PCSK9抑制剂对脑梗死的防治作用及治疗机理研究

Study on the Preventive and Therapeutic Effects of PCSK9 Inhibitor on Cerebral Infarction and Its Therapeutic Mechanism

摘要: 脑梗死(Cerebral Infarction, CI)作为全球范围内致死、致残的主要原因之一，其发病与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)介导的动脉粥样硬化(AS)密切相关。前蛋白转化酶枯草溶菌素9型(PCSK9)抑制剂通过靶向抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体(LDL-R)结合，显著降低LDL-C水平，成为防治CI的新型策略。本文综述了PCSK9抑制剂(PCSK9i)的作用机制及其在CI预防和治疗中的多效性。PCSK9i包括单克隆抗体(mAb)制剂如：阿利西尤单抗(alirocumab)和依洛尤单抗(evolocumab)，以及小干扰RNA制剂如英克司兰(inclisiran)，分别通过阻断PCSK9功能或抑制其合成，实现长效降脂。除降脂外，PCSK9i还可通过抑制炎症反应、减少血管内皮细胞凋亡及稳定颈动脉斑块发挥抗动脉粥样硬化(AS)作用。临床研究证实，PCSK9i联合他汀可降低主要心血管事件风险15%，并显著减少CI复发。近期研究还揭示了PCSK9i通过调控血管平滑肌细胞线粒体功能增强斑块稳定性的新机制。PCSK9i通过多途径协同作用，为CI的防治提供了新方向，但其长期疗效及个体化应用仍需进一步探索。未来，PCSK9i研究的重点在于推进新型药物的研发，探索联合用药与个体化治疗以及提升药品的普及性。

Abstract: Cerebral infarction (CI) is one of the main causes of death and disability worldwide, and its pathogenesis is closely related to low-density lipoprotein cholesterol mediated atherosclerosis (AS). Proprotein convertase subtilisin type 9 (PCSK9) inhibitor can significantly reduce the level of LDL-C by targeted inhibition of PCSK9 binding to low-density lipoprotein receptor (LDL-R), which has become a new strategy for the prevention and treatment of CI. This article reviews the mechanism of action of PCSK9 inhibitors (PCSK9i) and their pleiotropic effects in the prevention and treatment of CI. PCSK9i includes monoclonal antibody (mAb) preparations such as alirocumab and evolocumab, and small interfering RNA preparations such as inclisiran, which can achieve long-term lipid-lowering by blocking PCSK9 function or inhibiting its synthesis, respectively. In addition to lipid-lowering, PCSK9i can also play an anti atherosclerotic (AS) role by inhibiting the inflammatory response, reducing vascular endothelial cell apoptosis, and stabilizing carotid plaque. Clinical studies have confirmed that PCSK9i combined with statin can reduce the risk of major cardiovascular events by 15% and significantly reduce the recurrence of CI. Recent studies have also revealed a new mechanism by which PCSK9i enhances plaque stability by regulating mitochondrial function in vascular smooth muscle cells. PCSK9i provides a new direction for the prevention and treatment of CI through multi-channel synergy, but its long-term efficacy and individualized application still need further exploration. In the future, the focus of PCSK9 inhibitor research is to promote the research and development of new drugs, explore the combination and individualized treatment, and improve the popularity of drugs.

1. 引言

CI是最常见的中枢神经系统疾病之一，其致死、致残率在全球范围内位居第二，在中国成人中位居首位[1] [2]。在脑卒中人群中有80%以上的患者为CI。根据我国对CI的分型(CISS分型)，导致CI的一种常见病理机制是大动脉的粥样硬化。相对于欧美多见颅外动脉粥样硬化，颅内动脉粥样硬化的人群在我国更多见[3]。大量研究表明，LDL-C的降低，可使CI的危险显著降低[4]。动脉粥样硬化(AS)是引起CI发生的第一位病因，而LDL-C是其病变的基础。患者LDL-C水平与CI发病及复发密切相关[5]。PCSK9是由肝细胞合成一种蛋白质。其在调节低密度脂蛋白受体(LDL-R)数量中发挥至关重要的作用。PCSK9i是一种新型降脂药物，通过与PCSK9特异性结合，增加LDL-R含量，从而显著降低血液中的LDL-C水平。临床研究已证实PCSK9i可有效抑制AS进程的同时，减少CI的死亡率、致残率和复发率[6]。本文将概述PCSK9i在CI的预防机制以及治疗作用。

