠抗体的种类分布差异较大，目前研究表明这种与种族相关性小，但缺乏大规模研究验证其发生机制、病因及临床意义。现就几种常见神经系统重叠抗体进行综述，加强对这类疾病的认识。

3.1. GFAP抗体与NMDAR-IgG的重叠综合征

对于抗体阳性的诊断意义，需要综合考虑患者的具体临床表现和抗体检测结果，因为临床表型和抗体阳性是确诊抗体相关神经免疫病的两个关键因素。目前报道的GFAP抗体与NMDAR-IgG重叠的患者数量很少，大多数患者症状不典型，并且尚未研究其抗体重叠的临床意义。

既往大多数研究的结果显示，对于患有抗NMDAR抗体脑炎的患者来说，GFAP抗体的存在似乎并未带来新的临床或影像学上的症状或表现，抗GFAP抗体也缺少诊断意义，可能仅属于“旁观者”现象，不具有致病性，可能与一种非活动期的疾病有关。当患者抗NMDAR抗体、抗GFAP抗体抗体同时存在，对卵巢畸胎瘤预测效果好，建议进行肿瘤检查。Martinez-Hernandez等[15]对846例抗NMDAR脑炎患者进行脑脊液和血清筛查，有10例同时合并GFAP抗体阳性，均表现为NMDAR脑炎的症状，不具有与GFAP星形细胞病例报告的相似的临床或放射学特征(线状放射状血管周围钆增强)，仅有2例还同时有脑干和脑膜体征(抗NMDA-R脑炎也可出现)，其中有3例患者(10%)患有卵巢畸胎瘤。与孤立性NMDAR-Ab患者相比，神经胶质抗体患者前驱症状更频繁，诊断时症状持续时间更短，脑脊液细胞数增多更明显，但仅分析共存GFAP抗体的患者时，未观察到这些差异。对102例GFAP患者的研究中[6]发现，约22例(22%)患者同时存在抗NMDAR抗体，其中发现8例卵巢畸胎瘤。另一项来自Jia Zhang等的病例报道一例7岁女童，发热、头痛、抽搐起病，此后出现精神行为异常，NMDAR抗体阳性，但当时未查GFAP抗体，患儿存在视神经炎症，后续复发时仅GFAP IgG阳性，存在新的颅内病变，脑脊液炎症改变，免疫治疗有效，而视神经炎在临床上抗NMDAR脑炎并不常见[16]，这为我们的诊断提供了新方向，是否提示在这例患者中GFAP抗体具有致病性，或是GFAP特异性IgG可能伴随着一个尚未鉴定的靶向星形胶质细胞膜的致病性自身抗体[1]。Yang等[12]的一项研究中发现30名GFAP抗体阳性患者，其中，2例NMDAR抗体阳性，均有发热、头痛、精神异常、睡眠障碍，1例双抗体同时出现，1例在NMDAR抗体出现1年后发现。我院一项12例GFAP-IgG阳性患儿中[14]，有4例重叠抗NMDAR抗体(3例同时重叠抗NMDAR抗体和MOG抗体，1例仅重叠NMDAR抗体)，主要表现为惊厥发作、精神障碍、头痛、发热、视觉障碍，4例GFAP抗体与NMDAR-IgG均同时出现，且均出现复发，表明重叠NMDAR-IgG复发率更高。GFAP抗体与NMDAR-IgG共存的原因尚不清楚。在一些患者中，NMDAR的质膜定向IgG可能引发原发性免疫炎症事件，从而破坏星形胶质细胞功能，并继发GFAP自身免疫。就目前而言，该类双抗体阳性患者治疗方式主要以一线和二线免疫治疗以及针对卵巢畸胎瘤的切除手术，整体来看，这些治疗方案预后良好。此类型患者更多的特征仍需要开展更大样本量研究予以明确。

