父源性MED13L基因错义变异致MED13L综合征1例并文献复习

MED13L Syndrome Caused by Paternal Missense Mutation in the MED13L Gene: A Case Report and Literature Review

摘要: 目的：分析1例父源性MED13L基因错义变异致MED13L综合征患儿的临床资料，并进行文献复习。方法：对济宁医学院附属医院儿科收治的1例MED13L基因错义变异致MED13L综合征患儿的临床资料进行回顾性分析，并检索国内外数据库，总结错义变异致MED13L综合征的基因型及临床表型。结果：(1) 患儿，男，4岁8个月，因“间断抽搐14天”入院。临床表现为生后喂养困难、口部运动障碍、特殊面容、全面发育落后、癫痫、脑电图痫样放电、多小脑回畸形。全外显子组测序显示MED13L基因c.418G>A(p.Val140Ile)杂合错义变异，变异来源于患儿父亲，患儿父亲主要表现为轻度语言发育迟缓和学习困难。(2) 至2025年6月，检索MED13L错义变异致MED13L综合征相关文献，总结临床资料完整病例共21例，发现17个突变位点，临床表现为特殊面容、智力障碍、语言运动发育落后、肌张力减低、癫痫、先天性心脏病等。结论：MED13L基因错义变异致MED13L综合征临床罕见，可由亲源遗传致病，对临床表现为特殊面容、口部运动障碍、智力低下、语言运动发育落后、癫痫、脑电图异常的患儿，要警惕MED13L综合征可能，脑电图痫样放电对癫痫发作风险可能存在预测作用。

Abstract: Objective: To analyze the clinical data of a child with MED13L syndrome caused by paternal missense mutation in the MED13L gene and review the literature. Methods: A retrospective analysis was performed on the clinical data of a child with MED13L syndrome caused by MED13L gene missense mutation admitted to the Department of Pediatrics, Affiliated Hospital of Jining Medical University. Domestic and foreign databases were searched to summarize the genotypes and clinical phenotypes of MED13L syndrome caused by missense mutations. Results: (1) A 4-year-and-8-month-old male child was admitted due to “intermittent convulsions for 14 days”. He presented with postnatal feeding difficulties, oral motor dysfunction, special facial features, global developmental delay, epilepsy, epileptiform discharges on electroencephalogram (EEG), and polymicrogyria. Whole-exome sequencing revealed a heterozygous missense mutation c.418G>A(p.Val140Ile) in the MED13L gene, which was inherited from the child’s father. The father mainly presented with mild language developmental delay and learning difficulties. (2) As of June 2025, relevant literatures on MED13L syndrome caused by MED13L missense mutations were searched, and a total of 21 cases with complete clinical data were summarized. Seventeen mutation sites were identified, with the main manifestations including special facial features, intellectual disability, language and motor developmental delay, hypotonia, epilepsy, and congenital heart disease. Conclusion: MED13L syndrome caused by MED13L gene missense mutation is clinically rare and can be caused by parental inheritance. For children with clinical manifestations such as special facial features, oral motor dysfunction, intellectual disability, language and motor developmental delay, epilepsy, and abnormal EEG, the possibility of MED13L syndrome should be alert. Epileptiform discharges on EEG may have a predictive effect on the risk of epileptic seizures.

1. 引言

MED13L (The mediator complex subunit 13-like, MED13L)综合征是由MED13L基因变异引起的常染色体显性遗传性神经发育障碍，以智力残疾、语言运动发育迟缓和特殊面容为主要表现[1]。MED13L基因小范围(错义变异和蛋白质截短)和大范围(基因拷贝数异常)变异均可引起MED13L综合征，蛋白质截短变异和基因内拷贝数异常为MED13L基因的主要变异形式，由蛋白质截短/功能缺失、基因拷贝数异常引起的MED13L单倍剂量不足可导致智力残疾、特殊面容以及其他可变特征，如心脏异常等[2] [3]；错义变异仅占25% [4]，有关MED13L错义变异临床表型谱报道较少，且无亲源性遗传的相关报道。本研究报道了一例由父源性MED13L基因c.418G>A(p.Val140Ile)杂合错义变异所致MED13L综合征患儿，主要临床表现为喂养困难、口部运动障碍、特殊面容、全面发育迟缓、脑电图异常、多小脑回畸形及癫痫发作等。全外显子基因组测序发现该变异遗传自临床表型轻微的父亲，包括双眼睑裂上斜、语言发育迟滞及学习困难。经文献检索，共纳入21例MED13L错义变异所致MED13L综合征患者，总结发现其表型以智力障碍和语言运动发育落后最为多见，肌张力低下、行为异常及癫痫发作也较为常见。本研究报道了国内首例父源性MED13L错义变异致MED13L综合征患儿，扩展了该疾病的遗传与临床表型谱系，并为遗传咨询提供了重要参考。

