经方治疗围绝经期女性情绪障碍的研究进展

Research Progress on the Treatment of Mood Disorders in Perimenopausal Women with Meridian Formulae

摘要: 围绝经期是女性从有生育能力过渡到无生育能力所必须经历的阶段，情绪障碍作为此阶段比较突出和典型的症状之一，严重影响了女性的身心健康和生活质量。因此，如何更好地提高围绝经期女性的生活质量已经成为临床医生亟需关注的问题。经方作为群方之祖，具有配伍严谨、用药精炼、疗效确切等特点，在治疗情绪障碍方面展现出独特的优势。本文通过查阅相关文献，探讨了中医学对本病的认识，归纳和总结了近阶段有关甘麦大枣汤、酸枣仁汤、百合类方等经方治疗围绝经期女性情绪障碍的临床研究和机制研究进展，结合张仲景的辨治思想，以期为此病的临床治疗提供思路，为其更广泛的研究提供支持。

Abstract: Perimenopause is a stage that women must go through in order to transition from fertility to infertility, and mood disorders, as one of the more prominent and typical symptoms of this stage, seriously affect women’s physical and mental health and quality of life. Therefore, how to better improve the quality of life of perimenopausal women has become an urgent concern for clinicians. As the ancestor of group prescriptions, classic prescriptions have the characteristics of rigorous compounding, refined medication, and precise therapeutic effect, and shows unique advantages in the treatment of mood disorders. In this paper, through reviewing relevant literature, we explored the understanding of Chinese medicine on this disease, summarised and concluded the recent clinical research and mechanism research progress on the treatment of mood disorders in perimenopausal women with meridian formulas such as Ganmai Dazao Tang, Sour Jujube Kernel Tang, and Lily-like formulae, and combined them with the discriminative ideas of Zhang Zhongjing, with the aim of providing ideas for the clinical treatment of this disease and supporting its broader research.

1. 引言

据统计，全球每年约有4700万女性步入围绝经期，到2030年中国围绝经期女性人口预计达到2.8亿[1]。围绝经期是情绪障碍的高发和易感阶段，以焦虑和抑郁症状并存为主要表现，其中焦虑的发生率为28.57%，抑郁的发生率为29.23% [2]。此外，还伴有恐惧、对周围事物兴趣减退、性欲低下、失眠或嗜睡、烦躁、易激惹、失去价值感等围绝经期特有的症状。西医治疗本病主要依赖药物治疗，包括激素替代疗法(HRT)，非激素药物治疗(SSRI、SNRI、TCA)等，但HRT会增加女性患乳腺癌、子宫内膜癌和血栓的风险，而SSRI、SNRI和TCA则会引起恶心呕吐、头晕头痛等不良反应，且容易造成药物依赖的情况。

中医经方即《伤寒杂病论》和《金匮要略》所载之方，是医圣张仲景长期医疗实践经验的积累，亦蕴含着中华民族几千年来对天然药物应用实践的深邃智慧与经验结晶。纵观各个历史时期，众多医家以仲景学术思想理论为根基，将经方运用于情志类疾病的治疗上，皆取得了显著成效，这充分彰显出仲景学术思想在情志类疾病治疗中所蕴含独特价值和应用潜力。本文旨在梳理经方于围绝经期情绪障碍治疗方面的应用状况，并探讨其作用机制，冀望能为临床应用经方诊治此类疾病给予有益借鉴与参考。

2. 中医学对于本病的认识

2.1. 古代理论研究

中医古籍对围绝经期情绪障碍并无专篇记载，然根据其相关论述可归属于“脏躁”“不寐”“百合病”“情志病”“郁证”“梅核气”等范畴。《黄帝内经》首次提出了本病的相关病机，其云：“七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭”，同时还提出“五志”与“五脏”相对应的理论，认为情志活动与脏腑功能密切相关。《金匮要略》以脏腑论杂病，对百合病、脏躁、梅核气等情志病的病因病机、临床表现、治法方药作了较详细的论述。《伤寒论》中也有很多类似该病的描述，如“心中烦，不得卧”的黄连阿胶汤、“反复颠倒，心中懊恼”的栀子豉汤。《丹溪心法》中提出“六郁”理论，认为情志疾病多与“气郁”有关。《景岳全书》中强调情志疾病与“心”的关系，认为情志过激会直接影响心神，进而影响全身气机。《温病条辨》中提出情志疾病与“热”和“痰”的关系，认为情志过激会导致痰热内生，引发精神异常。《医宗金鉴》总结了前人对情志疾病的认识，提出情志疾病多与肝气郁结有关，强调疏肝解郁的重要性。