2. PCSK9i防治CI的基础机制

2.1. PCSK9i与胆固醇

PCSK9在2003年首次被人发现[7]，广泛分布于人体多种组织和器官，尤其是肝脏。PCSK9是继LDL-R、载脂蛋白B (ApoB)后又发现的第3个参与胆固醇代谢调节的基因。人PCSK9基因定位于LP32号染色体上，存在多种变异。迄今为止，已经鉴定出163个变种。根据PCSK9对LDL-R的清除能力的高低，可将不同突变类型的LDL-R分为功能获得的LDL-R和功能缺失的LDL-R。功能获得的LDL-R可以促进高胆固醇血症和AS的发生。功能缺失的LDL-R可使胆固醇水平降低，因此AS患病率得以下降[8]。

PCSK9i目前两大类：第一种是利用单克隆抗体(mAb)抑制PCSK9活性的方法，主要是通过结合游离的PCSK9，防止其附着在LDL-R上，进而降低血清中LDL-C水平，从而减少AS的风险[9]。目前临床上较为常见的mAb制剂alirocumab、evolocumab等，可以靶向阻止PCSK9与LDL-R的活性部位结合，使LDL-R不能再循环到细胞表面。PCSK9在肝细胞的内质网中持续产生，在细胞的高尔基体中被修饰，并扩散穿过细胞膜进入血管空间。皮下注射抑制PCSK9的mAb时，它可以很快被吸收到血清中，并与游离的PCSK9结合，使血清中游离的PCSK9水平显著降低。另外，随着PCSK9水平降低，相对的LDL-R水平会不断升高，使肝细胞对LDL的摄取增加，最终使血清中LDL-C水平降低。但当游离的PCSK9为零时，继续给予更多的mAb并不能获得额外的LDL-C降低。而较高剂量的mAb仅能够增加作用的持续时间，但不会增加作用幅度[10]。

另一种方式是通过小干扰RNA (siRNA)特异性的阻止PCSK9的信使RNA (mRNA)在肝细胞中转录，以抑制PCSK9的合成。基于上述方法开发出的超长效降脂药物便是英克司兰(inclisiran)，一种小分子制剂。其化学修饰主要在核糖和磷酸骨架的2位羟基上，包括双链末端的2'-脱氧、2'-氟、2'-甲氧基和硫代修饰。其过客链3'端与三触角型GalNAc递送系统相连[11]。其中，2'-氟和2'-甲氧基修饰在不影响siRNA与RNA诱导的沉默复合物(RISC)的结合能力的情况下实现稳定性：硫代修饰为核酸外切酶降解提供了额外的稳定性；2'-脱氧可能有助于提高RISC内切核酸酶的切割效率[12]。具体作用机制如下：inclisiran通过GalNAc递送系统在与去唾液酸糖蛋白受体高度结合后进入肝细胞，而去唾液酸糖蛋白受体仅分布在肝细胞表面[13]；然后引导链被siRNA-RISC复合物中的核酸内切酶切割并释放以完成siRNA-RISC复合物的成熟过程；最后，成熟的siRNA-RISC复合物特异性介导PCSK9mRNA的降解并阻断PCSK9的合成，导致循环LDL-C水平降低[14]。该药于2020年12月在欧盟首次获批[15]，在2021年12月获得美国食品药品管理局(FDA)，而后在2023年8月22日，获中国国家药品监督管理局批准[16] [17]。此外，由于inclisiran的生物半衰期较长，可使LDL-C长期稳定在一个较低的水平，并且每年仅需给药2次，有利于改善病人用药的依从性[18]。以下是关于两种PCSK9i特点的综合比较(见表1)。