2. 临床资料

患儿，男，4岁8月龄，因“间断抽搐发作14天”由济宁医学院附属医院儿童康复门诊转入儿内科。患儿系G2P2，母孕期顺利，足月顺产，出生体重2.50 kg，无窒息史。患儿生后表现为喂养困难，口部运动障碍，吸吮、咀嚼、吞咽能力差，张口小、流口水，7个月翻身，9个月独坐，1岁6个月独走，1岁9个月时仍无语言表达，先后就诊于济南、北京多家医院，发育评估为中度智力障碍、重度语言发育迟缓、轻度运动发育迟缓，血尿遗传代谢病筛查无异常，颅脑磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)显示神经元移行异常、多小脑回畸形，视频脑电图(electroencephalogram, EEG)显示双侧中后颞区尖波、尖慢复合波，无癫痫发作。行康复训练1.5年，至4岁8个月，理解及表达能力仍差，词汇量少，仅会有意识喊“妈妈”。4岁8个月出现首次癫痫发作，表现为意识丧失，流涎，右侧肢体抖动，无面色发绀，无大小便失禁，持续约2分钟缓解，间隔14天再次发作，遂由儿童康复门诊转入儿内科。

体格检查：体重16.0 kg，头围46.5 cm (−2 SD)。神志清楚，精神可。特殊面容：耳廓大，球状鼻尖，低张口征，舌不能伸出口外。吸吮、咀嚼、吞咽能力差。喜大笑，行为好动，过度友善，喜欢与陌生人拥抱。能指认部分常见食物及生活用品，指认部分数字，“啊啊”意有所指，但不会回答简单日常问题，能自己完成睡觉、如厕。

患儿父母非近亲婚配，父亲初婚，母亲再婚，婚配年龄均为35岁，母亲此次妊娠年龄为36岁，母亲及同母异父哥哥均健康。父亲18月龄能独走，6岁时仍发音不清晰、词汇量少，学习成绩差，初中毕业，目前可从事简单机械操作工作。祖父患有“老年痴呆”，60岁去世，祖母健康。

辅助检查：血生化、血糖、血钙、血镁、酮体、血浆氨、乳酸、同型半胱氨酸均正常；颅脑MRI显示双侧额顶叶多小脑回畸形(图1)；VEEG显示：双侧额区、前颞区、中后颞区、枕区稍多量中高波幅尖波、尖慢波，以双侧中后颞区为著。韦氏智力测验：语言分52，操作分64，总分53；S-S评估：理解、表达能力差，操作性课题相当于3~3.5岁。SM (社会生活适应能力) 6分重度减低，发育商51.4。

(A) (B) 横轴位T2WI和T2-FLAIR示双侧额顶叶多小脑回畸形(绿箭)，受累区域脑沟异常，灰白质界限不规则，皮层增厚，多发细小波浪状皮层且不规则，右顶部可见大的皱褶(红箭)。(C) 矢状位T1WI示特征性延续的外侧裂周围的多小脑回畸形(绿箭)。(D) 冠状位T1WI示外侧裂周围岛盖增厚呈波浪状，可见部分小脑回。

Figure 1. Cerebral MRI findings in a child with MED13L syndrome caused by MED13L gene missense variant