3.2. GFAP抗体与AQP4-IgG的重叠综合征

3.2.1. 临床表现

GFAP-IgG与AQP4-IgG都涉及靶向星形胶质细胞的特异性IgG，引起的疾病属于星形细胞疾病谱，都累及大脑、脊髓和视神经。与GFAP抗体不同，AQP4-IgG在血清敏感性高于脑脊液，首选血清标本。国内外学者发现在与GFAP抗体共存的神经抗体中AQP4-IgG并不少见。13.3%的GFAP-IgG阳性患者血清或脑脊液中AQP4-IgG阳性[12]，与Flanagan等[6]报道的10%一致，我院一项43例的GFAP抗体阳性的患儿中，有3例AQP4-IgG阳性[14]。AQP4-IgG阳性的视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)常见表现为视神经炎与脊髓炎，常伴脑部病灶[17]，与GFAP-A具有一定的临床相似性，均可累及视神经及脊髓，但GFAP-A视脊髓表现与视神经炎或脊髓炎不同。与AQP4-IgG脊髓炎引起的麻痹不同，GFAP-A患者表现的是感觉和轻度运动功能障碍等脊髓病症状。大多数GFAP‑A患者视力模糊与视盘水肿相关，但多数患者无颅高压，可能是源于小静脉炎症导致的视神经乳头炎。患者视力正常，视野检查仅显示视野检查可见轻度盲点扩大或弓形暗点，视网膜血管造影正常[3] [6] [18]。但国内也有引起双眼重度视神经炎的报道[19]。而AQP4-IgG阳性患者因视神经炎引起疼痛性视力丧失。

GFAP-IgG和AQP4-IgG双阳性的临床特征尚未见系统报道。目前国内外研究表明当双抗体重叠时主要表现为临床表型重叠现象，也可以仅是GFAP-A或NMOSD的临床特点，抗体出现时间不一定，可以同时，也可以相继出现。Flanagan [6]等人描述了10例GFAP/AQP4-IgG双阳性病例，其中1例为视神经脊髓炎，2例为脑脊髓炎，7例为脑炎，但未提及具体临床特征。Lin等报道了一例GFAP-IgG和水通道蛋白-4-IgG阳性重叠，表现为视力模糊、打嗝、发热、头痛和共济失调，脑脊液发现白细胞计数和蛋白质水平非常高，有特征性的放射状增强模式，脊髓MRI正常[20]。与这种情况不同，另一项来自中国的病例报告AQP4和GFAP双阳性患者表现为反复呕吐、腹痛、头晕、行走不稳、构音障碍，表现为脊髓炎，没有特征性的放射状增强模式[21]。另一项基于中国研究脊髓炎伴GFAP/AQP4-IgG双阳性组与两单阳组互相对比，8例双阳性病例(100%)均表现有排尿便困难和感觉平面障碍，MRI检查均可见明显的脊髓病灶，7例有超过三个脊椎节段的长病灶，6例脑脊液检查有细胞数或者蛋白水平升高。研究认为GFAP/AQP4-IgG双阳性脊髓炎表现为GFAP-A特点，在发热症状、蛋白水平上有别于AQP4单阳性伴脊髓炎的NMOSD。但最近的一项中国两个中心的回顾性研究中，3例双抗体阳性患者均表现为NMOSD的典型症状，1例患者头痛与GFAP-IgG有关[19]。值得注意的是GFAP-IgG和AQP4-IgG双阳性患者很多有打嗝、呕吐等延髓最后区综合征(APS)表现，我们知道APS是NMOSD的核心特征性症状，但也有报道GFAP-A伴APS，两者之间的关系尚不清楚，似乎与胃轻瘫、颈髓病变和病毒样症状有关[22]。

3.2.2. 机制

GFAP-IgG单阳性与AQP4-IgG单阳组在性别比例、临床表现、MRI放射性血管样强化、脑脊液指标等存在明显差异[23]，这与Yang等[12]的研究结果是一致的，表明这两种情况可能涉及不同的免疫机制。对于其双抗体重叠的机制尚不清楚，部分学者认为AQP4是一种细胞外蛋白，而GFAP是一种细胞内蛋白，它们都是星形胶质细胞的抗原。与GFAP相比，AQP4由于其独特的位置更容易受到抗体攻击，如果AQP4遭受严重攻击，抗AQP4抗体触发免疫反应并破坏星形胶质细胞的结构，使GFAP抗原暴露，机体产生GFAP-IgG [10]。故GFAP-IgG可能作为一种继发性现象发生。目前相关研究的样本量小，仍需要大数据的资料进一步验证。

