从“心合小肠”探讨益气温阳类中药调节肠道菌群改善心力衰竭的研究进展

Research Progress on the Regulation of Intestinal Flora by Chinese Medicines for Tonifying Qi and Warming Yang in Improving Heart Failure from the Perspective of “Heart Corresponding to Small Intestine” Theory

摘要: 心力衰竭(HF)作为常见心血管疾病，其病理机制与肠道菌群失衡密切相关。而中医“心合小肠”理论为二者关联及防治提供了独特支撑。该理论强调心与小肠借经络属络、气血运行相互维系；心气不足、心阳亏虚会导致小肠传化失司，诱发肠道菌群紊乱；反之，菌群代谢产物异常(如短链脂肪酸减少、内毒素入血)又会加重心功能损伤，形成病理循环。研究证实，益气温阳类中药可通过多途径调节肠道菌群改善HF：既优化肠道微生态，增加有益菌丰度、抑制致病菌增殖；又修复肠黏膜屏障，减少内毒素移位以降低全身炎症，还能调节菌群代谢产物，改善心肌能量代谢、抑制心肌重构。本文综述“心合小肠”理论内涵与HF-肠道菌群失衡的关联机制，梳理相关临床研究进展，为中医药从“心–肠–菌”轴防治HF提供依据与思路，同时指出当前研究不足，明确未来探索方向。

Abstract: Heart failure (HF), a common cardiovascular disease, has a pathological mechanism closely associated with intestinal flora imbalance. The theory of “heart corresponding to small intestine” in traditional Chinese medicine (TCM) provides unique support for the correlation between these two factors as well as for their prevention and treatment. This theory emphasizes that the heart and small intestine maintain mutual connections through the meridian system and the circulation of qi and blood: insufficient heart qi and deficiency of heart yang can lead to impaired transportation and transformation functions of the small intestine, inducing intestinal flora disorder; conversely, abnormal microbial metabolites (such as reduced short-chain fatty acids and translocation of endotoxins into the bloodstream) can further exacerbate cardiac function damage, forming a pathological cycle. Studies have confirmed that tonifying qi and warming yang TCM can improve HF by regulating intestinal flora through multiple pathways: it not only optimizes the intestinal microecology by increasing the abundance of beneficial bacteria and inhibiting the proliferation of pathogenic bacteria, but also repairs the intestinal mucosal barrier to reduce endotoxin translocation and systemic inflammation. Additionally, it regulates microbial metabolites to improve myocardial energy metabolism and inhibit myocardial remodeling. This article reviews the connotation of the “heart corresponding to small intestine” theory and the mechanism linking HF to intestinal flora imbalance, sorts out the progress of relevant clinical studies, and provides evidence and insights for TCM in preventing and treating HF from the “heart-intestine-microbiota” axis. Meanwhile, it points out the limitations of current research and clarifies directions for future exploration.

1. 引言

心力衰竭(HF)，是由多种因素引起心脏结构、心脏功能改变而表现出的一组复杂临床综合征，具有高发病率、高死亡率的临床特点[1]。心力衰竭作为临床高发心血管病症，常继发于急性心肌梗死、冠心病、高血压、主动脉瓣狭窄及心律失常等基础疾病，其典型临床症状表现为呼吸困难、胸闷心慌、肢体水肿及运动耐力下降，严重影响患者生活质量与预后。近年来，全球心血管疾病发病率呈持续上升态势，已成为重大公共卫生挑战。

大量研究证实，肠道菌群在心力衰竭的发生发展中发挥关键调控作用：肠道菌群失衡可通过多重机制加剧心脏功能损伤，推动心衰进程，包括诱发全身性炎症反应、干扰机体代谢途径、破坏肠道黏膜屏障完整性导致内毒素移位，以及紊乱心脏自主神经系统平衡，最终对心血管健康产生显著负面影响[2]。肠道菌群的组成、肠道微生物产生的各类代谢产物、毒素以及肽类物质，均有能力触发心血管系统的病理变化。因此，肠道菌群已成为心血管疾病，特别是心力衰竭治疗与预防研究中的一个新兴靶点。对肠道菌群的调控有望为心力衰竭的防治提供新的策略和方法[3]。

