1. 前言
结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率及死亡率均居前列，据统计每年有200万新发病例和近100万人死亡[1] [2]。晚期结直肠癌(mCRC)伴同时性肝、肺转移预后极差，传统治疗中位生存期有限。尽管结直肠癌靶向治疗已经纳入临床应用，但疗效甚微[3] [4]。近年来，基于多学科团队(MDT)协作的个体化综合治疗策略，包括全身系统治疗(化疗联合靶向)、局部治疗(手术、消融、放疗)的合理应用，显著提高了部分初始不可切除患者的转化切除率及长期生存[5]。本文详细报告1例获显著生存获益的典型案例。
2. 病例资料
患者男性，47岁，2016年7月28日因“发现肝占位半月余”为求进一步治疗，就诊于赣南医科大学第一附属医院。患者于2016年4月10日无明显诱因出现咳嗽，无发热、恶心、呕吐、黑便腹泻等。2016年7月11日前往南康区中医院就诊，上腹部MRI平扫 + 增强示：肝左、右叶结节状异常信号考虑转移瘤可能性大。上腹部CT示：1) 肝左、右叶内低密度灶，并内见片状高密度灶影，转移Ca？建议CT增强检查；2) 肝右叶类圆低密度灶，囊肿？3) 胆囊、胰腺及脾脏未见明显异常影像。胸部CT示：肝脏内一密度减低区，内见斑片状高密度影。2016年7月19日出现恶心、呕吐，至中山大学肿瘤防治中心就诊，PET/CT全身显像 + 局部CT增强：乙状结肠灶代谢活跃，考虑结肠癌；肠系膜数个淋巴结代谢活跃，考虑转移；肝S2/4/8段多个病灶代谢活跃，考虑转移。7月20日行B超引导经皮肝穿刺活检术。术后病理(病理号：630057)：(肝肿物穿刺)镜检为中分化腺癌，建议检查胃肠道排除转移。既往体健，无慢性疾病、无肿瘤家族史。自发病以来，患者精神尚可，饮食正常，睡眠正常，二便正常，体重无明显增减。入院后查体：全身浅表淋巴结未触及肿大，腹平软，无压痛无反跳痛，脾肋下未触及，胃肠鸣音正常，移动性浊音阴性，双下肢无水肿，ECOG 0分，消瘦(BMI 19.03 kg/m2)。检验：CEA 53.37 ng/mL (↑)，CA19-9 27.16 U/mL (↑)，血分析肝功能各项指标急诊正常。肠镜：距肛门20 cm乙状结肠新生物。病理确诊：(乙状结肠)管状腺癌。基因检测：KRAS、NRAS、BRAF均野生型(全RAS野生型)。影像学评估：乙状结肠癌cT3N + M1a (肝多发转移、肺转移？)，临床分期IVA期。MDT评估：潜在可切除。以下为该患者MDT诊疗过程与治疗经过(见表1、表2)。
Table 1. Key clinical timeline and major interventions for patients
表1. 患者关键诊疗时间轴及主要干预措施
时间 |
事件/评估 |
MDT决策/主要干预措施 |
疗效/结局 |
2016-07 |
初诊 |
MDT 1 |
IVA期(cT3N + M1a) |
2016-07至10 |
转化治疗 |
XELOX + 西妥昔单抗(5程) |
PR (原发灶退缩，肝转移缩小) |
2016-12 |
转化后评估 |
MDT 2 |
|
2016-12-08 |
手术治疗 |
腹腔镜乙状结肠根治术 + 左半肝切除术 |
R0切除，ypT2N2aM1a |
2017-01至08 |
术后辅助治疗 |
XELOX (4程) + 西妥昔单抗(13程) |
耐受尚可，定期复查无复发 |
2018-07 |
随访发现肝新发单发转移灶 |
MDT 3 |
|
2018-08-02 |
局部治疗 |
肝脏转移瘤微波消融术 |
|
2018-08至2019-06 |
系统治疗及维持 |
贝伐+ XELIRI (4程)→卡培 + 贝伐(1程)→贝伐维持(9程) |
肝病灶失活，无新发转移 |
2019-09 |
随访发现右肺单发结节进展 |
MDT 4 |
|
2019-09-30 |
局部治疗 |
胸腔镜下右肺结节切除术 |
病理证实转移，IVB期 |
2019-12至2024-07 |
定期随访 |