3.2.3. 治疗

关于GFAP/AQP4-IgG双抗体阳性病例，对类固醇和免疫抑制剂治疗反应良好[20]，但另有研究表明急性期对免疫治疗反应不佳，具体机制不清楚[23] [24]。鉴于AQP4-IgG具有致病性，NMOSD复发率高、致残率高，患者需要长期激素维持治疗和/或免疫抑制治疗，推荐按照NMOSD治疗方案[25]。

3.3. GFAP抗体与MOG-IgG的重叠综合征

3.3.1. 临床表现

抗MOG相关疾病(MOGAD)具有异质性，但通常表现为中枢神经系统脱髓鞘综合征，ADEM样病变似乎主要发生在MOGAD中；震颤症状、脑脊液免疫学水平升高、双侧神经节对称病变和弥漫性脑膜增强更常见于GFAP-A [26]，这些症状发生可以帮助进一步区别双抗体阳性的临床重叠综合征中的抗体影响。GFAP-IgG和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)-IgG的共存很少见，国内外仅有少数病例报道，其临床表现为脑膜脑炎、脑干脑炎和视神经炎[12] [27] [28]。国内一项研究中1例MOG-IgG与GFAP-IgG共存患者，血清双抗体均阳性，脑脊液GFAP阴性，以发热、视力下降为主要表现，头部MRI显示额颞顶叶皮质下白质、胼胝体压部、脑桥后部、小脑半球多发斑片状T2-FLAIR成像高信号，脊柱MRI可见不连续的长节段脊髓病变[29]。Danmei Pan等[30]也报道了一例表现为病毒性脑膜炎，脑脊液双抗体阳性，血清阴性，头颅MRI阴性，脊髓MRI显示三个节段脊髓软脑膜增强。我院最近一项关于GFAP重叠综合征的研究中，MOG抗体为最常见抗体(5/12)，其中3例同时与抗NMDAR抗体3中抗体共存，另外2例GFAP/MOG抗体共存，2例中均为双抗体血清阳性，脑脊液阴性，一例表现为视神经炎、周围神经病变，头颅MRI显示视神经眶内段，走行稍迂曲，脊髓未受累；另一例表现为脑炎、共济失调，头颅MRI提示双侧大脑半球、双侧基底节区、丘脑、胼胝体、脑干、双侧小脑异常[14]。就目前国内外研究而言，GFAP抗体阳性与MOG抗体阳性共存的病例，其临床症状有重叠表现，不同病例临床表型不同，很多病例初期容易误诊为颅内感染，部分症状轻微，有一定自限性，可自行部分缓解，这是否与抗体滴度、抗体分布位置及起病年龄、性别是否相关尚待扩大样本量、开展病例对照研究进一步探索。

3.3.2. 机制

GFAP是星形胶质细胞中的主要中间丝蛋白，参与多种星形胶质细胞功能，MOG在髓鞘的外层中表达，提示了GFAP-A和MOG-IgG相关疾病具有不同的免疫机制。GFAP-A的病因及发病机制目前尚不清楚，大部分观点认为活化的细胞毒性T细胞可能触发GFAP自身免疫，GFAP反应性CD8T细胞可以避免耐受机制，驱动炎症性中枢神经系统自身免疫[8]。Flanagan等[6]认为巨噬细胞、小胶质细胞、趋化因子和细胞因子等免疫系统的炎症成分，也有助于GFAP-A的可能发病机制。一项来自日本的研究[31]认为细胞因子在GFAP发病机制中起重要作用，发现四种细胞因子(肿瘤坏死因子TNF [TNF a]、白细胞介素[IL]-27、IL-6和趋化因子(CCL20)和三种生物标志物(CFAP、S100钙结合蛋白B和神经丝轻链)在GFAP-A急性期的脑脊液样本中水平升高。而MOG-IgG产生的机制与之相反，其被认为是CD4 T细胞主导的炎症反应伴粒细胞浸润[32] [33]，循环MOG特异性B细胞也参与MOG特异性T细胞的活化和脱髓鞘[34]。然而，重叠综合征的具体机制尚未完全阐明，相关报道也比较少。一方面，两种不同病理机制中的共同途径可能在重叠综合征中发挥重要作用，脑脊液细胞因子升高，尤其是IL-6，有助于GFAP/MOG-IgG双抗体共存患者的发病机制[31] [34]。另一方面，GFAP-A引起血脑屏障通透性增高，从而使MOG-IgG进入中枢神经系统(CNS)，导致MOG-IgG相关疾病[35]，与Suqiong Ji等[28]报道的一例双抗体阳性病例临床表现及影像学特点一致。还有一些学者推测免疫抑制药物逐渐减量期间的免疫重建可能会激活新自身抗体的产生[36]。我们知道GFAP-A与MOGAD对激素治疗有效，但在减量过程中容易出现复发，尤其是减量过快，另外出现重叠抗体患儿复发率更高，我院一例患儿最初脑脊液抗GFAP/NMDAR抗体双阳性，但血清MOG阴性，激素治疗有效，但在减量过程中出现复发，此时完善脑脊液及血清GFAP抗体及NMDAR抗体阴性，但血清MOG抗体阳性[14]，这似乎与推测一致。迄今为止，MOG-IgG抗体与GFAP抗体共存的潜在机制仍不清楚，目前报道的样本量都很少，缺乏大数据支持，还需进一步研究以确定这两种抗体共存的免疫炎症介质是否触发了自身抗体共存，共存抗体患者是否存在持续的免疫异常。