PCSK9i作为新型降脂药物，其核心优势体现在强效降脂、长效作用机制、良好安全性及显著心血管保护效应等方面。主要适用于以下几类患者：一是对他汀类药物不耐受的患者；二是经他汀治疗后仍无法使LDL-C达标的患者；三是因为用药频率低、使用便捷，尤其适用于口服用药依从性较差的患者，有助于维持长期血脂管理。PCSK9i相较于传统他汀类降脂药物价格更加高昂，但多种mAb制剂目前已经纳入国家医保目录，这将极大程度减轻患者的经济负担。该药物为传统降脂治疗不耐受或疗效欠佳的患者提供了重要的替代治疗途径，也进一步完善了心脑血管疾病二级预防的治疗策略。

PCSK9i的作用不仅通过有效降低血液中LDL-C的含量，从而减缓AS的发展进程，还可通过多种途径在预防CI方面发挥出显著作用。已有研究证明PCSK9i可减轻动脉粥样硬化斑块内的炎性反应及细胞凋亡[19]。另外，除了影响脂蛋白合成过程，延缓AS进程的特点外，PCSK9i对葡萄糖的代谢、调节血压、生成脂肪、血管舒缩功能等都有一定的作用[20]。

Table 1. Comprehensive comparison of the characteristics of two PCSK9i

表1. 两种PCSK9i特点的综合比较

代表药物	mAb制剂 Evolocumab，Alirocumab	siRNA制剂 Inclisiran
机制	蛋白质水平抑制：通过结合游离的PCSK9，防止其附着在LDL-R上，进而降低血清中LDL-C水平。	基因水平抑制：特异性介导PCSK9mRNA的降解并阻断PCSK9的合成，导致循环LDL-C水平降低
给药途径	皮下注射	皮下注射
给药频率	频繁：每2周一次或每月一次。	极低：初始注射后，第3个月注射一次，之后每半年(6个月)一次。
起效速度	相对较快：首次给药后数天内LDL-C开始显著下降。	相对较慢：需要数月达到最大疗效，因其作用在于抑制新蛋白的生成。
药效持久性	短效：需要频繁给药以维持血药浓度，中和不断新生的PCSK9蛋白。停药后药效迅速消退。	长效：其作用机制导致药效持久。一次给药效果可持续数月，停药后效果仍能维持相当长时间。
便利性	较低：患者需要更频繁注射药物，对依从性要求高。	极高：每年仅需注射两次，极大提高患者长期依从性。
临床研究	拥有数年的长期临床终点试验，证实其心血管获益和长期安全性。	拥有大量3期临床数据，证明其有效性和短期安全性，但长期终点事件数据和超长期安全性数据仍在收集中。

