基于PI3K-Akt-mTOR信号通路探讨中医药治疗慢性萎缩性胃炎的研究进展

Exploring the Research Progress of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Chronic Atrophic Gastritis Based on PI3K-Akt-mTOR Signaling Pathway

摘要: 慢性萎缩性胃炎(Chronic Atrophic Gastritis, CAG)是临床常见的消化系统疾病，主要表现为胃黏膜长期慢性炎症进而引起的胃黏膜固有腺体的萎缩、减少，伴或不伴肠化生和上皮化生。中医药通过抑制细胞自噬、减轻炎症反应、阻断细胞分化等手段治疗CAG。磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-Kinase, PI3K)-蛋白激酶B (protein kinase B, PKB/Akt)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路可以多途径、多靶点调控干预CAG，保护胃黏膜，逆转疾病进展过程中“炎–癌转化”。本文从该信号通路出发，系统总结其与CAG的关系以及中医药应用研究进展，以期为CAG的临床实践提供思路。

Abstract: Chronic Atrophic Gastritis (CAG) is a common digestive system disease in clinic. It is mainly manifested as atrophy and reduction of the inherent glands of gastric mucosa caused by long-term chronic inflammation of gastric mucosa, with or without intestinal metaplasia and epithelial metaplasia. Traditional Chinese medicine treats CAG by inhibiting autophagy, reducing inflammatory response and blocking cell differentiation. Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-protein kinase B (PKB/Akt)-mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway can regulate CAG through multiple pathways and multiple targets, protect gastric mucosa, and reverse the “inflammation-cancer transformation” in the process of disease progression. Based on this signaling pathway, this paper systematically summarizes its relationship with CAG and the research progress of traditional Chinese medicine application, in order to provide ideas for the clinical practice of CAG.

1. 引言

慢性萎缩性胃炎(Chronic Atrophic Gastritis, CAG)是指由于各种原因导致胃黏膜长期慢性炎症，进而引起胃黏膜固有腺体的萎缩、减少，伴或不伴肠化生和上皮化生的病理状态。其病因多与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, HP)感染、自身免疫反应等因素相关，被认为是胃癌(gastric cancer, GC)发生的高危前病变之一[1]。GC是全球第五大最常见的恶性肿瘤，同时也是导致癌症死亡的第四大原因[2]。CAG是炎–癌转变的关键病理阶段，因此阻止其进一步发展具有深刻临床意义。

CAG属于中医学“胃痛”“胃痞”范畴，病因病机以脾胃虚弱、正气不足为本，痰湿、气滞、血瘀互结为标，与外邪侵扰、饮食不节、情志失调、久病体虚等因素密切相关。中医认为胃痞病位在胃，与肝、脾两脏密切相关，治以标本兼顾、消补兼施为主[3]。目前，CAG的主要治疗方法包括生活方式调整、HP根除治疗、使用胃黏膜保护剂、抑酸药物等。然而，药物疗法存在副作用多、多重耐药性、疾病复发率高等问题。中医药以其多靶点、多途径、毒副作用小的特点在CAG治疗中展现出良好的潜力，已成为该领域备受关注的研究方向[4]。

磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-Kinase, PI3K)-蛋白激酶B (protein kinase B, PKB/Akt)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路在调控细胞增殖、代谢及凋亡过程中起关键作用，为CAG的靶向调节治疗开辟了新的治疗思路。目前，关于中医药通过PI3K-Akt-mTOR信号通路治疗CAG的基础与临床研究进展显著，故本文针对该通路调控PI3K-Akt-mTOR通路防治CAG的作用机制进行综述，以期为CAG临床诊疗实践提供有力支持。

2. PI3K-Akt-mTOR信号通路与CAG的关系

2.1. PI3K-Akt-mTOR信号通路概述

PI3K是一类质膜相关脂质激酶，包含由C2结构域、激酶结构域和螺旋结构域组成的核心区域。根据底物偏好和结构特征被划分为三个类别：I类PI3K、II类PI3K和III类PI3K。I类PI3K通常以异源二聚体的形式存在，由催化亚基(p110，包括p110α、p110β、p110δ和p110γ四种亚型)和调节亚基(p85或p84/p101)组成。II类PI3K由单个催化亚基组成，包含三种同工型PI3KC2α，PI3KC2β和PI3KC2γ，其中PI3KC2α主要依赖受体酪氨酸激酶(RTKs)和整合素的刺激激活；PI3KC2β/γ的激活机制尚不明确。III类PI3K由催化亚基VPS34与调节亚基VPS15组合成其核心复合物。其中I类PI3K作为研究最为深入的亚型，其分子机制与临床相关性已获得广泛科学验证[5]。生长因子等细胞外信号与RTKs相结合，RTKs自身的酪氨酸残基被磷酸化，IA类PI3K的核心复合物p85~p110中p85的SH2结构域特异性识别磷酸化酪氨酸残基，从而将IA类PI3K复合物锚定至质膜内侧，p85的iSH2结构域与p110螺旋结构域分离，释放激酶结构域活性位点，消除空间位阻；激素等细胞外信号结合细胞膜上的G蛋白偶联受体(GPCR)激活异源三聚体G蛋白(Gαβγ)中Gα亚基解离，释放Gβγ二聚体，Gβγ直接结合p101调节亚基将IB类PI3K复合物p110~p101/p84/p87招募至质膜，膜定位诱导p110发生构象变化，暴露激酶结构域活性位点。同时，分布于质膜胞质一侧的单体GTP水解酶Ras-GTP蛋白可以与p110的Ras结合结构域(RBD)结合进一步稳定p110的活性构象。激活后的p110催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PtdIns (4,5) P2, PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PtdIns (3,4,5) P3, PIP3)，PIP3作为第二信使招募下游含脂质结合结构域的蛋白如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶(PDK1)等信号蛋白至细胞膜，从而启动下一级联反应[6]。磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)和含SH2结构域的肌醇磷酸酶(SHIP)通过去磷酸化PIP3负反馈调控该通路，抑制下游信号的过度激活，以防止异常增殖或促进凋亡，维持细胞稳态[7]。