3.3.3. 治疗

治疗上，在既往报道中，GFAP/MOG-IgG双抗体阳性患者都对类固醇治疗敏感，对早期类固醇治疗和长期免疫抑制剂治疗表现出良好的反应[28]，也有报道无需免疫治疗症状即可改善[37]。部分病例在类固醇减量后容易复发，建议缓慢减量，密切监测，但缺乏具体的监测方案，Ding等[27]认为应监测抗体滴度，认为其与复发及预后有关。抗体重叠相关研究较少，且具有一定局限性，合并抗体重叠综合征患者是否增加免疫调节治疗的依赖性尚未可知，关于治疗方案选择、治疗时机选择、剂量及持续时间、标准化的减量方案等仍是临床医师目前面临的挑战。

4. GFAP抗体与其他自身免疫性抗体的重叠

近年来，越来越多的人发现GFAP-A患者同时存在系统性自身免疫性疾病(ADs)的现象，特异性自身抗体和自身反应性T细胞似乎是GFAP-A和其他ADS的共同特征，免疫环境失调可能作为GFAP-A的原发致病事件发生，同时也可以作为继发性反应发生，其背后的发病机制仍需要进一步的探讨研究。此外，有报道自身免疫性疾病治疗药物[38]及免疫检查点抑制类药物也可以激发GFAP-IgG的表达。国外1例IIIc期转移性黑色素瘤患者接受了纳武利尤单抗治疗后，出现脑膜脑炎临床表现，经IFA/CBA法检测脑脊液抗体GFAP抗体阳性，他接受免疫治疗后完全康复[39]。在妙佑医疗国际的大型回顾性系列研究中，21%共存自身免疫性疾病，包括甲状腺功能减退症、1型糖尿病、类风湿性关节炎、重症肌无力等[6]。一项中国队列研究中，76.4%患者血清中存在非神经抗体(包括抗核抗体、抗内皮细胞抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗双链DNA抗体等) [40]。一项最近的回顾性研究中，20.8%患者合并其他自身抗体或自身免疫性疾病(包括抗甲状腺过氧化物酶抗体(tPOab)、抗甲状腺球蛋白抗体(tGab)、干燥综合征、Miller-Fisher综合征) [19]。在我们的队列研究中，50%存在甲状腺功能异常(包括甲状腺抗体异常、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAB)阳性、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAB)阳性)；34.4%出现自身抗体全套异常(包括抗核抗体、抗SS-A抗体、抗Ro-52抗体、抗线粒体抗体M2型、抗Jo-1抗体等，但并未出现确切的自身免疫性相关疾病[15]。国内另一项研究也发现多数患儿合并系统性自身抗体及甲状腺自身抗体阳性伴甲状腺功能一过性异常[41]。由此可见，在GFAP抗体阳性患者中，系统性自身免疫抗体并不少见，但不一定都会出现抗体相关自身免疫性疾病，尤其常见于共存甲状腺自身抗体，这可能与交叉免疫有关。由于表达GFAP的类星形胶质细胞在多系统的广泛分布，甲状腺和中枢神经系统存在相同的抗原表位[42]，GFAP抗体和一些其他自身免疫性抗体可能识别相同的抗原表位，导致交叉反应。对于表现不符合典型症状的儿童GFAP-A病例，建议进行其他自身免疫性疾病相关的抗体检查。