图1. MED13L基因错义变异致MED13L综合征患儿颅脑MRI表现

基因检测：征得患儿监护人知情同意，采集患儿外周血4 mL送北京康旭医学检验有限公司进行全外显子基因组测序，同时抽取患儿父母外周静脉血各2 mL行Sanger测序验证。患儿MED13L基因存在c.418G>A(p.Val140Ile)杂合错义变异，该变异致病性已有文献报道[5]-[7]，经Sanger测序验证，发现患儿父亲该基因位点存在相同变异，患儿母亲为野生型(图2)，符合常染色体显性遗传规律。根据美国医学遗传学与基因组学会(American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)遗传变异分类标准与指南对变异进行致病性评估，该变异临床意义不明(PM2_Supporting + PM1 + PP1 + PP3)，但倾向于致病：该变异为gnomAD数据库、千人数据库、ExAC数据库中正常对照人中未发现(或隐性遗传病中极低频位点)的变异(中等致病证据，PM2_Supporting)，位于变异热点和/或位于已知无良性变异的关键功能区域(PM1)，变异与疾病在家系中共分离(支持致病证据，PP1)，经多种算法预测会对基因或基因产物功能造成有害影响的变异(PP3)，蛋白功能损伤预测该变异为致病变异。

(A) (B) 患儿及父亲MED13L基因存在c.418G>A(p.Val140Ile)杂合变异，(C) 患儿母亲该位点为野生型。

Figure 2. Genetic results of the child with MED13L syndrome caused by a missense variant in the MED13L gene and his parents

图2. MED13L基因错义突变致MED13L综合征患儿及父母基因结果

结合患儿特殊面容、全面发育迟缓、癫痫、多小脑回畸形，以及患儿父亲双眼睑裂上斜、语言发育迟缓、学习困难等表型，患儿与父亲MED13L综合征诊断成立，患儿变异基因遗传自其父亲。

2024年8月30日开始口服丙戊酸钠抗癫痫发作治疗，丙戊酸钠加量至20 mg/(kg∙d)时，患儿仍有癫痫发作，1月发作3次，发作形式多变，(1) 表现为意识丧失，双眼凝视，流涎，四肢肌张力增高伴右上肢抖动，(2) 玩耍时突然停止动作，双眼左上方凝视，四肢肌张力增高、左上肢抖动，伴疼痛样哭闹，均持续1分钟左右缓解。10月15日联合奥卡西平[25 mg/(kg∙d)]治疗，发作无减少，12月13日加用吡仑帕奈4 mg/次，每晚1次，未再发作。定期门诊随访，患儿目前能说简单三字“妈妈好”，语言表达不清晰。

3. 文献复习

以“MED13L或MED13L syndrome”为关键词，对万方数据库、中国知网、维普期刊资源整合服务平台、PubMed、Web of Science等数据库进行检索(建库至2025年6月)，检索到相关高质量英文文献8篇，中文文献0篇，根据病例纳入标准：(1) 核心特征：神经发育障碍、特殊面容、心血管系统异常、行为异常；(2) 伴随特征：生长发育异常、消化系统异常、骨骼肌肉异常或听/视力异常、癫痫等；(3)分子遗传学标准：存在MED13L基因错义变异。满足≥3项核心特征或≥2项核心特征 + ≥1项伴随特征，同时满足(3)，从中排除合并围产期严重脑损伤、中枢神经系统感染后遗症、代谢性疾病或存在其他明确致病性基因变异/染色体异常等病例，选取符合诊断标准的MED13L综合征患儿共21例，结合本例，对22例患儿的临床资料进行总结分析(见表1)。