Akt是一种丝氨酸–苏氨酸激酶，包含由PH激活域、激酶结构域和调控域组成的核心区域。由三个独立的基因编码形成三种不同的亚型：Akt1/PKBα、Akt2/PKBβ和Akt3/PKBγ。激活后的PIP3代谢物结合Akt的pleckstrin同源性(PH)结构域，将其锚定在质膜上，3-磷酸肌醇依赖性激酶1 (PDK1)通过自身PH结构域结合PIP3后与膜定位的Akt结合，磷酸化Akt的Thr308 (激活域)位点激活部分激酶活性，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体2 (mTORC2)在Ser-473 (疏水域)位点磷酸化，稳定激酶构象并增强底物结合能力，完全激活Akt [8]。激活的Akt后由质膜快速释放到细胞质和细胞核中，这种亚细胞定位的改变使其能够在不同的细胞区室中发挥多样的生物学功能[9]。Akt激活后的下游级联反应包括mTOR的激活(促进蛋白质合成)、GSK-3的激活(促进NFAT通路和调节代谢)和FOX转录因子的激活(调节细胞周期和凋亡/存活) [10]。除此之外，PH结构域和富含亮氨酸的重复蛋白磷酸酶家族(PHLPP1/2)可直接去磷酸化Akt的Ser-473位点，PP2A磷酸酶去磷酸化Thr-308位点，从而对此激活过程起到负反馈调节作用，抑制Akt活性[11]。

mTOR也是一种丝氨酸–苏氨酸激酶，属于PI3K相关激酶(PIKK)家族。该激酶以mTORC1和mTORC2两种复合物的形式存在，参与细胞的生长、增殖、代谢和存活[12]。激活后的Akt磷酸化TSC2 (Ser939/Thr1462)，抑制结节性硬化症复合物(TSC1-TSC2)的表达，解除其对脑Ras同源蛋白(Rheb)的抑制，Rheb-GTP直接激活mTORC1。同时，氨基酸等营养信号可以通过溶酶体v-ATP酶激活单体GTP水解酶Rag-GTP酶促使mTORC1定位至溶酶体表面，使其与Rheb结合后被激活[13]。随后，mTORC1介导下游级联反应，磷酸化自噬起始蛋白ULK1/Atg13复合物并激活下游底物p70S6激酶(S6K1)和真核翻译起始因子4E结合蛋白1 (4E-BP1)的磷酸化以调节细胞生长和蛋白质合成。mTORC2的激活机制长期以来存在争议，但近年研究表明，mTORC2的关键组分mSIN1中PH结构域特异性结合PIP3后锚定至质膜，增强其激酶活性并靠近底物Akt，启动级联反应。与此同时，低能量状态下，AMPK激活TSC2，抑制Rheb，关闭mTORC1激活上游信号，负反馈调节该通路[14]。

2.2. PI3K-Akt-mTOR信号通路在CAG中的作用

2.2.1. CAG中PI3K-Akt-mTOR信号通路介导的细胞自噬

生理条件下，细胞自噬作为程序性细胞死亡形式，对维持组织机能与细胞形态至关重要[15]。然而，一旦该过程导致细胞损伤与缺失，即转化为病理学标志，且与CAG的发生发展密切相关。研究表明，在炎症环境下PI3K/Akt的持续激活导致mTOR活性增强，抑制自噬，导致异常蛋白(如p62)积累，从而促进胃黏膜上皮癌变[16]。此外，ULK1/Atg13复合物负责启动自噬体形成，而mTORC1直接磷酸化ULK1的Ser757位点和Atg13，破坏ULK1复合物组装，同时，Akt可直接磷酸化ULK1的Ser774位点，降低其激酶活性，抑制自噬[17]。属于Bcl-2家族中的促凋亡蛋白Bad含BH3结构域并通过该结构域与抗凋亡蛋白Bcl-2/Bcl-xL结合，释放Bax/Bak，从而促进细胞凋亡。而Akt磷酸化Bad的Ser112/136/155位点，诱导Bad与14-3-3蛋白结合，使其滞留在细胞质中，无法与线粒体膜上的Bcl-2/Bcl-xL相互作用，持续抑制Bax/Bak，抑制线粒体凋亡途径[18]。mTORC1通过磷酸化4E-BP1，释放eIF4E，促进HIF-1α mRNA的翻译，增加HIF-1α蛋白的合成。同时Akt可磷酸化HIF-1α的Ser688位点，增强其转录活性，促进下游靶基因表达。Akt磷酸化并抑制GSK-3β，阻断其对HIF-1α的磷酸化，减少HIF-1α的泛素化降解，共同维持HIF-1α的稳定性，增强癌前细胞糖酵解和血管生成，从而加速细胞增殖过程[19]。