2.2. 现代理论研究

现代大多数医家认为，本病的发生与绝经前后的生理、病理变化紧密相关，七七之年女性机体肾气渐衰、天癸渐竭，导致阴阳平衡、脏腑功能失调及冲任二脉虚衰，为本病的主要生理病理基础，肾虚乃此病之核心病机，且涉及心、肝、脾三脏[3] [4]。陈婉玲[5]等认为本病的根本病因乃天癸耗竭、肾精亏虚，主要病机为肾虚肝郁。陈思[6]等指出围绝经期女性肾精亏虚，水不涵木，肝阳上亢，则见情绪烦躁；肾阴亏虚，心肾不交，心火扰动，则见情绪低落、心烦不寐。吕少辉等[7]从气郁、痰郁、瘀郁三方面论治本病，认为其病位在肝、脾、心三脏，辨证主要有肝木气郁、脾虚痰郁、心血瘀郁。谢京红教授[8]指出肾水不足为发病的基础，心肾不交、精神失和是发病的关键。朱梦诗等[9]强调本病以肾虚为本，肝郁为要，治疗上主要以补肾、疏肝、健脾为主。

3. 经方治疗

方证对应是经方组方规律的思维体现，是临床应用经方辨证论治疾病的核心[10]；方机对应则是深入理解经方组方规律的重要方法，也是临证运用经方辨机论治疾病的关键[11]。由于本病的病因病机和临床表现形式错综复杂，且病证虚实各异，因此在治疗时需根据具体情况辨证施治、灵活选方。此外，从现代研究来看，下述经方均具有抗焦虑、抗抑郁、镇静催眠等作用，在治疗围绝经期情绪障碍方面疗效显著。

3.1. 补益心脾、宁心安神之甘麦大枣汤

“妇人脏躁，喜悲伤欲哭，象如神灵所作，数欠伸，甘麦大枣汤主之。”女性绝经前后机体阴阳平衡失调，出现脏阴不足、精血亏虚，进而导致五脏失养，此时虚热上扰心神，常见忧郁、善悲、情绪多变、烦躁不安等，与脏躁症状相似，常选用甘麦大枣汤治疗。方中浮小麦甘平凉润，主补益营阴、养心健脾、除烦安神；甘草、大枣以补益脾胃，生津润燥。诸药合用，旨在以甘润滋养之品补益心脾，充气血生化之源以安神，使肝有所藏，心肺得养，脏躁得治。

蒲莲莲等[12]运用网络药理学分析，确定了甘麦大枣汤抗抑郁作用有TNF、SLC6A3、MAOB、MAPK1、PTGS2、MAOA等16个核心靶点，涉及神经营养、内分泌、炎症免疫等相关的信号通路，认为其通过调节神经递质水平、跨突触信号传导、认知功能、学习以及记忆等生物学过程，以及影响树突、膜筏、轴突、突触膜等细胞组成，还有胺结合、神经递质受体活性、蛋白酶结合、磷酸酶结合等分子功能，从而发挥其抗抑郁作用。并通过动物实验进一步表明，其抗抑郁效果与降低IL-1β、TNF-α含量以及提高5-HT、NE含量密切相关。韩庆林等[13]将86例女性更年期抑郁症患者随机分组，对照组给予氟哌噻吨美利曲辛片，研究组采用加味甘麦大枣汤，均治疗3个月。结果显示，研究组患者HAMD和PAQI评分较对照组低，5-羟色胺和去甲肾上腺素水平较对照组高。说明本方可通过调节神经内分泌系统，促进5-HT合成，改善卵巢功能，同时对自主神经和下丘脑有积极作用，有助于恢复机体内分泌平衡，有效治疗该疾病。刘巧云、刘易宗[14]在使用加味甘麦大枣汤治疗女性更年期抑郁症效果的临床观察中亦有同样的发现。张文渊等[15]研究发现，益坤饮联合甘麦大枣汤可明显提高更年期抑郁症患者的临床症状和改善睡眠障碍，并有效调节激素水平。