2.2. PCSK9i与炎症和细胞凋亡

AS形成应视为一个动态过程而不是胆固醇的被动沉积，这强调了炎症机制的存在。因此，在AS的发生和发展过程中，先天性的、适应性的免疫反应发挥着不可忽视的作用。当LDL在血管内皮下持续积累时，通过自由基诱导的脂质过氧化转化为氧化的低密度脂蛋白(oxLDL)。这些氧化脂质可以与免疫细胞和内皮细胞相互作用，并积极参与炎症过程。OxLDL作为一种在炎症反应中发挥重要作用的分子，它通过特定受体——Toll样受体(TLR)识别并触发炎症反应。这种蛋白质能够激活一系列复杂的信号传导途径，从而促使转录表达因子NF-κB被诱导表达。随着NF-κB的激活使促炎细胞因子释放增加。这些细胞因子的增多进一步促进了免疫细胞向内膜组织募集，加剧了炎症反应的过程。其中，巨噬细胞能够吸收OxLDL，并将其转变成泡沫细胞。泡沫细胞能够分泌多种细胞因子以增强局部的炎症反应。NLRP3炎性小体是一种多蛋白复合物，能激活大量存在于AS病灶中OxLDL和胆固醇晶体。故NLRP3可以证实血管壁的炎性反应与脂质的沉积存在相关性[21]。除此以外，降脂药大都具有消炎、调节免疫的功效。研究显示，他汀类降脂药可以通过改善血管危险因素从而产生一定抗炎作用，这也证明了脂质代谢和炎症之间存在着复杂的关系[22]。另一方面，脂质代谢也可以通过先天免疫和适应性免疫来进行调节。几种脂肪酶的表达方式都可以通过多种途径减轻炎症。例如，当TLR被激活时，它们可以抑制肝脏X受体(LXR)介导的ABCA1的表达，从而减少胆固醇外排[23]。虽然降脂药具有有效的降血脂作用，但这些药物的抗炎作用并不显著。因为胆固醇的蓄积能够激活炎症信号的级联反应，从而对炎症反应起到诱导作用。同时激活炎症反应还会破坏脂质水解和外排，增加胆固醇的积累。因此，这两种因素相互作用，在AS的发生与发展中发挥着重要作用。有研究表明炎性反应对PCSK9表达有刺激作用，血清PCSK9水平的高低与炎性反应的程度关系紧密[24]。动脉血管中的易损斑块在急性CI的发病过程中，常常伴随着活跃的炎性反应，主要由是多种炎症细胞的大量浸润，以及多种炎性介质的释放导致的。而PCSK9对于炎症反应、斑块及血栓的形成均有一定的调节作用。此外，研究发现，将阿托伐他汀应用于急性CI患者时，具有缓解卒中相关炎症反应作用，不仅能降低LDL-C水平，还能降低C-反应蛋白(CRP)水平[25]。而PCSK9i同样可以降低LDL-C水平，而且还有抑制急性CI早期血管内炎性反应和卒中进展的作用，通过降低PCSK9参与的炎症反应，从而减少AS相关疾病的发生。此外，血管内皮细胞的凋亡常伴随于急性CI的发展过程之中[26]，而血管内新生内膜的形成，炎性细胞的浸润，脂质的转运及斑块的破裂等病理过程都是由于血管皮细胞凋亡所致。PCSK9i可通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路靶向作用于PCSK9，从而抑制内皮细胞的凋亡。PCSK9i可以起到对抗在AS斑块中的炎症反应，减少细胞凋亡的作用，已经得到了证实[27]。

2.3. PCSK9i与颈动脉斑块

CI的一项重要病因为颈动脉粥样硬化斑块的产生，约占全部卒中病例的15%~20% [28]。当这些“血管垃圾”(主要由胆固醇、钙质等物质堆积形成)在颈动脉内壁逐渐积聚，不仅会导致血管狭窄，更危险的是易损斑块破裂可能引发脑栓塞。流行病学研究表明，在40岁以上的人群中，颈动脉斑块的检出率约为40%，而在60岁以上的人群中，这一比例几乎达到了100% [29]。颈动脉粥样硬化性狭窄患者的斑块稳定性与脑血管事件风险密切相关，特别是纤维帽完整性的破坏已成为预测卒中风险的关键指标。近年来，随着mAb技术的突破性进展，PCSK9i已成为继他汀类药物后最重要的降脂治疗突破，其临床价值已不仅仅局限于降脂，而是扩大到直接抗AS的作用，特别是其稳定和逆转颈动脉斑块的作用，已引起了人们的高度重视。

PCSK9i逆转颈动脉斑块的作用机理主要分为两个方面，首先是降脂依赖机制，作为一种新型降脂药物，PCSK9i的核心机理是通过阻断PCSK9与LDL-R的结合，降低LDL-R在肝细胞溶酶体中的降解，从而使肝细胞表面LDL-R密度明显增加。这样使肝细胞能够更有效地摄取和清除循环中的LDL-C颗粒，进而血浆LDL-C水平急剧下降，降幅可达50%~70% [30]。这种强效降脂作用创造了有利于斑块逆转的代谢环境。此外，对于阻止斑块内脂质的蓄积也取得了显著的效果，循环中的LDL-C水平的显著降低，使脂质向血管壁内流减少，直接缩小了斑块内脂质的核心体积。研究显示，当LDL-C降至1.8 mmol/L以下时，约63%的患者在18个月后出现斑块体积缩小[31]。PCSK9i还能显著降低脂蛋白(a)水平(降幅约为33.5%)，同时也能减少非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)和ApoB等导致动脉粥样硬化的因素。此外，PCSK9i对血脂的调节不仅仅限于降低LDL-C水平，还能够全面改善血脂谱[32]。特别是长效PCSK9i如托莱西单抗(tafolecimab)和昂戈瑞西单抗(ongericimab)能维持对于LDL-C水平60%~70%的稳定降幅长达52周，持续提供促进斑块逆转的代谢环境[30] [32]。