2.2.2. CAG中PI3K-Akt-mTOR信号通路介导的炎症反应

CAG的持续炎症微环境抗可以促使“炎–癌转化”过程发生[20]。在此过程中，炎症活化的胶质细胞是一个关键因素，它们会释放多种类型的炎性介质，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-1β (IL-1β)、白细胞介素-6 (IL-6)和环氧合酶-2 (COX-2)等。这些炎性介质可以在一定程度上调控信号蛋白的表达[21]。研究发现，PI3K-Akt通过激活胃肠道GPCR介导趋化因子如IL-8、C5a等信号，激活下游Rheb-GTP酶，促进中性粒细胞的趋化性和活性氧ROS的产生，进而激活NLRP3炎性小体，增强炎症反应[22]。同时，PI3K通过Toll样受体(TLR)信号激活核因子-κB (NF-κB)和转录因子AP-1，上调TNF-α等炎症因子的基因表达[23]；而Akt通过磷酸化IκB激酶(IKK)，促使NF-κB进入细胞核，上调IL-6、TNF-α等促炎因子表达[24]，通过PI3K-Akt-mTOR通路的多个环节促进炎症反应的发生。在树突状细胞(DC)中，PI3K信号通路调节TLR4内化和信号转导，增强IL-12等促炎细胞因子的分泌，同时抑制抗炎因子IL-10的产生[25]。除此之外，持续的IL-6、TNF-α刺激通过PI3K通路形成正反馈环路，维持Akt-mTOR的高活性[26]，造成持续慢性炎症微环境下激活免疫反应的恶性循环。

2.2.3. CAG中PI3K-Akt-mTOR信号通路介导的细胞分化

细胞分化是指未分化的干细胞或祖细胞通过基因选择性表达，逐渐转化为具有特定形态和功能的成熟细胞的过程[27]。细胞分化后通常是稳定的，但某些病理情况可能导致化生，也就是一种成熟细胞类型被另一种成熟细胞类型替代，肠上皮化生作为CAG“炎–癌转化”过程中的一个重要病理表现，是胃粘膜上皮细胞在多种刺激因素下转变为负责吸收营养的肠上皮细胞如肠绒毛上的吸收细胞和杯状细胞[28]。尾型同源盒转录因子2 (CDX2)在胃黏膜中的异位表达与肠化生密切相关。研究发现，Akt通过磷酸化CDX2的Ser60/Ser66位点，增强其与DNA结合能力，促进肠分化基因的转录，并阻断CDX2与E3泛素连接酶的相互作用，减少蛋白酶体降解，维持CDX2水平，同时通过激活组蛋白乙酰转移酶p300和H3K27乙酰化与抑制DNA甲基转移酶DNMT1/DNA去甲基化的双重表观遗传机制解除CDX2的表观沉默，共同驱动胃黏膜肠上皮化生[29]。mTORC1通过磷酸化信号转导和转录激活因子3 (STAT3)的Ser727位点，增强其转录活性，促进STAT3二聚体形成及核转位，同时Akt可以抑制GSK3β减少STAT3的磷酸化降解，进而驱动肿瘤相关巨噬细胞TAM分泌血管生成因子VEGF和趋化因子CXCL8，从而加剧局部炎症并促进肿瘤进展[30]。Akt通过磷酸化GSK-3β的Ser9位点，抑制其激酶活性，使其无法有效磷酸化Β-连环蛋白(β-catenin)，积累的β-catenin转移至细胞核，与TCF/LEF转录因子结合，激活下游靶基因，抑制上皮标志物的表达，同时促进间质标志物的表达，从而促进上皮–间质转化(EMT)过程[31]。

