1. 引言
肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)作为最常见的原发性肝癌类型之一，在全球范围内造成了重大的健康挑战。针对肝细胞癌的治疗方法包括手术切除、肝移植、介入治疗、靶向治疗、放疗和化疗等多种手段。当前，针对早中期肝癌患者，腹腔镜下肝部分切除术已成为一种至关重要的治疗手段，该术式可以凭借腹腔镜技术的精细操作实现对病灶的精确切除，从而延长患者的生存期[1]。然而，在临床实践中观察到，尽管此方法应用广泛，但部分肝癌患者在接受腹腔镜肝部分切除术后，其治疗效果并未达到理想状态，五年生存率依然偏低，预后不甚乐观[2]。鉴于此，及早且准确地预测肝癌患者接受腹腔镜肝部分切除术后的预后情况，对于指导后续治疗策略的制定、优化治疗方案以及改善患者的整体预后至关重要。
近期研究表明，红细胞分布宽度(RDW)作为评估红细胞体积变异性的指标，其水平与机体的炎症状态密切相关，呈现出正相关趋势。因此，RDW水平能够间接反映机体的炎症负担，并进一步与肝细胞癌的进展速度和预后情况相关联[3]。另一方面，白蛋白(Alb)，作为肝脏合成的重要蛋白质，不仅是机体营养状态的敏感指标，还在多种严重疾病状态，包括恶性肿瘤中，展现出异常的表达模式，反映了疾病对机体营养状态的深刻影响[4]。
基于上述发现，RDW与Alb的比值(RDW/Alb)作为一个综合指标，近年来已被广泛研究并证实为多种疾病患者预后评估的有力工具，特别是在预测患者死亡率方面展现出了较高的可靠性[5]。这一比值的引入，为肝癌患者接受腹腔镜肝部分切除术后预后的精准评估提供了新的视角和依据。基于此，本研究分析肝癌患者术前RDW/Alb比值与腹腔镜肝部分切除术后预后的关系，旨在探讨术前RDW/Alb比值预测肝癌患者腹腔镜肝癌切除术治疗预后的价值。现报告如下。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
回顾性收集青岛大学附属医院在2016年1月至2023年7月期间收治的544例患者的临床资料，其中预后良好(术后生存时间 > 36个月)组为269例，预后不良组(术后生存时间 ≤ 36个月)为275例(1) 纳入标准：符合《外科学(第9版)》中肝癌的诊断标准；均接受腹腔镜肝部分切除术治疗，且经术后病理证实为肝细胞癌；临床病历资料完整。(2) 排除标准：合并结肠癌、食管癌、肺癌等其他恶性肿瘤疾病；既往有精神病史；存在肢体功能障碍；凝血功能异常；合并严重的自身免疫性疾病；术前接受过放疗或化疗；心肝肾功能不全。
2.2. 方法
(1) 预后评估方法：所有肝癌患者均进行腹腔镜肝部分切除术治疗，术后通过门诊或电话随访，随访至患者因肝癌病死。将接受腹腔镜肝部分切除术后生存期不超过36个月的肝癌患者视为预后不良，不符合上述条件的其他患者则视为预后良好。
(2) 基线资料收集方法：由研究者查阅入选者的基线资料并做详细统计，主要包含：1) 一般资料：年龄、性别、肝硬化、肿瘤组织学分级(I级、II级、III级、IV级)、肿瘤最大直径、手术时间、术中肝阻断时间。2) 实验室指标：患者手术前于我院检验科进行的RDW、Alb、甲胎蛋白以及总胆红素结果检验。
2.3. 统计学分析
本研究数据均录进统计学软件SPSS26.0进行处理，采用Shapiro-Wilk法检验计量资料的正态符合，数据不满足正态分布，采用两独立样本非参数检验，计量数据用(P25, P75)表示，计数资料用n表示；采用COX生存回归分析术前RDW/Alb比值与肝细胞癌患者腹腔镜肝部分切除术治疗预后的关系；绘制受试者工作曲线(ROC)，并计算曲线下面积(AUC)值，检验术前RDW/Alb比值对肝细胞癌患者腹腔镜肝部分切除术治疗预后的预测价值(AUC值 > 0.9表示预测性能较高，0.7 < AUC值 ≤ 0.9表示有一定预测性能，0.5 < AUC值 ≤ 0.7表示预测性能较低，≤0.5表示无预测性能)；以P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 随访结果
544例患者生存时间为3~96个月。
3.2. 两组一般资料和实验室指标比较
预后不良组年龄、术前RDW、RDW/Alb、AFP、肿瘤最大直径均高于预后良好组，术前Alb低于预后良好组，差异有统计学意义(P < 0.05)；两组患者性别、肿瘤组织学分级、肝硬化、手术时间、术中肝血流阻断时间，差异无统计学意义(P > 0.05)，见表1。
Table 1. Comparison of general data and laboratory indicators in the two groups
表1. 两组一般资料及实验室指标比较
资料 |
预后良好(n = 269) |
预后不良(n = 275) |
P值 |
年龄(P25，P75岁) |
48, 62 |
53, 65 |
<0.001 |
性别(例) |
|
|
|
男 |
214 |
218 |
0.998 |
女 |
55 |
56 |
|
肝硬化(例) |
|
|
|
是 |
120 |
125 |
0.813 |
否 |
149 |
149 |
|
组织学分级(例) |
|
|
|
I级、II级 |
185 |
177 |
0.303 |
III级、IV级 |
84 |
97 |
|
肿瘤最大直径(P25, P75 cm) |
1.95, 2.70 |
2.00, 4.50 |
0.024 |
手术时间(P25, P75 min) |
