柚皮素对多囊卵巢综合征的作用机制研究进展

Progress in the Study of the Mechanisms of Naringenin in Polycystic Ovary Syndrome

摘要: 多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一种常见的生殖内分泌疾病，临床以高雄激素血症、排卵障碍等为特征，发病率达8%~13%。由于PCOS的发病机制尚不明确，因此临床仍以对症激素治疗为主，而长期使用激素不仅会增加患心血管疾病等疾病的风险，还严重影响女性的心理健康。柚皮素(naringenin, 5,7,4’-trihydroxyflavanone)是一种天然黄酮类化合物，具有调节糖脂代谢、抗炎、抗氧化及抑制血管生成等药理活性。研究发现，柚皮素可以通过调节性激素水平、改善胰岛素抵抗、抗炎、降低氧化应激水平恢复排卵等途径改善PCOS，笔者通过对近年来国内外文献进行综述，以期为临床开发新兴药物提供思路及参考。

Abstract: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common reproductive endocrine disorder, characterized by hyperandrogenemia and ovulatory dysfunction, with an incidence rate of 8% to 13%. As the pathogenesis of PCOS is still unclear, clinical treatment mainly focuses on symptomatic hormone therapy. However, long-term use of hormones not only increases the risk of cardiovascular diseases but also severely affects women’s psychological health. Naringenin (5,7,4’-trihydroxyflavanone) is a natural flavonoid compound possessing pharmacological activities such as regulating glucose and lipid metabolism, anti-inflammation, anti-oxidation, and inhibiting angiogenesis. Studies have found that naringenin can improve PCOS by regulating sex hormone levels, improving insulin resistance, anti-inflammation, reducing oxidative stress levels, and restoring ovulation. This article reviews the domestic and international literature in recent years, with the expectation of providing ideas and references for the development of new drugs in clinical practice.

1. 引言

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性常见的内分泌代谢紊乱性疾病，临床以高雄激素血症、排卵障碍等为特征，发病率达8%~13% [1]，常伴有机体代谢紊乱，如糖脂代谢异常、胰岛素抵抗等。然而PCOS的发病机制尚不明确，临床仍以对症激素治疗为主，但长期使用激素会增加患心血管疾病及子宫内膜癌的风险。因此，寻找治疗PCOS的有效药物是临床上迫在眉睫的问题。近年来，中药及其活性成分在PCOS治疗中具有安全性高、治疗效果明显等独特优势，可通过多环节、多靶点调控相关致病因子，展现出良好的治疗潜力和应用前景。柚皮素是一种广泛存在于葡萄柚、橙子、西红柿、枳壳及甘草等食物及药物中的天然黄酮类化合物，研究发现，柚皮素对PCOS具有调节激素紊乱、改善胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)、调节糖脂代谢异常，改善卵巢功能以及抗炎、抗氧化、调节肠道菌群等治疗作用[2]。笔者通过相关的临床及基础研究对柚皮素治疗PCOS的作用及其机制进行综述，以期为临床开发新兴药物提供参考。

2. 调节激素水平

血清促性腺激素水平失调及雄激素升高是PCOS的特征性临床表现之一，而激素水平的紊乱会导致月经周期延长、排卵障碍等甚则引发不孕。因此调节激素水平是治疗PCOS的关键手段之一。研究发现，柚皮素可以通过调节激素水平，改善卵巢功能进而恢复排卵。

合成雄激素需要胆固醇在卵泡膜细胞中经色素细胞P450 17α-羟化酶(CYP17A1)、CYP家族11亚家族A成员1 (CYP11A1)等催化的系列酶促反应才可完成[3]。研究发现PCOS患者的卵泡膜细胞中CYP11A1和CYP17A1基因的表达增加，进而使得雄激素的过多产生[4]。王莉[5]在研究柚皮素干预PCOS大鼠血清中雌二醇、黄体酮、睾丸激素和脱氢表雄酮水平的实验中发现，柚皮素可显著抑制CYP17A1活性，使血清促黄体生成素(LH)和睾酮(T)水平显著下降，促卵泡生成素(FSH)和雌二醇(E2)水平升高。HE染色后发现，经柚皮素干预后的PCOS大鼠均表现为正常的动情周期，且卵巢囊性扩张减少，颗粒细胞层增厚，卵巢的病理损伤被显著改善，提高了排卵率。徐晶等人研究证实，使用一定剂量的柚皮素干预PCOS的大鼠后，其可以通过抑制PI3K/AKT信号通路改善卵巢多囊形态及血清FSH/LH的值[6]。