3. 中药调控PI3K-Akt-mTOR信号通路改善CAG的研究进展

3.1. 中药单体

陈皮–半夏[32]药对主要通过柚皮素、黄芩素等活性成分抑制PI3K/Akt磷酸化，阻断下游mTORC1激活，减少炎症信号表达；Akt活性下降间接减少GSK-3β的磷酸化，稳定β-catenin水平，阻断EMT进程。黄连素[33] [34]明显下调PI3K、Akt和mTOR表达，抑制自噬标志物LC3-II和Beclin-1的表达并解除Akt对凋亡蛋白的抑制。除细胞程序性死亡外，黄连素还显著降低血清促炎因子IL-6、TNF-α、IL-1β水平，提高血清胃泌素-17和胃蛋白酶原I水平，减轻胃黏膜炎症损伤，改善胃黏膜分泌功能。白芍[35] [36]通过其主要活性成分山奈酚、β-谷甾醇、儿茶素结合Akt抑制其磷酸化，进而下调TNF、IL-6等炎症因子的表达，同时自噬标志物Beclin-1和LC3-II的水平上升，Bcl-2下调及Bax上调，减轻炎症反应，抑制细胞凋亡；乌梅[37]、铁皮石斛、丁香的作用机制与白芍类似，以槲皮素、山柰酚为主要活性成分的乌梅还可以靶向调节EGFR，而铁皮石斛[38]的主要活性成分毛兰素可以在PI3K/Akt信号传导的上游抑制HRAS的激活；丁香[39]挥发油则可以作用于VEGF信号通路、ErbB信号通路等，协同抑制PI3K/Akt通路介导的细胞级联反应，保护胃黏膜，缓解CAG的病理进展。吴茱萸[40]中喹诺酮类生物碱及吲哚类生物碱可通过下调Akt磷酸化水平，阻断mTOR激活进而抑制TNF、IL-17等促炎因子和COX2表达，并通过清除ROS协同减轻炎症级联反应；党参[41]的作用机制与吴茱萸略有不同，除上述外还通过调控Bcl-2家族蛋白和激活CASP3等凋亡相关靶点，共同诱导受损细胞程序性死亡，改善“炎–癌转化”进展。甘草[42]的主要活性成分甘草多糖通过抑制Akt活性，进而调控下游抗凋亡蛋白Mdm2和促凋亡蛋白p53，动物实验中干预组Bcl-2表达上调，Bax表达下调，其比值显著升高，证实甘草多糖显著抑制细胞凋亡，同时胃粘膜组织的抗氧化酶活性增强，抗氧化能力增强，共同减轻胃粘膜损伤，改善CAG。上述中药或药对经多样活性成分多靶点调控PI3K-Akt-mTOR及其下游信号通路(见表1)，在抑制胃黏膜炎症、促进组织修复、调控细胞增殖与凋亡等方面作用显著，可有效延缓CAG病理进程并改善症状。

Table 1. Mechanism of Chinese medicine monomer regulating PI3K-Akt-mTOR pathway

表1. 中药单体调控PI3K-Akt-mTOR通路机制

中药单体	活性成分	作用机制
陈皮–半夏	柚皮素、黄芩素	抑制PI3K/Akt磷酸化，阻断下游mTORC1信号激活；减少炎症因子表达
黄连	黄连素	下调PI3K/Akt/mTOR通路表达；抑制自噬标志物LC3-II和Beclin-1；降低血清促炎因子(IL-6, TNF-α, IL-1β)水平
白芍	山奈酚、β-谷甾醇、儿茶素	结合并抑制Akt磷酸化；下调TNF、IL-6等炎症因子表达；平衡促凋亡与抗凋亡因子水平
乌梅	槲皮素、山柰酚	靶向调节EGFR信号通路
铁皮石斛	毛兰素	抑制PI3K上游HRAS激活
丁香	丁香挥发油	协同调节VEGF及ErbB信号通路
吴茱萸	喹诺酮类及吲哚类生物碱	下调Akt磷酸化水平；抑制TNF、IL-17等促炎因子及COX2表达；清除活性氧(ROS)
党参	党参多糖	调控Bcl-2家族蛋白；激活CASP3等凋亡相关靶点，诱导受损细胞程序性死亡
甘草	甘草多糖	抑制Akt活性；调控下游Mdm2 (抗凋亡)和p53 (促凋亡)蛋白；升高Bcl-2/Bax比值