另一方面是非降脂依赖机制，近年研究发现，PCSK9i对颈动脉斑块的稳定和逆转作用不能完全用降脂效应解释。多项基础研究展示了其直接对抗AS进展的机制：血管平滑肌细胞(VSMCs)在维持斑块稳定性方面发挥着关键作用，它们通过分泌细胞外基质来增强斑块纤维帽的强度。2024年发表在《Biochemical Pharmacology》上的研究首次揭示了PCSK9通过诱导VSMCs线粒体功能障碍和凋亡增加颈动脉斑块易损性的机制[28]。研究显示，PCSK9过度表达在降低线粒体膜电位的同时，还能促进线粒体裂变，导致线粒体碎片化，增加活性氧(ROS)的生成。反之，维持线粒体网络完整性则是通过抑制PCSK9来促进线粒体的融合。另外，PCSK9通过激活p38MAPK磷酸化，增强线粒体分裂蛋白DRP1的活化，进而诱导线粒体裂变和功能障碍。这是PCSK9i调控VSMCs线粒体功能的机制。而PCSK9i在调控VSMCs凋亡的机制，一方面是人颈动脉血管平滑肌细胞(HC-VSMCs)PCSK9表达高于人主动脉血管平滑肌细胞(HA-VSMCs)，而PCSK9表达增加促进VSMCs凋亡，具体表现为caspase-3裂解增加和抗凋亡蛋白Bcl2表达下降。因此，颈动脉斑块中VSMCs凋亡增加将直接削弱纤维帽结构完整性。另一方面，PCSK9的1-149aa结构域被鉴定为调控VSMCs线粒体形态和细胞凋亡的关键区域，所以该结构域的缺失将会导致调控功能部分丧失(见表2)。

Table 2. Molecular mechanism of PCSK9i regulating mitochondrial function and apoptosis in vascular smooth muscle cells

表2. PCSK9i调控血管平滑肌细胞线粒体功能与凋亡的分子机制

作用靶点	调控方向	下游效应	斑块稳定性影响
p38 MAPK磷酸化	抑制	降低DRP1活化	减少线粒体裂变
线粒体融合-分裂平衡	促进融合	维持线粒体网络完整性	降低ROS生成
Bcl2/caspase-3通路	上调Bcl2，抑制caspase-3裂解	减少细胞凋亡	增强纤维帽稳定性
1-149aa结构域	空间阻断	干扰PCSK9与线粒体相互作用	维持VSMCs功能

另外对于一些导致斑块形成的危险因素如炎症反应，内皮功能障碍及高同型半胱氨酸血症等PCSK9i均具有调节作用。

PCSK9i不仅可以促进斑块逆转，还可促进斑块结构重塑，提高斑块稳定性。HUYGENS研究显示，加用PCSK9i可使斑块纤维帽增厚，增加斑块的机械稳定性[31]。并且通过促进胆固醇逆转运和减少脂质蓄积，PCSK9i能显著缩小斑块内脂质核心体积。虽然钙化传统上被视为斑块不稳定因素，但新证据表明PCSK9i可能促进有益性钙化(即增加钙化密度而非体积)，提高斑块稳定性。

3. PCSK9i防治CI的临床证据

3.1. PCSK9i逆转颈动脉斑块的临床证据

近期多项临床试验证实了PCSK9i在逆转颈动脉斑块中的显著疗效。如首个针对他汀不耐受中国人群的国产 PCSK9i Ongericimab的III期研究表明，Ongericimab 150 mg每2周一次皮下注射治疗12周，同安慰剂相比LDL-C水平降幅可达66.2%，而且作用十分稳定且持久，可持续长达52周。有82.8%的患者LDL-C降幅 ≥ 50%，这对于颈动脉斑块稳定性有着稳定且持久的积极作用[30]。