中医学将心力衰竭归属于“心悸”“水肿”“喘证”等范畴，中医理论看，心力衰竭病机核心多为心气亏虚、心阳不振，心气不足则推动血液运行无力，致心脉瘀阻；心阳亏虚则温煦功能失常，寒凝血瘀、水饮内停，二者共同加重心功能损伤，治则为益气温阳活血。益气温阳活血方可使心之阳气得复，气血运行通畅，既补先天阳气之虚，又散后天瘀水之结[4]。

2. 中医“心合小肠”的经典内涵

早在《黄帝内经》中的《灵枢·本输》中就提到了心与小肠的关联，指出“心合小肠，小肠者，受盛之腑”，强调了心与小肠之间密切的生理联系。小肠是精微物质分解消化的主要器官。中医理论强调整体观念，其中“心合小肠”主要体现在生理上相互协调，病理上相互联系，在经络理论中，心脏与小肠的经络相互连通并循行[5]。心与小肠在生理上相互关联：“心主血脉，心阳温煦，心血滋养”，可促进小肠的化物功能，使水谷精微在小肠内充分分解为机体可利用的营养物质和代谢废物；小肠主受盛化物、泌别清浊，吸收水谷精微与水液后，由脾气传输至心，化而为血以养心脉。此即《素问·经脉别论》所谓“浊气归心，淫精于脉”。

心与小肠病理上相互影响。《诸病源候论》说：“心主于血，与小肠合。若心家有热，结于小肠，故小便血也。”心经实则化为火，可以传递至小肠，导致尿量减少、尿色红赤且刺痛、甚至尿中带血等小肠实热的表现。相对地，如果小肠内热积聚，热气也可能沿着经脉上升至心脏，表现为心烦意乱、舌头红肿且表面糜烂等症状。另外，如果小肠处于虚寒状态，无法正常消化吸收，导致水谷精微不能生成，长期下来可能会引起心血不足的相关病症。《医宗金鉴》说：“其上发口靡下泻即止，口靡即生”[6]。

3. 肠道菌群失调在HF中的作用机制

基于中医“心合小肠”理论与西医肠道菌群及其代谢产物的最新研究，二者在生理功能与病理机制上存在深度契合。从西医视角看，肠道菌群是小肠发挥正常生理功能的核心物质基础：其可通过免疫调节、神经内分泌等多重机制，协助宿主完成食物消化吸收，保障肠黏膜屏障发育成熟，抑制病原微生物繁殖以维持肠黏膜稳态，同时还能代谢磷脂类、胆碱类等易引发动脉粥样硬化的代谢糟粕，这与中医学中小肠“受盛化物”“泌别清浊”的功能高度吻合。而当肠道菌群失调时，会破坏小肠生理平衡，引发细菌移位与内毒素入血，触发全身性炎症反应，进而加速心力衰竭进展。由此可见，肠道菌群可作为阐释“心合小肠”理论的关键切入点，为心力衰竭治疗提供明确物质基础；对肠道菌群的深入研究，更能为揭示中医药防治心力衰竭的作用机制、开发新型干预策略提供全新科学依据[7]。

3.1. 肠屏障破坏与内毒素血症

近年来，“心衰的肠道假说”认可度日益提升，大量研究为其有效性提供支撑。该假说指出，心力衰竭状态下，心脏系统低心输出量与循环充血会导致肠道灌注不足，引发肠道缺血及肠道屏障损伤。肠道屏障主要由肠上皮细胞及相邻细胞间的机械连接构成，具备选择性通透特性，既能保障营养物质、电解质与水分的正常吸收，又能有效阻挡毒素、抗原及肠道菌群入侵机体[8]。肠道菌群通过肠黏膜表面与宿主形成紧密相互作用，对肠上皮屏障功能的维持至关重要。平衡良好的肠道菌群可通过多种途径筑牢肠屏障：不仅能修复肠上皮细胞间紧密连接蛋白结构，增强屏障完整性，还可上调粘蛋白基因表达以强化黏膜保护作用，同时抑制上皮细胞与病原菌的结合，减少有害菌对屏障的破坏。而在心脏或肾功能受损时，机体病理状态会反向影响肠道：肠壁水肿会显著减少肠道血流量，进而导致肠黏膜上皮屏障结构破坏、通透性增加。这种屏障损伤会促进肠道内毒素、微生物成分及代谢产物向体循环移位，触发机体免疫反应并放大全身性炎症，肠道微生物群是心力衰竭发病机制的关键因素。这一假设暴露了心输出量减少并增加了体循环凝血的百分比，这发生在肠粘膜水肿和缺血中，有助于细菌运输，增加血液中的内毒素水平，从而导致心力衰竭[9]。