3.2. 经典名方

六君子汤[43] [44]作为益气健脾的经典方剂，其各种加减方在深入研究中展示出不同功效。香砂六君子汤[45]可以显著提高胃组织中PTEN的基因和蛋白表达水平、减少VEGF的表达；加味柴芍六君子汤[46]实验组p-JAK2、p-STAT3活化水平降低，炎症因子TNF-α、IL-6下降；四君子汤[47]动物实验中胃泌素水平显著提升，胃蛋白酶原异常表达降低，PI3K-Akt通路被激活后参与炎症及细胞凋亡过程，从而影响胃黏膜的损伤。泻心汤类方[48]以半夏泻心汤、附子泻心汤等为主，以“寒温并用”的用药特点广泛应用于CAG。半夏泻心汤[49] [50]通过激活PI3K-Akt信号通路，下调炎症因子IL-17的表达，抑制COX-2、VEGFA等促癌因子的表达；附子泻心汤[51]同样通过PI3K-Akt信号通路，下调TNF、IL-6等促炎因子，通过TP53、CASP3等靶点清除异常细胞，改善胃黏膜血流，进而减轻感染性炎症，促进胃黏膜修复。网络药理学研究发现，益胃汤[52]通过抑制Akt的过度激活下调促炎因子IL-6和TNF等表达，激活TP53诱导细胞周期停滞，调节转录因子AP-1的活性，减少与癌症相关的基因表达，阻断“慢性胃炎→CAG→肠化生→胃癌”的演变链条。动物实验表明安胃汤[53] [54]可能通过上调PTEN基因及蛋白表达显著降低PI3K、Akt、PDK1的基因和蛋白表达，并降低凋亡抑制蛋白XIAP水平，进而促进胃黏膜细胞凋亡，清除异常细胞。沙参麦冬汤[55]有清养肺胃、生津润燥的功效，临床用于CAG疗效显著。动物实验证明，加味沙参麦冬汤[56]各剂量组CAG大鼠胃黏膜血流量均显著升高，且呈剂量依赖性；血清中促凋亡因子Fas、FasL浓度显著升高，胃黏膜PTEN蛋白及阳性细胞数显著低于空白组，为临床应用该方剂“改善黏膜血流–抑制过度凋亡–调控PTEN/PI3K/Akt通路”针对CAG的核心病理环节发挥作用提供了实验依据。现代药理学验证显示，半夏厚朴汤合左金丸[57]通过降低Akt活性阻断细胞增殖信号，减少下游NF-κB等炎症因子表达，减少IL-1β、TNF-α释放，并通过抑制Th17细胞缓解胃黏膜炎症；而实验验证表明，左金丸[57]可以下调胃组织中PI3K和磷酸化Akt的表达，其中Bax、Bad、细胞色素C、裂解caspase-3/9和Apaf-1水平显著减少，同时抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl的表达增强，有效恢复了促凋亡因子和抗凋亡因子之间的平衡；此外左金丸通过降低血清TNF-α、IL-1β和IL-6水平，抑制NF-κB p65核转位减轻炎症反应，这是与PI3K/Akt通路抑制相关的下游效应，为左金丸多靶标抗凋亡、抗炎和保护黏膜提供理论支撑。经现代研究证实，经典名方通过调控PI3K-Akt-mTOR信号通路及相关靶点(见表2)，在抑制炎症、调控细胞凋亡与增殖、改善胃黏膜血流等方面发挥作用，有效干预CAG病理进程并阻断其向胃癌演变。

Table 2. The mechanism of classical prescriptions regulating PI3K-Akt-mTOR pathway

表2. 经典名方调控PI3K-Akt-mTOR通路机制

方剂名称	作用机制
香砂六君子汤	上调胃组织PTEN (基因/蛋白)；下调VEGF
加味柴芍六君子汤	抑制p-JAK2/p-STAT3活化；降低TNF-α，IL-6等炎症因子
四君子汤	提升胃泌素水平；纠正胃蛋白酶原异常；激活PI3K-Akt通路调节炎症与凋亡，减轻黏膜损伤
半夏泻心汤	激活PI3K-Akt通路；下调IL-17；抑制COX-2, VEGFA等促癌因子
附子泻心汤	经PI3K-Akt通路下调TNF，IL-6等促炎因子；经TP53，CASP3等靶点清除异常细胞；改善胃黏膜血流，减轻炎症促修复
益胃汤	抑制Akt过度活化下调IL-6，TNF；激活TP53诱导细胞周期停滞；调节AP-1活性 减少癌基因表达；阻断“慢性胃炎→胃癌”演变
安胃汤	上调PTEN (基因/蛋白)；显著下调PI3K，Akt，PDK1 (基因/蛋白)；降低XIAP促细胞 凋亡清除异常细胞
加味沙参麦冬汤	增加胃黏膜血流；升高血清促凋亡因子Fas，FasL；降低胃黏膜PTEN (蛋白/阳性 细胞)；调控PTEN/PI3K/Akt通路改善病理环节
半夏厚朴汤合左金丸	抑制Akt活性阻断增殖信号；减少NF-κB等炎症因子及IL-1β，TNF-α释放；抑制Th17细胞缓解黏膜炎症
左金丸	下调PI3K/p-Akt；减少促凋亡因子(Bax, Bad, Cyt C, cleaved caspase-3/9, Apaf-1)；增强抗凋亡蛋白(Bcl-2, Bcl-xl)；降低TNF-α，IL-1β，IL-6；抑制NF-κB p65核转位减轻 炎症，恢复凋亡平衡