22例患儿中，男12例，女10例；宫内发育迟缓3例，生后轻度窒息1例，其余均无不良孕产史。100% (22/22)患儿表现为智力障碍，14% (3/22)为重度智力障碍；100% (22/22)患儿语言发育落后，55% (12/22)为重度语言发育落后(基本无语言表达)；91% (20/22)患儿运动发育落后，平均独走年龄为23个月，27% (6/22)严重落后(不能行走)；64% (14/22)肌张力减低，18%共济失调；55% (12/22)行为异常，其中45% (10/22)表现为自闭症，少数表现为注意缺陷多动障碍、过度友善、攻击行为；41% (9/22)出现癫痫发作；81% (13/16)有特殊面容，主要表现为睑裂异常、眼距宽、球状鼻尖、耳位低、耳廓大等；87% (13/15)低张口征，33% (5/15)喂养困难，13% (2/15)口部运动障碍；18% (4/22)有先天性心脏病，主要表现为动脉导管未闭、轻度主动脉缩窄、肺静脉转位并继发性房间隔缺损、主动脉根部和肺动脉扩张；少数患者还表现为足畸形、脊柱侧凸、隐睾、肾囊肿、输尿管-主动脉缩窄、异位肛门、腹股沟疝等非特异性异常；5例描述脑电图结果，80% (4/5)脑电图异常，表现为枕区、中央区、颞区为主的痫样放电；50% (11/22)颅脑MRI异常，主要表现为皮质发育不良、脑室扩大、多小脑回畸形、胼胝体发育不良、CCH-髓鞘形成不良、蛛网膜下腔增宽并巨大枕大池、枕叶异常信号等非特异性异常。基因检查发现，基因变异多为自发变异，9% (2/22)为亲缘性遗传，本研究患儿遗传自携带相同基因变异的父亲，另一患儿遗传自生殖细胞嵌合(30%~50%精子存在MED13L基因变异)、临床表型正常的父亲[8]；22例患者中共发现18个变异位点，包括3个常见变异位点：c.2605C>T(p.Pro869Ser) (3例)、c.6488C>T(p.Ser2163Leu) (2例)、c.5695G>A(p.Gly 1899 Arg) (2例)。

4. 讨论

MED13L基因位于染色体12q24.21上，编码一种大型转录调控复合物的亚单位，作为绝大部分RNA聚合酶II依赖性基因的转录共激活因子，发挥基因的激活或抑制作用[9]。MED13L基因变异引起以神经发育障碍为主的复杂临床表型谱，其临床表型及严重程度具有个体差异[10]-[12]。

2003年在一位完全性大动脉转位(dextro-looped transposition of the great arteries, dTGA)伴精神发育迟滞的患儿中首次发现了MED13L基因变异，为明确dTGA与MED13L基因变异的相关性，随后对97例dTGA患者进行基因筛查，发现3例存在MED13L基因错义变异，提出MED13L基因参与早期心脏和大脑发育的结论[6]。2015年对22例MED13L基因变异及拷贝数变异患者的表型谱进行总结分析，将MED13L基因变异及拷贝数变异导致的疾病统称为MED13L综合征，主要表现为特殊面容、智力障碍、

Table 1. Clinical data of patients with MED13L syndrome caused by missense variants in the MED13L gene

表1. MED13L基因错义变异致MED13L综合征病例临床资料

NA：无相关数据(原始文献未报告)；FGR：fetal growth restriction，胎儿生长受限；+：异常；+−：边缘状态；−：无异常；ASD：autism spectrum disorder，自闭症谱系障碍；ADHD：Attention Deficit Hyperactivity Disorder，注意缺陷多动障碍。

语言运动发育迟缓、肌张力减低和行为异常，并发现先天性心脏病并非MED13L综合征的常见表型[10]。

本研究报道一例父源性MED13L c.418G>A错义变异致MED13L综合征患儿，其表型包括发育迟缓、癫痫、特殊面容等，与文献报道一致。结合文献总结病例，100% (22/22)患儿表现为智力和语言发育障碍，91%运动发育落后，其中55%基本无语言表达，27%不能行走，与文献报道的MED13L基因蛋白质截短/基因内功能丧失变异患者相比(5/21-11/22的言语缺失、1/21无行走能力)，错义变异患者在语言和运动方面表现出更严重的临床表型[3] [4]。MED13L在出生后的小脑中高度表达，该脑区在语言表达和处理等多方面发挥着关键作用，而且MED13L与语言发育关键基因之间存在复杂功能联系，因此可以解释MED13L综合征患者往往表现出严重语言发育落后[13] [14]。