3.2. 养血安神、清热除烦之酸枣仁汤

“虚劳、虚烦不得眠，酸枣仁汤主之。”肝藏血，血舍魂；心藏神，血养心。女性在七七之龄的过渡阶段，肝气渐衰，肝藏血功能亦随之减退，血不足以养魂，进而导致魂无所依；或因心失所养，加之虚热内生，上扰心神，此时易出现失眠、烦躁、心悸、焦虑、抑郁等情志相关症状，病机为肝血不足，虚热内扰，常选用酸枣仁汤治疗。方中酸枣仁，养肝血以安心神；知母，滋阴清热以除烦，配茯苓增宁心安神之效；川芎，疏肝气而调肝血；甘草调药和中。全方以酸收为主，辛散为辅，甘缓为佐，意在以清虚热之烦以治本、养心肝之血以安神。

赵博深等[16]通过动物实验表明，酸枣仁汤能够明显改善PTSD小鼠的恐惧、焦虑、抑郁样行为，其机制可能与调控JAK2/STAT3、ERK1/2/CREB通路、改善神经炎症、调节HPA轴紊乱、增加5-HT、BDNF含量有关。李双[17]将90例更年期失眠症焦躁患者随机分为两组，各45例。一组接受常规西药治疗，另一组则采用酸枣仁汤联合甘麦大枣汤进行治疗。结果显示，中医治疗组在睡眠质量、焦虑程度、Kupperman评分、FSH及LH值均较常规治疗组有显著降低，而雌二醇值较其显著升高。周之人[18]将60例围绝经期抑郁患者随机分组，对照组30例用氟哌噻吨美利曲辛联合谷维素治疗，治疗组30例采用酸枣仁汤。结果显示，治疗组的总有效率高达96.67%，明显高于对照组的70.00%。陈启迎[19]则采用酸枣仁汤联合黛力新治疗47例围绝经期抑郁患者，并通过抑郁自评量表和匹茨堡睡眠质量指数量表评估，发现治疗后各评分均较治疗前有显著改善。

3.3. 百合类方

百合病的病名为仲景首创，因主用百合而得名，书中描述“意欲食复不能食，常默默，欲卧不能卧，欲行不能行……如有神灵者，身形如和，其脉微数”，与现代女性神志恍惚，精神不定，动作行为不一为主要症状的情志类疾病相似。本病属心、肺二经，病机多为心肺阴虚，虚热内扰。心主血脉，肺朝百脉，若心肺功能正常，则脉络得养，身体安和；反之，若心肺阴虚，或情志不畅，内郁化火，则发为本病，常选用善补虚生津的百合类方剂进行治疗。

3.3.1. 清心润肺、养阴润燥之百合地黄汤

本方具有清、轻、平、润的特点，旨在清心润肺、养阴润燥[20]。方中百合色白入肺，滋肺阴而清热；生地黄色黑入肾，补心营而凉血；泉水则能清热而利小便。诸药配伍，滋津血以益元气，使五脏真元通达，内热无以稽留而得以外泄，机体失调之状得以恢复，病可自愈。