3.3. 自拟方

养阴活胃合剂[58] [59]是由芦根、莪术、甘草、玉竹、茜草、白术、鸡内金组成的新疆医科大学曾斌芳教授经验方，实验验证显示CAG模型大鼠的胃黏膜中PI3K、Akt1、mTOR、p53的mRNA和蛋白表达显著升高，减少炎症浸润，调控细胞增殖与凋亡的平衡，显著减轻胃黏膜腺体萎缩和肠上皮化生。扶正通络解毒方[60]是由人参、刺五加、三棱、五指毛桃、莪术、重楼、漏芦、全蝎、蜈蚣、枳壳、炙甘草共11味中药组成的广州中医药大学刘凤斌教授经验方，实验显示该方通过抑制PI3K/Akt通路的过度激活，上调TP53蛋白表达水平，升高PG I并降低PG II和G-17水平，减少血清IL-6、TNF-α、IL-1β水平，减轻慢性炎症对胃黏膜的持续损伤，减少胃黏膜萎缩并逆转肠化生和异型增生病理进程。乐胃饮[61]加味方是由薏苡仁、淮山药、炒白术、炒白芍、郁金、香茶菜组成的浙江中医药大学徐珊教授经验方，动物实验中CAG模型大鼠胃黏膜中Glut1、HK2、PKM2、LDHA的mRNA及蛋白表达显著升高，尤以高剂量组效果更佳，通过激活PI3K/Akt/mTOR通路完成修复胃黏膜结构、抑制糖酵解代谢异常等过程，阻断癌前病变进展。参佛胃康[62]是由党参、佛手、砂仁、陈皮、白术、黄连、茯苓等组成的陕西省名中医李守朝经验方，动物实验中模型组p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt比例显著升高，Bcl-2蛋白表达显著高于空白组，阻断细胞异常增殖信号，诱导异常细胞凋亡。芪灵方[63]是江苏省中西医结合医院消化科验方，由黄芪、灵芝、薏苡仁、陈皮、白花蛇舌草、石见穿组成。通过抑制Akt的磷酸化调控PI3K/Akt通路的过度激活，动物实验中芪灵方高、中剂量组血清中促炎因子IL-6、IL-1β、TNF-α、凋亡标志物Caspase-3显著降低，并抑制胃组织中肠化特异性标志物MUC2和CDX2的水平，阻断了下游促凋亡信号的传导，延缓了胃黏膜的肠化进程，保护胃黏膜上皮细胞。益气化瘀阻萎方[64]是吉林省慈溪市人民医院林吉品主任中医师的临床验方，由生黄芪、莪术、猫爪草、预知子、白花蛇舌草、炒党参、生白术、生地榆、蒲公英、白蔹组成。该方通过降低小鼠胃黏膜中PI3K、Akt及p-Akt的蛋白表达抑制PI3K/Akt通路的活性。HE染色显示，给药组小鼠胃黏膜层增厚、结构紧密，且PG I、PG II水平及PG I/PG II比值显著升高，氧化应激和炎症损伤减轻、胃蛋白酶原分泌增多，改善了胃黏膜的分泌和屏障功能，从而逆转萎缩性病变。香连化浊方[65] [66]是基于国医大师李佃贵教授提出浊毒理论由藿香、黄连、炒白术、茯苓、豆蔻、半枝莲、白花蛇舌草、当归、川芎、三七、全蝎、枳实、香附、木香、白芍、百合、砂仁、延胡索组成的中药方剂，通过抑制Akt1的磷酸化抑制PI3K/Akt通路并降低Bcl-2和Bad的表达，动物实验中香连化浊方显著降低原癌基因C-MYC的表达，阻断其介导的细胞周期加速和恶性增殖，HE染色结果见胃黏膜腺体萎缩减轻，炎性细胞浸润减少。清化逆萎汤[67]是由太子参、炒白术、法半夏、麦冬、黄芩、仙鹤草、莪术、白花蛇舌草、半枝莲组成的中医药干预CAG伴低级别上皮内瘤变的临床方剂，研究表明，该方剂通过上调抑癌基因PTEN的表达，显著增强其对PI3K/Akt通路的负向调控作用。临床数据进一步显示，清化逆萎汤治疗后胃黏膜组织中Akt表达水平显著下调，进而抑制胃黏膜上皮细胞的异常增殖并诱导癌前病变细胞凋亡。脾胃培源丸[68]的主要成分为炙黄芪、麸炒白术、太子参、陈皮、干石斛、醋香附、桂枝、麸炒薏苡仁、炒白芍、北刘寄奴、麸炒山药、莪术、炙甘草。研究表明脾胃培源丸中的活性成分可通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路的异常激活，影响下游炎症因子及细胞增殖相关蛋白的表达，实验数据显示，联合艾灸治疗后，患者胃黏膜中STAT3、mTOR mRNA及其磷酸化蛋白p-STAT3、p-mTOR的表达显著降低，另外还可通过调节TGF-β等修复因子的表达，从而缓解胃黏膜的炎症反应与细胞的程序性死亡，延缓胃黏膜萎缩和肠化生的进展。从分子机制来看，自拟方多通过调控PI3K-Akt-mTOR通路及相关蛋白表达(见表3)，在减轻胃黏膜炎症、调控细胞增殖与凋亡、改善胃黏膜分泌和屏障功能等方面发挥作用，逆转胃黏膜病变、阻断癌前病变进展。