影像学(CT/MRI)、肠镜 |
持续无复发生存(>8年) |
Table 2. Major systemic treatment regimens and key biomarkers for patients
表2. 患者主要系统治疗方案及依据
治疗阶段 |
时间 |
系统治疗方案 |
靶向药物依据 |
主要不良反应 |
转化治疗 |
2016-07至2016-10 |
XELOX + 西妥昔单抗(5程) |
RAS/BRAF野生型(左半) |
皮疹 |
术后辅助治疗 |
2017-01至2017-08 |
XELOX (4程) + 西妥昔单抗(13程) |
同上 |
皮疹、手足综合征、神经毒性 |
肝复发后治疗 |
2018-08至2018-10 |
贝伐珠单抗 + XELIRI (4程) |
二线治疗 |
严重消化道反应 |
肝复发后维持 |
2018-12至2019-06 |
贝伐珠单抗单药(9程) |
维持治疗 |
耐受良好 |
2.1. MDT 1 (2016-07)：转化治疗决策
目标：缩小肿瘤负荷，争取R0切除机会。
方案：基于原发灶左半结肠及RAS野生型状态，选择XELOX (奥沙利铂 + 卡培他滨)方案联合西妥昔单抗(抗EGFR)靶向治疗。
治疗：2016-07-31至2016-10-24完成5程XELOX (3周方案)，2016-08始联合西妥昔单抗(抗EGFR)靶向治疗(2周方案)。
疗效评估：(2016-09-30) 3程化疗后评估，胸腹部CT示乙状结肠未见肿块影，肝左叶膈顶部占位，局部钙化，未见异常强化灶。(2016-11-24) 5程化疗后评估，影像学(CT/MRI)示乙状结肠原发灶显著退缩、肝转移灶明显缩小伴钙化；CEA降至正常范围；肠镜及活检未见癌残留。评估为部分缓解(PR)，转化成功。
2.2. MDT 2 (2016-12)：根治性治疗决策
目标：R0切除原发灶及转移灶。
方案：腹腔镜下乙状结肠癌根治术 + 左半肝切除术。
手术(2016-12-08)：顺利，术中见直肠乙状结肠相应系膜及系膜根部见多发肿大淋巴结；肝II、IV段转移灶2个，胆脾表面未见转移病灶，乙状结肠中段见肿瘤侵犯浆膜层。术后病理：ypT2N2aM1a (IVA期)，R0切除。基因为全RAS野生型。
术后恢复：短暂胃肠功能紊乱，经护胃、止吐，促进胃肠动力、心理治疗、营养支持等对症治疗后缓解。
辅助治疗(2017-01至2017-08)：XELOX方案化疗4程 + 西妥昔单抗靶向治疗13程。期间出现靶向药物相关皮疹、手足综合征及化疗相关神经毒性，经处理后可控。
疗效评估(2017-08至2018-04)：复查评估均未见明确复发转移病灶。
2.3. MDT 3 (2018-08)：肝内复发病灶处理
背景(2018-07)：定期随访发现肝右前叶上段新发单发转移灶。
目标：局部控制。
方案：肝脏转移瘤微波消融术 + 全身系统治疗(更换方案)。
治疗：2018-08-02行微波消融术。术后(2018-08至2018-10)行贝伐珠单抗(抗VEGF) + XELIRI (伊立替康 + 卡培他滨)方案化疗4程；后因消化道反应不耐受，调整为卡培他滨单药 + 贝伐珠单抗1程(2018-11)，继以贝伐珠单抗单药维持治疗9程(2018-12至2019-06)。
疗效评估(2018-09至2019-05)：影像学(2018-09-26肝脏MRI)示消融后肝右前叶上段病灶较前明显增大，未见强化，考虑肿瘤失活，未见明确新发转移灶。肠镜检查(2019-03-29)示距肛门10 CM见手术吻合口，吻合口光滑，并见残留吻合钉，吻合口以下黏膜血管网模糊，结肠余段黏膜光整，血管纹理清晰，未见明显的溃疡、息肉及肿瘤。可见内痔。
2.4. MDT 4 (2019-09)：肺转移进展处理
背景(2019-09)：随访发现右肺单发结节进展。
目标：根治性处理孤立性肺转移灶。
方案：胸腔镜下右肺结节切除术。