百合生地黄抗焦虑抑郁最佳配比为5:5，该比例最能发挥两者的协同增效作用[21]。胡超等[22]基于网络药理学分析发现，百合地黄汤主要有效成分毛蕊花糖苷、异毛蕊花糖苷、王百合苷B等通过调控EGFR、ESR1、SRC、GSK3β关键靶点，介导色氨酸代谢等代谢通路而发挥抗抑郁作用。陈思源等[23]发现百合地黄汤通过抑制HPO轴亢进及增加脑内雌激素受体水平，发挥抗围绝经期抑郁症作用。刘洋等[24]则发现，加味百合地黄汤对PDD大鼠的改善作用与其调节SDF-1/CXCR4轴，抑制MG过度激活，改善下丘脑神经炎性损伤有关。杨雪慧[25]等在临床观察中发现，柴胡加龙骨牡蛎汤合百合地黄汤治疗更年期抑郁症疗效显著，可有效减轻患者焦虑、抑郁情绪，调节激素水平，提高患者生活质量。张慧、周青[26]将百合地黄汤与镇静安神针法联合用于治疗女性围绝经期失眠，发现疗效显著，可改善患者性激素水平，提高睡眠质量，缓解焦虑抑郁情绪，且安全可靠。张士金[27]将54例更年期郁证患者随机分为两组，对照组27例口服帕罗西汀片，治疗组27例在对照组基础上加用百合地黄汤加味。治疗后对比分析显示，治疗组临床症状改善情况优于对照组。

3.3.2. 滋阴润燥、清心除烦之百合知母汤

《医宗金鉴》：“百合病不应汗而汗之，不解者，则致燥。以百合知母汤主之者，清而润之也。”百合清心润肺，安神益气；知母清热除烦，生津润燥；配以泉水清热利尿。三者协同，共达补虚、清热、养阴之目的。

许海燕等[28]提出百合知母汤抗焦虑与失眠的分子作用机制可能与干预GABRA1、NFKB1、DRD2等基因或蛋白表达，调控氨基丁酸、氯离子跨膜运输等通路有关。袁丽等[29]认为百合知母汤的抗抑郁效应可能与激活海马组织中的CaM信号通路中的CaM、CaMKII和CREB等关键分子，进而改善神经元的损伤和丢失。王华富等[30]研究发现，百合知母汤以3:1剂量为最佳配比，可明显围绝经期综合征肾阴虚大鼠的症状，其作用可能与调节体内性激素有关。童黄锦等[31]进一步确认百合知母汤治疗围绝经期综合征的主要有效部位是黄酮和皂苷，可能通过调节血清性激素水平及体内激素受体mRNA表达，增加雌激素生物效应，改善下丘脑–垂体–卵巢轴功能，从而提高子宫系数，抑制生殖器官的退行性变化，缓解围绝经期阴虚内热、烦躁不安、失眠等症状。丁宁[32]将100例肝肾阴虚型更年期综合征患者随机分为治疗组与对照组，各50例。对照组给予逍遥丸，治疗组则采用百合知母汤加味，连续治疗4周。结果显示，治疗组E2、FSH、LH水平及AIS评分均较对照组改善明显。此外，治疗组愈显率(88.0%)明显高于对照组(60.0%)。张园园[33]在采用百合知母汤加味治疗肝肾阴虚型更年期综合征疗效观察中也有同样的发现。郑琳等[34]将90例PDD患者随机分组，对照组45例给予氟哌噻吨美利曲辛片口服，治疗组在此用药基础上应用百合知母汤加味。连续治疗8周后，治疗组HAMD、Kupperman评分及FSH、LH、ACTH、CORT水平均低于对照组，E2、5-HT、BDNF水平高于对照组，临床疗效优于对照组。进一步说明百合知母汤加味可调节性激素分泌、增加5-HT、BDNF表达，降低ACTH、CORT的表达，改善PDD患者的抑郁症状。董凯[35]在临床观察中发现，百合知母汤联合复方精油穴位按摩能显著调节围绝经期综合征患者血清E2、FSH、LH水平，并提高其生活质量。

3.4. 柴胡类方

气郁常责之于少阳枢机不利，围绝经期女性因肾阴亏虚、水不涵木，则肝失疏泄、肝气易郁，最终导致少阳枢机不利、气机不畅，从而引发一系列情绪问题。因此，枢转少阳、调畅气机为治疗本病的关键，常选用柴胡类方进行治疗，令气血通畅、阴阳平衡，进而舒缓焦虑、抑郁等不良情绪。