Table 3. Mechanism of self-made prescription regulating PI3K-Akt-mTOR pathway

表3. 自拟方调控PI3K-Akt-mTOR通路机制

自拟方	作用机制
养阴活胃合剂	降低胃黏膜PI3K，Akt1，mTOR，p53 (mRNA/蛋白)；减轻炎症浸润；调控增殖/凋亡平衡；减轻腺体萎缩与肠化
扶正通络解毒方	抑制PI3K/Akt通路过度激活；上调TP53 (蛋白)；升高PG I，降低PG II，G-17； 降低IL-6，TNF-α，IL-1β；减轻萎缩并逆转肠化/异型增生
乐胃饮加味方	显著升高胃黏膜Glut1，HK2，PKM2，LDHA (mRNA/蛋白) (剂量依赖性)；激活PI3K/Akt/mTOR通路；修复黏膜结构；抑制异常糖酵解；阻断癌前病变
参佛胃康	降低p-PI3K/PI3K，p-Akt/Akt比例；降低Bcl-2 (蛋白)；阻断异常增殖信号；诱导异常细胞凋亡
芪灵方	抑制Akt磷酸化调控PI3K/Akt通路；降低血清IL-6，IL-1β，TNF-α，Caspase-3；抑制胃组织MUC2，CDX2；延缓肠化进程；保护黏膜上皮
益气化瘀阻萎方	降低胃黏膜PI3K，Akt，p-Akt (蛋白)抑制通路活性；升高PG I，PG II及PGI/PGII比值；减轻氧化应激/炎症；改善分泌/屏障功能；逆转萎缩病变
香连化浊方	抑制Akt1磷酸化抑制PI3K/Akt通路；降低Bcl-2，Bad (表达)；显著降低C-MYC (表达)；阻断细胞周期加速/恶性增殖；减轻腺体萎缩/炎症浸润
清化逆萎汤	上调PTEN (表达)增强对PI3K/Akt通路负调控；下调胃黏膜Akt (表达)；抑制异常增殖；诱导癌前病变细胞凋亡
脾胃培源丸	抑制PI3K/Akt/mTOR通路异常激活；降低STAT3，mTOR (mRNA)及p-STAT3，p-mTOR (蛋白)；调节TGF-β等修复因子；缓解炎症/程序性死亡；延缓萎缩/肠化

3.4. 中成药

蛋白质–蛋白质相互作用PPI网络分析显示，摩罗丹浓缩丸[69]中Akt1、TNF、IL-6等为核心靶点，基因富集分析进一步揭示，摩罗丹主要通过调节PI3K/Akt和TNF信号通路影响CAG的病理进程。随后在CAG大鼠模型中的分子生物学研究表明，摩罗丹处理显著降低了TNF-α、PI3K和p-Akt的表达水平，有效缓解胃粘膜萎缩。网络药理学分析表明，石丹颗粒[70]的核心活性成分如槲皮素、木犀草素及豆甾醇等，可靶向作用于IL-6、Akt1及TNF等关键分子。动物实验验证显示，石丹颗粒显著上调CAG模型中Akt1的mRNA表达及其磷酸化水平，从而抑制炎症因子IL-6和TNF-α的释放，缓解胃黏膜损伤，阻断炎症–癌变转化进程。生物分子网络分析发现，胃复春片[71] [72]能够靶向调控PI3K-Akt通路中的关键分子Akt1及肿瘤相关因子TP53，并抑制炎症因子IL-6、IL-1β及TNF的表达，从而干预CAG的病理进程，减轻局部炎症微环境对胃黏膜的损伤。网络药理学筛选出四逆胃痛颗粒[73]中Akt1、PTGS2和MAK1为关键调控靶点。其活性成分如槲皮素、山柰酚等通过分子对接与Akt1靶点强效结合激活PI3K-Akt通路，进而促进胃黏膜细胞增殖、抑制凋亡，并缓解炎症微环境。网络药理学分析显示清幽养胃胶囊[74]中甘草、丹参、黄芩等中药的活性成分如槲皮素、木犀草素、千层纸素A等可通过多靶点抑制Akt1的磷酸化或下游信号转导，阻断PI3K-Akt通路的异常激活，下调该通路介导的促增殖与抗凋亡效应，同时抑制炎症因子如IL-6的释放，从而减轻胃黏膜炎症反应，促进腺体修复。动物研究显示，在MNNG诱导的慢性萎缩性胃炎大鼠模型中，金果胃康胶囊[75]显著抑制mTOR及其磷酸化产物(p-mTOR)，激活ULK1介导的自噬过程，此外，AMPK与PI3K/Akt通路存在交互作用，可能通过负反馈协同调节PI3K信号通路改善CAG炎–癌转化进程。网络药理学研究发现欣胃颗粒[76] [77]中的活性成分如黄芪甲苷、白术内酯等可通过抑制PI3K p110α亚基磷酸化降低Akt Ser473位点的磷酸化水平，进而下调mTORC1复合物的活性，同时通过激活FoxO1转录因子增强胃黏膜屏障相关蛋白MUC5AC、TFF1的表达。动物实验进一步证实，欣胃颗粒干预能显著降低CAG模型大鼠胃组织PI3K mRNA表达量，并通过上调PTEN表达实现对PI3K/Akt通路的负向调控，从而恢复Bcl-2/Bax比值至正常水平，抑制胃黏膜上皮细胞过度凋亡。体内外实验发现，温胃舒颗粒[78]能够显著上调抑癌基因PTEN的表达，进而抑制PI3K和Akt的磷酸化，阻断该通路的过度激活。此外还能显著降低促凋亡蛋白Bax和cleaved caspase-3的表达并提升抗凋亡蛋白Bcl-2的水平，平衡凋亡相关蛋白水平，抑制胃黏膜上皮细胞的过度凋亡。分子对接分析进一步验证了温胃舒颗粒核心活性成分与通路关键靶点TP53和Akt1的强结合亲和力，为其应用于临床治疗提供了理论支持。通过网络药理学分析发现养胃舒颗粒中Akt1、PIK3CA、PTPN11、SRC和STAT3为核心靶标，且KEGG富集分析表明PI3K-Akt信号通路显著相关。细胞实验显示，养胃舒颗粒可抑制LPS诱导的模型大鼠巨噬细胞中NO生成及促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β的表达，同时上调抗炎因子IL-10。免疫荧光结果表明，YWSG显著抑制PI3K和Akt的磷酸化水平，证实其通过阻断PI3K-Akt通路的激活发挥抗炎作用。摩罗丹浓缩丸、石丹颗粒等多种中成药，通过网络药理学等手段揭示其核心靶点与关键通路，经动物、细胞实验验证，多通过调控PI3K-Akt-mTOR通路及相关分子表达(见表4)，发挥抗炎、调控细胞凋亡与增殖等作用，干预CAG病理进程、阻断炎–癌转化。