3. 改善糖代谢

PCOS患者中50%~70%的患者伴有胰岛素抵抗的症状，主要表现为胰岛素靶细胞对胰岛素敏感性降低，导致葡萄糖的摄取和利用障碍，同时肝糖异生异常增加。腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK)是调控糖脂代谢的关键激酶，因此AMPK的激活在维持体内葡萄糖稳态作用中起关键作用。研究发现柚皮素可以通过刺激AMPK磷酸化激活，使得GLUT4对葡萄糖的跨膜转运增加，发挥与胰岛素类似的作用[7]。

另外，柚皮素不仅可以通过促进胰岛素受体底物-1 (IRS-1)磷酸化，增强胰岛素信号传导提高摄取葡萄糖的能力，还可以抑制糖原合成酶激酶-3β (GSK-3β)活性，促进糖原合成减少肝脏糖异生，从而降低空腹血糖和胰岛素水平。将PCOS大鼠给予100 mg/kg的柚皮素干预后，空腹胰岛素(FINS)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均显著降低[6]。同时，Xiang Y等[8]研究证实柚皮素能够有效减轻PCOS大鼠的胰岛素抵抗，其机制可能是通过促进PKGIα的激活，增加葡萄糖消耗，最终改善胰岛素敏感性。

4. 改善脂代谢

肥胖是PCOS患者常见的临床表现之一，通常是由脂代谢紊乱导致的，而肥胖不仅会导致卵泡发育停滞和排卵障碍还会增加心血管疾病及2型糖尿病的风险[9] [10]。柚皮素可以下调乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合成酶(FAS)表达，减少脂肪酸从头合成，同时抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP-1c)，降低甘油三酯(TG)和胆固醇合成关键酶的表达[11]。过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)是脂质代谢的核心调控者，它通过促进脂肪酸氧化、抑制脂质合成等途径成为调节脂代谢紊乱的关键靶点。柚皮素可以通过激活PPARα增强线粒体β-氧化相关基因的表达，加速脂肪酸分解。动物研究发现，高脂饮食大鼠使用柚皮素干预后，肝脏TG降低40%，血清游离脂肪酸(FFA)下降30% [12]。此外，肥胖模型的小鼠补充3%柚皮素后，脂肪组织中负责产热的线粒体内膜转运蛋白UCP1表达提升2倍，能量消耗增加了15%，体重显著降低。因此，柚皮素可以作为一种潜在的PCOS治疗药物[13]。

5. 抗炎及抗氧化

PCOS是一种慢性炎性疾病，患者体内的C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、白细胞因子6 (IL-6)、白细胞因子1 (IL-1β)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)等水平显著升高[14]。研究证实柚皮素具有抗炎作用。Li [15]等人研究发现，用1、10、20、40 µmol/L的柚皮素均可显著降低IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子在基因和蛋白水平上的表达，而20 µmol/L柚皮素的抗炎效果最为显著。进一步研究发现，其发挥抗炎作用是通过调节抑制核因子κB (NF-κB)通路实现的。NF-κB通路一直以来被认为在免疫稳态和炎症中发挥关键作用，其在PCOS中的过度激活推动着疾病的发生发展。柚皮素可以通过抑制NF-κB的激活及一氧化氮合酶(iNOS)蛋白和mRNA表达减少NO炎症物质合成从而抑制炎症反应[16] [17]。