3.4.1. 疏肝解郁、调畅枢机之小柴胡汤

“胸胁苦满，嘿嘿不欲饮食，心烦喜呕……小柴胡汤主治”，其症状描述类似于现代医学中的抑郁症。方中柴胡与黄芩相伍，一升一降，一清一散，可疏解少阳经之郁滞、清少阳郁热；半夏与生姜同用和胃降逆、调畅中焦气机、止呕安中；人参、炙甘草、大枣三味药共同发挥扶正的作用。全方以和解之法调和阴阳，使少阳之邪消，肝胆之气调，全身气机得以顺畅运转，气郁解而诸症皆除。

实验研究表明[36]，小柴胡汤抗抑郁的作用机制涉及调节HPA轴和脑内神经递质，提高海马BDNF及TrkB表达水平及抑制JAK2/STAT3通路磷酸化相关。徐景悦[37]将154例围绝经期失眠症患者随机分组，对照组77例给予常规西药治疗，观察组则在此基础上加用小柴胡汤加减。治疗后，对照组中医证候积分、PSQI评分、HAMA评分、LH水平、FSH水平、睡眠潜伏期、觉醒时间均低于对照组；睡眠效率及E2水平较治疗前升高、睡眠总时间均高于对照组。观察组的总有效率高达92.21%，明显优于对照组的80.52%。由此表明，两者合用可改善睡眠质量，减轻焦虑情绪，疗效显著。SSD是一种与抑郁和焦虑情绪直接相关的神经症性障碍。赵倩等[38]将72例围绝经期女性SSD患者随机分组，西药组单用盐酸度洛西汀，联合组在此基础上给予小柴胡汤。4周治疗结束后，联合组的SSS、HAMD-17、HAMA评分及卵泡雌激素水平均显著低于西药组，雌二醇水平则显著高于西药组。此外，联合组的总有效率高于西药组，且不良反应发生率也低于西药组。

3.4.2. 和解枢机、重镇安神之柴胡加龙骨牡蛎汤

“胸满，烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之”，其症状与烦躁、抑郁、癫狂等情志疾病颇为相似。本方由小柴胡汤加减变化而组成，以其疏肝胆郁火，调达三焦枢纽为主；加桂枝、茯苓，以助膀胱气化、疏利三焦，茯苓又可宁心安神；加大黄泻热清里；加龙骨、牡蛎重镇安神；因铅丹有毒，多用珍珠母、代赭石、磁石替代。诸药合用，使少阳枢机得利，三焦通达，胆腑清和，神明得安从而维持和激发精神活动的活力。

现代药理学研究发现[39]，柴胡加龙骨牡蛎汤可通过调节HPO轴激素水平节律平衡及HPA轴紊乱，增加MT含量；调控MEK/ERK通路，提高E2及单胺类神经递质水平；调控ERβ/BDNF/TrkB/5-HT2A、ERα/PI3K/Akt/GABA通路，改善激素水平，减轻卵巢损伤；调节ERα的O-GlcNAc修饰等，明显提升围绝经期睡眠质量，缓解焦虑、抑郁情绪。王琦等[40]详述围绝经期心脏神经症的表现和病因病机，认为大多为肝郁血虚型，属虚实夹杂的症候，并通过两则临床验案，证明了运用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗的有效性。王静芳、王东红[41]将60例围绝经期失眠患者随机分成2组。对照组30例予艾司唑仑片口服，观察组在对照组基础上予以柴胡加龙骨牡蛎汤加减，均连续治疗8周。结果显示，观察组的临床总有效率为93.7%，显著高于对照组的73.3%；且观察组在PSQI、Kupperman、HAMD、HAMA评分及血清内分泌激素水平改善方面均明显优于对照组。此外，大量临床观察表明，将柴胡加龙骨牡蛎汤与百合地黄汤[25]、甘麦大枣汤[42]、耳穴贴压[43]、认知行为疗法[44]、阿戈美拉汀片[45]、盐酸帕罗西汀片[46]等联合应用，效果显著，能有效减轻患者焦虑、抑郁情绪，改善睡眠质量，调节激素水平，提高患者生活质量。