Table 4. Mechanism of Chinese patent medicine regulating PI3K-Akt-mTOR pathway

表4. 中成药调控PI3K-Akt-mTOR通路机制

中成药	作用机制
摩罗丹浓缩丸	调节PI3K/Akt和TNF信号通路；显著降低TNF-α，PI3K，p-Akt (表达)；缓解胃粘膜萎缩
石丹颗粒	活性成分槲皮素等靶向关键分子；显著上调Akt1 (mRNA/p-Akt)；抑制IL-6，TNF-α释放；缓解黏膜损伤；阻断炎–癌转化
胃复春片	靶向调控PI3K-Akt通路关键分子Akt1及TP53；抑制炎症因子IL-6，IL-1β，TNF (表达)；干预CAG病理进程；减轻炎症微环境损伤
四逆胃痛颗粒	活性成分槲皮素等强效结合Akt1激活PI3K-Akt通路；促进细胞增殖；抑制凋亡；缓解炎症微环境
清幽养胃胶囊	活性成分槲皮素等多靶点抑制Akt1磷酸化/下游信号；阻断PI3K-Akt通路异常激活；下调促增殖/抗凋亡效应；抑制IL-6释放；减轻炎症；促进腺体修复
金果胃康胶囊	抑制mTOR/p-mTOR；激活ULK1介导的自噬；AMPK与PI3K/Akt通路交互作用，可能负反馈调节改善炎–癌转化
欣胃颗粒	抑制PI3K p110α磷酸化降低Akt Ser473磷酸化；下调mTORC1活性；激活FoxO1增强MUC5AC，TFF1表达；降低PI3K mRNA；上调PTEN负调PI3K/Akt通路；恢复Bcl-2/Bax比值抑制过度凋亡
温胃舒颗粒	上调PTEN抑制PI3K/Akt磷酸化阻断通路；降低Bax, cleaved caspase-3；提升Bcl-2平衡凋亡蛋白抑制过度凋亡；分子对接验证与TP53，Akt1强结合
养胃舒颗粒	抑制LPS诱导巨噬细胞NO生成及TNF-α，IL-6，IL-1β；上调IL-10；抑制PI3K/Akt磷酸化阻断通路发挥抗炎

4. 讨论

上述文献研究表明，中药通过PI3K/Akt/mTOR信号通路影响CAG的发生发展，但中药单体以及中药复方起效并非单一靶点、单一作用机制，众多网络药理学研究发现其靶点众多且可分别作用于该通路的上下游信号，全面调节疾病进程。

CAG作为PLGC的重要阶段其年转化率较高，据流行病学调查结果显示，全球CAG患者的GC年发生率为0.1%~0.25%，对人类健康与生活带来了严重的影响。现代研究表明，慢性萎缩性胃炎患者的病情演变受到多种信号通路的调控，本文着重探讨了PI3K-Akt-mTOR信号通路在CAG中的关键作用，并对中药、中药复方及中成药在调控该信号通路中的潜在作用进行了系统总结。虽然中医药在调控PI3K-Akt-mTOR信号通路以及防治CAG方面展现出显著潜力，但在临床应用过程中仍存在许多亟待解决的问题。第一，中药的成分复杂多样，其药效学的分子生物学机制迄今尚未明确，且可能存在其他信号通路参与整个调节过程，因此，参与治疗CAG的药物有效成分及其多靶点治疗层次仍需深入探索和研究。第二，中医药在防治CAG相关机制的研究仍处于起步阶段，未来亟需开展更多高质量、大规模的临床试验以系统验证中医药在临床应用中的有效性与安全性、更多动物模型验证中医药的体内疗效，以推动中药现代化研究的进一步发展。第三，在中医药的临床实践中，如何准确做到“四诊合参、辨证论治”以制定个性化的治疗方案，以及如何联合西药治疗达到更好疗效等问题仍需我们深入思考与探索。针对未来研究重点，我们可以从以下几个方面入手，首先，加强中药药理学与临床增效实验以达到中药体系要求下的证据支持；第二，以通路中的信号分子作为生物标志物进行治疗前后检测以验证临床前研究的发型；第三，加强机制研究深度，从中药配方入手找到核心理论支撑，明确多信号通路交互作用的分子作用机制。

NOTES

^*通讯作者。