治疗与病理(2019-09-30)：手术顺利，术后病理示转移性管状腺癌II级，大小1 × 1 × 1 cm，结合病史及免疫组化，符合结肠腺癌转移，支气管切缘未见肿瘤累及。免疫组化：1911474-002#：CK7 (−)、Ki-67 (60%+)、TTF-1 (+)、CK20 (+)、CDX-2 (+)、COX-2 (+)、Arginase-1 (+)、AFP (−)、SATB-2 (+)、Villin (+)。考虑为结肠癌转移。术后分期更新为ypT2N2aM1b (IVB期)。
术后随访(2019-12至2024-07)：定期复查(影像学、肠镜)均未见肿瘤复发征象。2024-07-23肠镜发现并处理乙状结肠息肉(APC电凝)。患者目前生活质量良好。
3. 讨论
本例患者初诊即为IV期乙状结肠癌伴同时性肝、肺转移，预后极差。其获得超过8年无复发生存的关键在于：
1) MDT全程化管理：四次关键MDT讨论贯穿诊疗始终，整合胃肠外科、肝胆外科、肿瘤内科、影像科、病理科等多学科意见，在初诊转化、转化成功后根治手术时机、肝内复发局部处理、肺转移进展干预等节点做出最优决策。
2) 基于分子分型的精准靶向治疗：初诊基因检测明确为全RAS/BRAF野生型(左半结肠)，首选西妥昔单抗联合化疗进行高效转化，为后续R0切除奠定基础。肝复发后及时更换为抗血管生成药物贝伐珠单抗，体现了治疗方案的动态调整。
3) 积极序贯的局部根治性治疗：在系统治疗取得显著疗效(PR)后，及时对原发灶(乙状结肠)及可切除的转移灶(肝脏)进行R0根治术；后续对肝内孤立复发灶行微创消融，对进展的肺孤立转移灶行手术切除，最大程度清除肿瘤负荷。
4) 系统治疗的优化与维持：围手术期系统治疗规范足疗程，复发后根据耐受性调整方案并采用贝伐珠单抗单药维持治疗，有效控制了微转移灶。
5) 靶向药物调整：2018-08至2019-06的维持治疗将西妥昔单抗更换成了贝伐珠单抗，因使用西妥昔单抗后患者皮肤反应、消化道反应重无法耐受，故选择更换。
6) 针对肺转移灶CK-7 (−)、CK-20 (+)、TTF-1 (+)：有研究显示CK-7、CK-20在原发癌和转移癌中都具有高保真性，且CK20在肿瘤转移时可持续表达，TTF-1无论是原发性肿瘤还是继发性肿瘤其表达都高度一致，故采用此三类抗体联合应用可缩小原发肿瘤的搜寻范围[6]。
7) 对于肝肺转移灶，除了该病例中使用的治疗方案外，还可以使用化疗、靶向治疗、免疫治疗放疗、甚至尝试中医治疗(须符合特定条件) [7]。
8) 该病例报告也存在一些局限性。首先该病例时间跨度较长，前期许多诊疗决策有所局限、如基因检测的要求可能不符合当下免疫治疗时代、靶向治疗时代的要求。其次患者肺部转移灶的CT追踪具有滞后性，若于某时间点使用PET-CT检查，也许能更早发现。该报告为单病例报告，虽然目前该患者仍处于NED (No Evidence of Disease)状态，获得了临床治愈，但类似患者不能直接套用其治疗经验，需在MDT模式下监测、随访，根据该病例报告的治疗思路进行个体化的治疗方案制定。
9) 将上述个案中肝肺转移生存获益与大型研究对比，该案例较成功地使患者获得了较大的生存获益[8] [9]。
4. 结论
本例晚期乙状结肠癌伴肝肺转移患者通过MDT模式指导下的个体化综合治疗获得长期生存，充分证明了MDT协作在晚期结直肠癌诊治中的核心价值——整合资源、优化决策、精准施治[10]。其成功经验强调：对潜在可切除的mCRC患者，基于分子标志物选择高效转化治疗方案至关重要；转化成功后应积极行根治性局部治疗；对寡转移或寡进展病灶，积极的局部干预联合合理的系统治疗是延长生存的有效策略。MDT模式是实现患者生存获益最大化的关键保障[11]。此外XELOX化疗方案联合根治手术也在一定程度上也能缓解甚至预防肝转移[12] [13]。同时有研究表明，当疾病局限于肝脏或肺部的几个转移灶时，通常可以通过手术切除，从而使部分患者获得长期治愈[14]-[17]。该例患者获得上述措施的个体化综合治疗，是其获得长期生存的关键。
声 明
该病例报道已获得病人的知情同意。
基金项目
2024年度江西省教育厅科学技术研究一般项目，GJJ2401309。
NOTES
*通讯作者。