3.2. 肠道菌群代谢物

肠道微生物代谢物，如短链脂肪酸(SCFAs)、三甲胺N-氧化物(TMAO)、次级胆汁酸(BAs)等，在宿主的各种生理过程中起着至关重要的作用，与心血管疾病的发生发展密切相关。某些日常饮食摄入量将被肠道微生物群转化为三甲胺(TMA)，并最终在肝脏中转化为TMAO。在心肌细胞中，TMAO可激活TGF-β1/Smad3与p65 NF-κB信号通路，同时通过干扰三羧酸循环中的丙酮酸代谢及脂肪酸氧化过程，降低心肌能量代谢效率与线粒体功能，还会对心肌收缩功能及细胞内钙处理产生负面影响；在内皮细胞中，TMAO通过抑制SIRT3-SOD2通路、激活NLRP3炎性小体，诱导促炎因子IL-1β、IL-18释放，且能激活PKC/NF-κB/VCAM-1通路加剧内皮功能障碍。综上，TMAO可通过诱发心肌肥大与纤维化、破坏内皮细胞功能、引发血管炎症及损伤心脏线粒体功能，直接加重心脏损伤，推动心力衰竭进展[10] [11]。SCFAs是肠道菌群发酵膳食纤维的代谢产物，主要包括乙酸、丁酸、丙酸，能调节炎症和免疫反应以及心脏能量代谢发挥心脏保护作用，延缓心衰的进展[12]。丁酸盐在SCFAs中至关重要，对宿主的免疫和代谢疾病有重要影响。丁酸盐的应用可能会进一步改变肠道菌群的组成，增加肠道微生物的多样性，并提高厚壁菌门的丰度。SCFAs可以抑制脂多糖或肿瘤坏死因子-α诱导的内皮炎症反应和血管细胞粘附分子-1的过度表达，可能对心力衰竭的发展具有潜在的保护作用[13]。BAs是肠道菌群与心血管健康间的重要纽带，其代谢活性及对心血管疾病生物标志物的调节作用，已成为临床研究焦点。研究表明，BAs水平升高是心力衰竭患者发生心肌重构的重要影响因素，且与炎症因子、心室重构指标存在相关性[14]。

4. 益气温阳类中药从“心合小肠”调节肠道菌群防治心力衰竭

中医药可以通过调整肠道菌群的构成和肠道微生物的代谢活动，帮助恢复失调的肠道菌群平衡，维护肠道黏膜屏障的完整性，重建肠道菌群的多样性，并提升免疫功能。因此，通过调控肠道菌群的稳态和炎症微环境的动态平衡，中医药能够降低炎症因子的水平，改善血液循环，确保血液的营养供应功能，实现益气活血的治疗效果，对于心力衰竭的防治具有深远影响[2]。在肠道菌群整体干预体系中，饮食调整、益生菌、益生元、粪便微生物移植(FMT)等现代手段已广泛应用。通过与这些手段横向对比，益气温阳中药的临床定位与应用前景可得到更清晰界定(见表1)。

4.1. 益气温阳复方基于“心合小肠”调节肠道菌群改善心衰

真武汤能够恢复肠道菌群，被恢复的肠道菌群或许对炎症因子及相关信号通路具有正向调节作用，从而实现真武汤对HF的治疗作用[15]。苓桂术甘汤有益气助阳的功效，研究结果表明，苓桂术甘汤可以通过调节肠道菌群紊乱，促进SCFAs产生相关菌的生长，保护肠黏膜屏障，从而改善心衰患者的心功能[16]。研究发现附子汤增加了厚壁菌门–拟杆菌门的比率和乳杆菌的丰度，并影响了充血性心力衰竭大鼠肠道微生物群的β多样性，从而改善心脏功能并降低丙酮酸和乳酸的作用，被证明对充血性心力衰竭具有治疗作用[17]。保元汤具有健脾补肺、温阳益肾的功效，临床可用于HF患者治疗。实验研究显示，对HF模型大鼠予以保元汤灌胃，能调节其肠道菌群稳态，改善肠道菌群失调，提高拟杆菌门与厚壁菌门的