本例结合文献总结病例显示癫痫发生率为41%，既往报道蛋白质截短/蛋白功能丧失变异致MED13L综合征患者癫痫发生率仅为1/26~4/25，可见携带错义变异的患者更容易出现癫痫发作[3] [4] [15]。既往报道对癫痫发作类型、抗癫痫发作药物应用及治疗效果描述较少，仅3例描述为难治性癫痫，其中例19表现为耐药性肌阵挛癫痫，本例患儿结合发作时临床表现及脑电图结果，考虑为局灶性癫痫，口服“丙戊酸钠、奥卡西平、吡仑帕奈”癫痫发作控制。既往报道病例对EEG描述较少，例13、例15 EEG有痫样放电，随访时(例13随访年龄4岁9月)未出现癫痫发作，本例患儿1岁9个月行EEG检查显示痫样放电，至4岁8个月时出现首次癫痫发作，因此早期存在EEG痫样放电者，随着年龄的增长出现癫痫发作的可能性增加，脑电图痫样放电对癫痫发作风险可能存在预测作用。由于个体异质性和脑电图信息的缺失，导致其预测价值存在一定局限性，未来可通过多中心、大样本的纵向研究更精准评估痫样放电对癫痫发作的预测价值。本例结合文献总结病例显示50%患儿颅脑MRI异常，本例表现为多小脑回畸形，其余表现为皮质发育不良、脑室扩大、胼胝体发育不良等。Hamada N [16]等人的研究表明，MED13L的表达与大脑皮层发育有关，影响大脑皮层兴奋性神经元的产生、迁移、分化以及树突分支特征，为MED13L基因变异导致哺乳动物神经发育异常提供了证据。

描述面容的患者中，81%表现出可识别的面部异常，主要表现为睑裂异常、球状鼻尖、鼻梁宽/低平、耳位低、耳廓大、小头、面部不对称等，具有明显异质性，与Asadollahi R等人[3]的报道一致。在斑马鱼中敲除MED13L直系同源物MED13B，出现颅神经嵴细胞(NCC)早期迁移缺陷，导致软骨结构畸形，此研究在动物身上演绎了MED13L基因变异如何导致人类颅面异常[9]。87%患者表现为低张口征，其中例12、例13还表现为口部运动障碍，本例患儿口部运动障碍尤为突出，吸吮、咀嚼、吞咽能力差，此为携带错义变异MED13L综合征患者新发现的重要临床表型，丰富了MED13L综合征的临床表型谱。

MED13L综合征临床表现复杂多样，涉及多个器官系统。文献总结中4例患儿有先天性心脏发育异常，表现为动脉导管未闭、轻度主动脉缩窄、肺静脉转位并继发性房间隔缺损、主动脉根部和肺动脉扩张等，本例患儿无心脏发育异常，可见先天性心脏病并非MED13L综合征的常见临床表型，与既往研究一致[3] [4] [10]。除以上表现外，MED13L综合征还表现为肌张力减低、共济失调、行为异常、足畸形、脊柱侧凸、隐睾、肾囊肿、输尿管–主动脉缩窄、异位肛门、腹股沟疝等复杂表型。Iossifov等人研究发现，MED13L为ASD的候选基因[17]-[19]，MED13L也在神经嵴诱导中发挥作用并产生神经嵴损伤，导致认知、语言、颅骨等复杂表型的出现[20]。22例患儿基因检测共发现18个变异位点，变异位点多而分散，基因变异多样性决定临床表型异质性，这也可以解释MED13L综合征复杂多变的临床表型。

该研究为目前首例亲源性MED13L基因错义突变致MED13L综合征的详细报道，患儿及父亲均为c.418G>A(p.Val140Ile)突变，符合常染色体显性遗传机制，患儿表现为全面发育迟缓、癫痫、特殊面容，患儿父亲仅表现为双眼睑裂上斜、语言发育迟缓及学习困难，患儿父亲临床表型累及范围小、程度轻，提示基因不完全外显或修饰基因存在，为遗传咨询提供重要信息。

综上所述，本研究报道了国内首例父源性MED13L错义突变致MED13L综合征患儿，并系统回顾文献，总结其核心表型为智力障碍、语言运动发育落后、行为异常和癫痫，口部运动障碍为新发现的突出表型。脑电图痫样放电可能具有预测癫痫发作的价值。建议对疑似患儿尽早行基因检测以明确诊断，指导优生优育。

基金项目

济宁市重点研发计划项目(2023YXNS028)。

声 明

该病例报道已获得患儿监护人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。