3.5. 行气降逆、燥湿化痰之半夏厚朴汤

“妇人咽中如有炙脔，半夏厚朴汤主之”，用于治疗咽部异物感、胸胁胀满、舌苔厚腻为主症的情志类疾病。肝气主升，围绝经期女性因情志失调，肝疏泄功能失职，导致肝气郁结，气机不畅，肝病又横逆犯脾，脾失健运，水湿内停，痰邪内生，痰气交阻，循经络上行咽喉，发为本病。方中半夏、厚朴、生姜辛以散结，苦以降逆；辅以茯苓，化痰饮以利水；佐以苏叶，芳香宣散以解郁气。全方环环相扣，辛苦行降，痰气并治，行中有宣，降中有散，使郁气得疏，痰涎得化，则诸症自除，疾病自愈。

邱婧然等[47]通过网络药理学分析发现，半夏厚朴汤治疗抑郁症的前12个关键活性成分为β-谷甾醇、豆甾醇、木犀草素、黄芩苷、丁香酚葡糖苷、卡维丁、β-胡萝卜素、迷迭香酸、桉叶油醇、和厚朴酚、常春藤皂苷元、木兰花碱，发挥作用的核心靶点有ALB、AKT1、IL6、VEGFA、PTGS2、CASP3、JUN、MMP9、MYC、CTNNB1、EGFR、FOS、ESR1、HIF1A、PPARG1，主要通过PI3K-Akt、MAPK、雌激素信号通路、Rap1、Ras、催乳素信号通路、甲状腺激素等多种信号通路达到抗抑郁目的。秦中朋[48]通过动物实验研究，发现半夏厚朴汤对抑郁症大鼠具有显著治疗效果，且效果优于氟西汀。王豪[49]选取围绝经期焦虑症抑郁患者100例，对照组50例用盐酸帕罗西汀治疗，联合组50例在对照组基础上加半夏厚朴汤加减。研究结果表明，联合组总有效率高于对照组，其NE、BDNF、DA、5-HT水平及E2水平高于对照组，HADM-17、KI、MRS评分及FSH、LH、T水平低于对照组。证实两者合用治疗围绝经期焦虑症患者，可增强疗效，调控内分泌激素、神经递质水平，改善抑郁症状，且安全可靠。

4. 小结

综上所述，经方治疗围绝经期情绪障碍具有多靶点、多通路、多机制的优势，能够调节气血、平衡阴阳，从根本上改善患者的情绪状态和整体健康。由于本病的证机复杂多变，治疗时应遵循“观其脉证，知犯何逆，随症治之”的原则，以治疗临床表现症状为基础，采用谨守的病因病机遣方用药原则，将经方或单用或联合，从而有效治疗围绝经期情绪障碍。目前，相关研究领域仍存在若干待解问题：例如，对甘麦大枣汤的现有研究多侧重其对神经递质的整体影响，但其核心药味浮小麦的物质基础与作用机制尚不明确，需加强针对性的研究；同时，鉴于柴胡类方和百合类方在临床中均有广泛应用，未来还需开展头对头的比较研究，以明确二者在不同中医证候或情绪表型下的优势适用人群。

此外，与西药相比，经方安全性高、不良反应少、复发率低，且具有“普适、简便、价廉、效优”等特点，在治疗围绝经期情绪障碍方面彰显出了独特的优势。期望未来研究能够进一步深入分析经方在治疗该疾病中的作用机制，强化临床实践与研究工作，提升中医药在治疗该疾病方面的临床应用效能。同时，建议加强中医内治法与外治法的研究，探索二者的联合应用，以期达到更佳的治疗效果。

基金项目

国家中医药管理局第五批全国中医临床优秀人才研修项目(国中医药人教函[2022] 1号)。

NOTES

^*通讯作者。