除此之外，由孙嘉教授团队进行的回顾性队列研究。该研究包括未确诊动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)的T2DM患者，比较非PCSK9i组(他汀类加非PCSK9i降脂药物)和颈动脉斑块厚度差异(他汀类加evolocumab 140 mg，每两周一次)。24周结果表明，PCSK9i组颈动脉斑块厚度显著减少(OR 1.87; 95% CI 1.36~2.56; P < 0.001)，斑块厚度减小比例显著高于对照组(45.83%比31.01%；P < 0.001)。此外，PCSK9i组在改善全面血脂谱方面表现更优，显著降低LDL-C的同时还可以升高HDL-C (均P < 0.001) [33] (见表3)。

Table 3. Key clinical research of PCSK9i reversing carotid plaque

表3. PCSK9i逆转颈动脉斑块的关键临床研究

研究(年份)	设计	人群	干预	效果
VSMCs机制研究(2024) [28]	前瞻性研究	颈动脉狭窄患者(n = 183)	检测斑块PCSK9表达	斑块破裂病人PCSK9的表达明显高于纤维帽完整病人(P < 0.01)
Ongericimab III期(2025) [32]	RCT	他汀不耐受中国人群(n = 139)	Ongericimab 150 mg每周两次和安慰剂	12周LDL-C降低66.2% (P < 0.0001)，82.8%的患者LDL-C降幅 ≥ 50%
孙嘉团队(2025) [33]	回顾性队列	T2DM无ASCVD (n = 368)	Evolocumab 140 mg每周2次和常规降脂	24周斑块厚度减少率：45.83%、31.01% (P < 0.001)。
HHcy小鼠研究(2025) [34]	动物实验	ApoE-/-小鼠HHcy模型	PCSK9i SBC-115076	斑块纤维帽厚度增加40%，巨噬细胞浸润减少35%，坏死核心减少28%。

3.2. PCSK9i安全性及有效性的临床证据

对于PCSK9i的安全性和有效性，在一项有关alirocumab的对照实验中，将符合纳入标准的18,924名年龄在40岁及以上的受试者分为alirocumab组和安慰剂组。结果显示alirocumab组全因死亡率降低17%，非致命性心脑血管事件发生率减少13%。另外，使用alirocumab对LDL-C水平 ≥ 100 mg/dL的患者具有较好的效果[35]。

此外，一项关于evolocumab的研究涉及了27,564名LDL-C水平 ≥ 70 mg/dL的接受他汀类药物治疗的动脉粥样硬化性心脑血管疾病患者，将其分为evolocumab组和对照组。在48周时，与安慰剂组相比，在使用他汀类药物治疗的基础上，联合应用evolocumab抑制PCSK9，LDL-C水平可降低至30 mg/dL，还可延缓AS的形成与进展。此外，evolocumab通过抑制PCSK9能有效降低血脂水平，以及减少心血管疾病的风险。相关研究已经证实针对那些他汀类药物不耐受的患者，可以考虑使用evolocumab调控LDL-C水平，并且未见明显的不良反应[34]。

一项关于PCSK9i在高危人群中的心血管预后(FOURIER)的研究[36]，其中纳入27,564名明确为AS且在使用他汀类药物治疗后LDL-C水平仍≥70 mg/dL，以及合并了其他AS危险因素的患者，将他们随机分组，分别给予evolocumab或安慰剂，结果显示evolocumab治疗组3年内心血管疾病死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛及冠状动脉重建术等主要终点事件的发生率同安慰剂组相比降低了15%。并且Giugliano等对FOURIER研究进行了二次分析，发现evolocumab还可降低其他各类型卒中的发生率，包括CI或出血性卒中及TIA的发生。尤其针对既往有CI病史的患者，使用evolocumab联合他汀类药物治疗，可显著降低心血管事件及主要终点事件风险。此外，该研究还发现二级预防组中使用PCSK9i人群的卒中发生率为3.5%，而未使用PCSK9i的人群卒中发生率为4.0%。在一级预防组使用PCSK9i人群的卒中发生率为1.0%，而未使用PCSK9i的人群卒中发生率为1.4%。因此二级预防中卒中发生率较一级预防更高，提示evolocumab在卒中的一级预防中效果优于二级预防效果[37]。