5. 致病性相关分析

近年来，随着自身抗体重叠现象的逐渐增多，打开了神经系统疾病研究的又一领域，由于致病性抗体与伴随抗体或多个致病性抗体可同时存在，并且可以在疾病的不同时期及阶段同时或不同时表现，这使疾病的诊断及治疗变得极其复杂而充满挑战。致病性抗体在自身免疫疾病的发病机制中扮演着关键角色，直接影响疾病的发生、发展、转归和治疗效果。抗体致病性判定标准为：(1) 通过免疫组化，观察到免疫球蛋白与靶抗原结合。(2) 移除抗体或产生抗体的细胞(如免疫治疗)可以改善症状。(3) 临床表现可以在体外实验中得到重现[38] [39]。

然而，GFAP-IgG作为抗细胞内抗原抗体，其致病性一直存有争议，目前尚无关于GFAP抗体致病性的明确研究结论。目前致病性抗神经抗体主要针对的是细胞表面抗原的抗体，如抗AQP4、NMDAR抗体，他们直接作用细胞表面的抗原导致细胞病变，然而作为细胞内抗原抗体的副肿瘤抗体，如抗Hu、Yo、Ma2抗体等，被认为其与疾病并无直接因果关系，与疾病严重程度、疗效及转归无明确相关[43]，在使用活神经元培养物的研究中，抗体无法到达细胞内抗原[44]，因此没有致病作用仅作为疾病诊断的标志物。同属于细胞内抗原的GFAP，作为细胞内的结构蛋白，在细胞完整的情况下，是很难与GFAP抗体作用的，无法满足致病抗体的对循环抗体具有可及性这一特点，另一方面GFAP抗体滴度并不能反映疾病的严重程度，也缺乏相关临床数据证实其是否与预后有关。GFAP-A的动物模型及病理组织活检显示血管周围区域观察到炎性细胞特征性CD8⁺ T细胞为主，CD4⁺ T细胞、巨噬细胞和一些多核巨细胞浸润，证实了GFAP抗体作为T细胞介导的自身免疫反应的标志性抗体[5] [43] [45]。部分学者认为体液免疫在GFAP-A发病过程中也发挥了同样重要的作用。有报道脑组织活检免疫组化显示CD20⁺ B细胞围绕在脑血管周围，伴有CD68⁺巨噬细胞浸润[46]，另外来自国内广州研究所对4例患者的病理检查显示血管周围B细胞和T细胞明显，间质及血管周围可见大量抗体分泌细胞[40]。动物研究中，肉芽肿性脑脊膜脑脊髓炎(GME)被认为相当于人类的自身免疫性GFAP星形细胞病，其特征是CD3⁺ T细胞和CD20 B细胞在血管周围积聚，并有浆细胞和单核细胞浸润[7] [47]，进一步证明体液免疫及细胞免疫均参与GFAP-A的发病过程。另一方面，部分学者提出细胞内抗原抗体具有致病性，有研究发现细胞内抗原成分可能会短暂地出现在细胞膜上，这可能会直接触发抗体结合或通过MHC-I呈递给CD8⁺ T细胞，引起相应的病理损伤。同时抗体附着在神经元膜上，可能通过Fc相互结合，再被内化，进而与其胞内靶抗原结合导致神经元损伤或死亡，损伤的神经元上调MHC-I，允许CD8⁺ T细胞进行识别，也有助于细胞死亡[48]-[50]。同样作为细胞内抗原的GAD65，有研究认为，在GABA能神经元胞吐过程中，GAD65可暴露于细胞表面，与抗GAD65抗体发生致病性相互作用[51]。然而尚需进一步体外及体内研究来验证这些研究结果是否适用于GFAP-IgG。