Table 1. Comparison of main intervention strategies for intestinal flora in heart failure

表1. 心力衰竭肠道菌群主要干预策略比较

干预策略	作用特点	局限性	参考文献
益气温阳中药	多成分、多靶点，系统性调节菌群结构及宿主–微生物代谢	缺乏广泛的临床应用	[27]
益生菌、益生元	以肠道为媒介直接作用于肠道，例如植物乳杆菌能改善心血管疾病患者的血管内皮功能并减轻系统炎症	过量使用会对机体的免疫系统产生一定影响，从而增加患其他感染性疾病的风险	[28]
饮食干预	促进普氏菌属等有益菌增殖，提升SCFA产量，同时抑制TMAO生成，形成“抗炎–抗氧化–菌群优化”的三重保护网；高纤维饮食则通过重塑肠道菌群结构，显著降低厚壁菌/拟杆菌比例失衡，其代谢产物丁酸盐在高血压模型中展现出逆转心肌纤维化的潜力	食物来源复杂，对于膳食对心力衰竭影响的研究需要更加精确化地控制变量以得到更明确的结果	[29]
粪菌移植	利用粪便中有益菌的生态占位、定植抗力及免疫调节作用，可降低肠腔pH值、影响细菌代谢产物营养，以恢复肠道菌群多样性。这表明粪菌移植能重塑肠道微环境，改善区域免疫功能，进而治疗疾病	但目前粪菌移植技术尚不成熟，术后并发症多，需要进一步优化程序，改进菌群输送途径，制定个性化的治疗方案	[30] [31]

比例；同时调控肠道菌群代谢产物，如升高粪便乙酸盐、支链氨基酸及短/中链脂肪酸水平，调节初级/次级胆汁酸与氨基酸代谢。从而逆转促心肌肥厚的代谢产物及其下游信号通路，抑制由肠道代谢物诱导的心脏肥大与炎症因子表达，进而抑制心肌重塑，最终发挥心脏保护作用，表明保元汤对心衰的保护作用部分依赖于肠道微生物群[18]。实验研究表明，鹿角、黄芪、党参、红花等组成的鹿红方是一种中药配方，它具有调节心肌梗死后HF患者肠道菌群种类的作用，能够改善肠道屏障功能，减少血清中脂多糖(LPS)的含量，从而延缓心力衰竭的发展进程。通过这些机制，鹿红方有助于维护心脏健康，减轻心肌梗死后心力衰竭的症状[19]。四君子汤有益气健脾的功效，研究发现其可通过改善肠道菌群失衡，增加有益菌的数量，降低有害菌的数量，抑制心肌肥厚和机体的炎症反应，从而改善心功能[20]。以往研究通过16S rRNA的测序技术，发现四逆汤通过调整肠道菌群结构、优势菌群及各菌群丰度改善阿霉素诱导的慢性心衰心阳虚证大鼠肠道菌群结构，并促进益生菌增长，抑制有害菌生长。表明肠道菌群与心力衰竭的发生发展有着紧密联系[21]。

4.2. 益气温阳类中成药调节肠道菌群调控改善心衰

参附注射液可通过调节HF大鼠肠道微生物环境发挥积极作用：一方面抑制致病菌生长、促进有益菌增殖，维持肠道完整性，改善心衰导致的肠道细菌结构紊乱；另一方面，参附注射液或可通过促进粪球带菌属等产SCFA细菌的增殖改善大鼠心衰状态[22]。芪参颗粒通过调节HF大鼠的肠道微生态来改善心脏功能，收紧心肌细胞排列，减少纤维组织和胶原蛋白沉积，并减少炎症细胞浸润。芪参颗粒可显著增加拟杆菌门的丰度，降低了HF大鼠的血浆LPS，改善了肠道结构，恢复了屏障保护功能，突出了HF的有前途的治疗靶点[23]。芪苈强心胶囊具备益气温阳、活血利水功效。研究表明，它可逆转HF模型大鼠的肠道菌群失调，修复肠道屏障功能，同时抑制IL-1β、TNF-α等炎症因子表达，进而改善大鼠心功能，对心室重塑起到一定改善作用，这为其用于HF患者治疗提供了潜在依据[24]。