mRs的最大问题是它们的免疫原性。由于这种免疫反应将导致耐药性抗体及中和性抗体的产生，这将对药物的安全性及药效造成影响。在evolocumab和alirocumab的临床试验中，观察到非常低的免疫原性率[38]。包括28,000名患者的SPIRE-1和SPIRE-2研究提供了有关PCSK9i免疫原性的惊人的数据。这些研究评估了贝伐珠单抗(bevacizumab)的影响，不同于alirocumab和evolocumab，bevacizumab对心血管事件的发生和其安全性的影响并不显著。48%的患者存在耐药性抗体，29%的患者存在中和抗体，研究在12周时记录的LDL水平降低54.2%，而在52周时为43%。此外，据观察，无论药物抗体如何，患者在研究期间的LDL浓度都具有很高的可变性[39]。

3.3. PCSK9i不良反应的临床证据

在将PCSK9i注册并应用于日常临床实践之前，已经进行了许多研究，其中除了评估治疗效果外，还检查了药物的安全性和耐受性。特别注意注射部位炎症反应的存在、肌肉症状、对碳水化合物代谢的影响、脂溶性维生素水平和神经认知过程。使用PCSK9i时，被报告出来最常见的不良反应包括：注射部位反应占5.6%、注射部位红斑占4.2%、注射部位疼痛占4.2%、注射部位皮疹占2.8%、肌痛占2.5%、注射部位瘀伤占1.4%、肝酶升高占1.4%、肌肉痉挛占1.4%、乏力占1.1%、注射部位变色占1.1%以及肢体疼痛占1.1% [40]，而在这些不良反应之中最主要的不良反应便是肌肉疼痛。

在过去几十年的时间中，他汀类药物在一级、二级预防主要心血管事件的发生率中发挥着重要作用，使其有较大幅度的降低。不过，仍然有些病人可能会因为肌肉症状导致无法长期使用药物。这是坚持长期治疗和充分降低LDL胆固醇水平的主要障碍，也因此导致了死亡率增加[41]。

以下研究报告PCSK9i影响肌肉症状。安慰剂对照组的笛卡尔随机研究对901名患者进行了为期52周的evolocumab治疗的安全性和有效性进行了评估，结果令人振奋。即在接受evolocumab治疗的患者中，分别只观察到5%的实验对象出现肌酸激酶(CK)值高于正常值和4%的实验对象出现肌肉疼痛。此外，服用evolocumab的患者和安慰剂组相比较，这些终点事件的发生率相似[37]。

以上研究表明PCSK9i是有效且相对安全的药物。因此在选择合适的降脂方案时，是值得考虑的。特别是对难以达到LDL-C控制目标的他汀类或依折麦布的使用者，以及不耐受副作用的病人。并支持越来越多的证据表明较低的LDL-C水平对于降低CV风险更有效，并且没有重大安全问题[42]。

4. 总结与展望

目前降脂类药物仍然是CI治疗及预防的核心，因为它们不仅具有降低LDL-C的作用，还具有抗炎和稳定斑块特性。较低的LDL-C水平能够改善斑块组成，同时增加斑块的稳定性，并且为斑块逆转创造了代谢环境。这些作用将降低CI的风险。但斑块形态、炎症和临床结果之间的复杂关系，需要进行全面研究来评估药物干预的长期益处。虽然药物干预在促进斑块消退和稳定方面显示出有效性，但它们对脑血管病的长期防治效果仍需要进一步研究。

同时CI的治疗及预防也可以通过深度解析PCSK9i的多方面作用机制，进而优化临床用药策略，建立个体化的防治体系，最终达到显著降低CI复发风险，持续改善患者预后的结果。未来，PCSK9i的研究主要在以下几方面：1) 推进新型药物的研发，mAb的研究重点在于延长半衰期和开发口服制剂；siRNA则可以进一步优化递送系统提升药物的靶向性及有效性；2) 探索联合用药与个体化治疗，根据患者特征组合他汀、PCSK9i等不同机制药物；3) 提升药品的普及性，通过医保政策降低治疗成本，优化临床推广路径。

NOTES

^*通讯作者。