综上所述，自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病(GFAP-A)是一种对类固醇治疗反应良好的中枢神经系统炎性疾病，以脑脊液中出现GFAP-IgG为重要特征。其临床表现多样，包括脑膜脑炎、脊髓炎、视乳头水肿和自主神经功能障碍等。值得注意的是，有相当比例的患者会与其他神经系统自身抗体共存，形成抗体重叠综合征，其中以与NMDAR、AQP4和MOG抗体的重叠最为常见。这些不同的重叠类型在流行病学、临床表型、影像学特征、治疗反应及预后方面均存在差异，构成了独特的临床综合征(表1)。

Table 1. Differential diagnosis of GFAP-IgG and its overlap syndromes [6] [7] [11] [12] [14]-[16] [20]-[23] [26] [36] [40]

表1. GFAP-IgG与不同重叠综合征的鉴别[6] [7] [11] [12] [14]-[16] [20]-[23] [26] [36] [40]

特征	GFAP alone (单纯型)	GFAP + NMDAR	GFAP + AQP4	GFAP + MOG
流行 病学	成人多见，儿童也可发病；CSF阳性率高(>90%)，血清阳性率低(约20%)	重叠率约22%；多见于女性；部分伴卵巢畸胎瘤	重叠率约10%~13.3%；女性多见	重叠率较低，多见于儿童；血清双阳多见
核心临床表型	发热、头痛、脑病、脊髓病、视盘水肿、自主神经功能障碍	NMDAR脑炎表现(精神行为异常、癫痫、运动障碍) ± GFAP症状	NMOSD样表现(视神经炎、脊髓炎、延髓最后区综合征) ± GFAP症状	脑膜脑炎、ADEM样表现、视神经炎、共济失调
影像学特征	脑室周围线状放射状强化；脊髓长节段病变	多无典型GFAP影像特征；可有脑炎样改变	长节段脊髓炎；视神经强化；部分无典型GFAP影像	白质病变、视神经炎、脑膜强化；部分脊髓病变
治疗 反应	对激素反应良好；减量易复发	对免疫治疗反应好；复发率可能更高	对激素/免疫抑制剂反应不一；部分难治	对激素敏感；减量易复发；部分自限
预后	多数预后良好；部分遗留认知或运动障碍	预后较好；伴肿瘤者切除后好转	部分预后差；高复发率、高致残率	多数预后良好；儿童复发率较高

注：GFAP：胶质纤维酸性蛋白，NMDAR：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体，AQP4：水通道蛋白4，MOG：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白，GFAP alone：单纯型GFAP抗体阳性，GFAP + NMDAR：GFAP抗体与NMDAR-IgG的重叠综合征，GFAP + AQP4：GFAP抗体与AQP4-IgG的重叠综合征，GFAP + MOG：GFAP抗体与MOG-IgG的重叠综合征，NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病，ADEM：急性播散性脑脊髓炎。

目前对GFAP-IgG的认识还比较局限，仍有一些问题悬而未决，如是否为致病抗体仍存在争议，抗体滴度是否与疾病程度有关，缺乏统一的GFAP-A诊治标准等，临床医生应当对其有所重视，应该将GFAP-IgG检测纳入临床表现为急性或亚急性起病的脑膜、脑、脊髓或视神经炎的特定中枢神经系统炎症疾病患者的常规检测指标，同时送检脑脊液和血清；对于GFAP-IgG阳性患者，需进行全面的肿瘤筛查，并进行至少2年长期随访；合并重叠抗体患者应立即启动免疫治疗，并将糖皮质激素作为一线诱导方案，但需避免过快减量导致复发。为进一步深化对GFAP抗体及其相关疾病的理解，未来可聚焦于以下几个维度：1) 需要开展前瞻性多中心队列研究以明确不同重叠抗体的发生率和出现顺序；2) 利用患者来源的单克隆抗体和动物模型，探究GFAP抗体是否在特定条件下(如血脑屏障破坏)具备致病能力；3) 开展大型、多中心的患者队列研究，将抗体的精细特征，如表位、亚型、滴度等与详细的临床表现、影像学特征、治疗反应和预后系统性关联分析，以实现疾病的精准分型。

NOTES

^*通讯作者。