4.3. 单味中药及有效成分调节肠道菌群调控改善心衰

人参皂苷可以通过调节肠道菌群和SCFAs代谢来改善炎症反应和氧化应激。人参皂苷Rk3通过增加紧密连接蛋白的表达来修复肠屏障功能障碍。重要的是，Rk3可有效改善肠道菌群的代谢失调，显著降低厚壁菌/拟杆菌比值，并通过抑制TLR4/NF-κB信号通路抑制炎症级联反应。在心肌梗死大鼠模型中，人参皂苷具有促血管生成和减轻心肌纤维化的作用，可改善左心室功能，延缓HF病程[25]。黄芪具有保护血管内皮细胞、增加心肌收缩力的功效，黄芪中的单体成分黄芪黄酮、黄芪甲苷、黄芪多糖等可促进双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌增加，降低肠球菌、肠杆菌等有害菌的相对丰度，纠正肠道菌群失调，改善肠道微环境、减轻炎症反应[2]。党参具有健脾益气之效，有研究发现其提取物党参糖能够调节肠道菌群的增长，减少内毒素的积累，并且促进肠道中厌氧菌产生乙酸的代谢，进而改善肠道菌群的环境，进而缓解心力衰竭的发展[26]。

5. 小结与展望

肠道菌群结构及其代谢产物在HF的发生、发展中发挥着重要作用。中医药在防治心力衰竭方面有着独特的理论体系和实践经验。近年来，随着对肠道菌群的深入研究，中医药调节肠道菌群防治心力衰竭的作用逐渐被揭示。其中，益气温阳类中药(含复方、单体及活性成分)通过多途径发挥作用：不仅能重塑HF状态下的肠道菌群结构，如增加双歧杆菌、拟杆菌等有益菌丰度，减少肠杆菌科等致病菌定植，还可通过降低机体氧化应激水平、抑制炎症反应，从“心–肠”双向改善病理状态，为降低HF发病风险、延缓疾病进展提供了实验依据[27]。然而，当前研究仍存在明显局限，制约了中医药靶向肠道菌群防治HF的临床转化。一方面，研究深度与广度不足：对肠道菌群的探索尚处于初级阶段，多数研究停留于动物实验层面，聚焦于菌群结构描述，缺乏对中药成分与菌群互作机制、菌群代谢产物(如短链脂肪酸、胆汁酸)调控心肌病理生理过程的精准解析；另一方面，临床证据支撑薄弱：HF发病机制涉及多系统、多通路，现有临床研究多为小样本、单中心设计，且缺乏基于中医辨证分型的分层研究，难以充分验证中医药的疗效与安全性，也无法清晰阐释“心合小肠”理论指导下中医药调节肠道菌群的科学内涵。

由于传统宏观辨证的局限性，中医辨证过程中缺乏客观、可量化的辨证要素。展望未来，需以“宏观辨证与微观微生物组学深度融合”为核心方向，开展“肠道菌群–中医证型”相关性研究，有望为建立宏微观相结合的中医辨证论治体系奠定基础[32]。基于此，我们提出以下具体研究构想：首先，设计前瞻性随机对照临床研究，依据统一中医辨证标准(如将HF患者明确分为“心阳虚证”“气阴两虚证”等核心证型)，优先解答两大关键问题：一是不同证型HF患者是否存在特异性肠道菌群结构、代谢功能谱(如短链脂肪酸、胆汁酸代谢途径)及微生物–宿主共代谢标志物，以此揭示中医“证候”的微生物组学本质；二是基于分型结果，探索同一益气温阳方剂对不同证型患者的菌群调控效果及临床疗效差异，此类“病–证–方–微生物组”结合的研究，既能为益气温阳法的精准应用提供高级别证据，推动HF“同病异治”向精准医学迈进，也能从微生物生态视角诠释中医“证”的现代生物学基础，进而深化对“心与小肠相表里”科学内涵的理解。未来需以“心合小肠”理论为指导，结合多组学技术与高质量临床研究，推动中医药靶向肠道菌群防治HF的理论创新与临床转化，为心血管疾病的中西医结合治疗提供新策略。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。