由于PCOS患者体内的氧化应激标志物显著高于正常人群，这也被认为是PCOS发病的一个重要因素。过高的氧化应激水平不仅会导致血清胰岛素水平升高，同时还会抑制性激素结合球蛋白(SHBG)的产生，导致雄激素水平升高。不仅如此，高氧化应激水平还会通过影响细胞膜的完整性而影响卵子质量，增加流产风险。因此，减轻氧化应激有助于改善卵子质量、降低血清雄激素水平，是治疗PCOS的重要靶点之一[18]。而柚皮素因其具有酚类结构而具有较强的抗氧化能力。Rai [19]等学者的研究成果表明，柚皮素能够显著增强超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)以及谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的活性，从而加速活性氧(ROS)的清除。它还可促进γ-谷氨酰半胱氨酸连接酶(GCLC)的表达，进而增加还原型谷胱甘肽(GSH)的合成，同时降低氧化型谷胱甘肽(GSSG)的比例，以维持细胞内的氧化还原稳态，并通过激活谷胱甘肽还原酶(GR)，加速GSSG还原为GSH，从而增强细胞的抗氧化储备。此外，柚皮素还可以通过调节NRF2/ARE信号通路、NF-κB信号通路、Wnt/β-catenin及PI3K/Akt信号通路减轻氧化应激[20]-[22]。

6. 调节肠道菌群

研究发现PCOS患者肠道菌群同样发生了改变，表现为α及β多样性降低，如厚壁菌门菌群减少而拟杆菌门菌群数量增加，它们通过改变肠道通透性、加重周身炎症反应等途径加速PCOS的进程[23]。Wu [24]等研究发现柚皮素干预后PCOS模型大鼠肠道中产丁酸菌和乳酸杆菌丰度显著升高，不仅改善了肠屏障功能，减轻了炎症反应，还通过增加肠道菌群衍生的烟酰胺单核苷酸(NMN)，激活SIRT1去乙酰化酶，促进PGC-1α介导的线粒体生物合成，改善了卵巢颗粒细胞能量代谢，恢复了排卵功能。

7. 抑制血管生成

Liu [25]认为卵巢血管生成失衡是PCOS发病机制的核心特征，因此，VEGF在PCOS的病理进程中起到重要作用。对于女性来讲卵巢中有丰富的血管为卵泡的生长发育成熟提供能量，但研究发现PCOS卵巢中VEGF的表达较正常人升高，这种异常会使得卵泡周围血管过度增生，导致窦卵泡堆积，影响卵泡的成熟和排出[26]。bFGF是促进血管生成的关键因子。柚皮素通过抑制bFGF mRNA及蛋白表达，阻断其与受体FGFR1的结合，从而抑制内皮细胞成管能力。研究发现，柚皮素干预后的血管内皮细胞成管数量减少50%以上[27]。

8. 防治PCOS远期并发症子宫内膜癌

柚皮素作为一种黄酮类化合物，具有雌激素和抗雌激素双重调节作用。即它可以发挥类似雌激素的生理作用，同时又作为雌激素拮抗剂避免了雌激素过度刺激子宫内膜导致子宫内膜变性的风险[28]。而且研究发现柚皮素可以通过影响细胞周期相关蛋白Caspase-3、LC3-II的表达，从而诱导细胞凋亡[29]。此外，它还可以通过调节mTORC1/mTORC2等自噬相关信号通路抑制癌细胞增殖，抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进癌细胞凋亡[30]。因此，柚皮素可以作为一种防治子宫内膜癌的新兴药物。研究还发现柚皮素还可以作为动脉粥样硬化的调节剂，降低患心血管疾病的风险[31]。

9. 临床应用的挑战与前景

柚皮素作为一种存在柑橘类水果的果皮、果肉、陈皮、甘草及枳壳等食物及药物中的天然黄酮类化合物，可以通过多途径、多靶点对PCOS发挥治疗作用，展现出替代及辅助现有治疗方法的以下潜力：(1) 与现有PCOS治疗方案相对单一的抑制雄激素、改善胰岛素敏感性等对症治疗相比，柚皮素的多靶点作用机制与PCOS的复杂病理特征相契合。在抗炎、抗氧化和代谢调节方面，柚皮素能够实现整体调节，从而为患者带来长期益处。(2) 作为一种天然产物，柚皮素具有较高的安全性和患者接受度。相比之下，现有治疗方法，如激素治疗，已知会增加患子宫内膜癌及心血管疾病的风险。(3) 随着纳米递送系统等新型给药技术的不断发展，柚皮素的生物利用度问题得到了有力解决。但同时也存在一定的挑战：目前大多数的研究仍处于临床前阶段，亟需更严谨的临床试验在PCOS患者中验证其疗效和安全性，并探索最佳治疗剂量。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。