130.00, 240.00 |
130.00, 230.00 |
0.433 |
术中阻断时间(P25, P75 min) |
18.00, 44.00 |
20.00, 50.00 |
0.375 |
术前总胆红素(P25, P75 μmol/L) |
12.97, 21.79 |
12.38, 21.30 |
0.152 |
术前AFP (P25, P75 ng/ml) |
3.46, 181.15 |
4.28, 491.20 |
0.019 |
RDW (SD) (P25, P75) |
39.80, 42.95 |
41.60, 45.50 |
<0.001 |
Alb (P25, P75 g/L) |
42.10, 46.27 |
37.33, 41.63 |
<0.001 |
RDW/Alb (P25, P75) |
0.89, 0.98 |
1.03, 1.19 |
<0.001 |
3.3. 术前RDW、Alb、RDW/Alb比值、甲胎蛋白、肿瘤最大直径与肝细胞癌患者腹腔镜肝部
分切除术治疗预后的关系
将肝细胞癌患者预后情况作为因变量(1 = 预后不良，0 = 预后良好)，上述比较有差异的术前RDW、术前Alb、术前RDW/Alb比值、术前AFP、肿瘤最大直径作为自变量；经共线性分析示术前RDW、术前Alb、RDW/Alb的VIF值均大于10，存在共线性，我们选择剔除VIF值最大的术前RDW变量，再次行共线性分析，此时自变量最大VIF值为3.019，远远小于10，证明剩余自变量间不存在显著共线性关系，经COX生存回归分析，结果显示，术前RDW/Alb高比值及肿瘤最大直径为肝细胞癌患者肝部分切除术治疗预后的危险因子(HR > 1, P < 0.001)。术前Alb高水平为其保护因子(HR < 1, P < 0.001)，见表2。
Table 2. COX regression analysis results of preoperative RDW/Alb ratio, Alb, AFP, maximum tumor diameter and patient prognosis
表2. 术前RDW/Alb比值、Alb、AFP及肿瘤最大直径与患者预后的COX回归分析结果
变量 |
β |
SE |
Wald |
P |
HR |
95% CI |
RDW/Alb |
2.366 |
0.546 |
18.803 |
<0.001 |
10.650 |
3.656~31.026 |
术前Alb |
−0.106 |
0.024 |
18.791 |
<0.001 |
0.899 |
0.857~0.944 |
AFP |
<0.001 |
<0.001 |
0.660 |
0.417 |
1.000 |
1.000~1.000 |
肿瘤最大直径 |
0.052 |
0.024 |
4.819 |
0.028 |
1.069 |
1.022~1.118 |
3.4. 术前RDW/Alb比值对肝细胞癌患者腹腔镜肝部分切除术治疗预后的预测价值
将肝细胞癌患者的预后情况作为状态变量(1 = 预后不良，0 = 预后良好)，并将术前RDW、术前Alb、术前RNW/Alb比值作为检验变量，绘制ROC曲线(图1)，结果显示，术前RDW、RDW/Alb比值预测肝细胞癌患者腹腔镜下肝部分切除术治疗预后的价值AUC均 > 0.7，具有一定的预测价值，其中术前RDW/Alb比值预测价值最高(见表3)。
Figure 1. ROC curve for predicting the prognosis of hepatocellular carcinoma patients using preoperative RDW, Alb, and RDW/Alb ratio
图1. 术前RDW、Alb及RDW/Alb比值预测肝细胞癌患者预后的ROC曲线
Table 3. ROC analysis results of preoperative RDW, Alb, and RDW/Alb ratio for predicting the prognosis of hepatocellular carcinoma patients
表3. 术前RDW、Alb及RDW/Alb比值对肝细胞癌患者预后预测效能的ROC分析结果表
指标 |
AUC |
AUC的95% CI |
P |
Cut-off值 |
特异性 |
敏感度 |
约登指数 |
术前RDW |
0.729 |
0.687~0.771 |
<0.001 |
42.75 |
0.736 |
0.628 |
0.364 |
术前Alb |
0.840 |
0.127~0.193 |
<0.001 |
42.1 |
0.762 |
0.796 |
0.558 |
RDW/Alb |
0.892 |
0.864~0.920 |
<0.001 |
1.004 |
0.814 |
0.872 |
0.686 |
肿瘤最大直径 |
0.556 |
0.508~0.604 |
0.024 |
3.35 |
0.639 |
0.46 |
0.361 |
4. 讨论
目前在肝切除方面，随着腹腔镜技术的进步、手术经验的积累以及手术器械的创新，腹腔镜肝切除手术能替代大部分传统开放手术，且其在短期疗效中具有明显优势，其适应证也更加广泛，可通过对原发病灶的广泛切除，达到根治的目的[6]。
鉴于肝细胞癌患者群体中，部分个体因多种因素导致术后五年生存率偏低，预后不尽如人意，早期识别高危患者群体，实施个体化的治疗与随访策略，对于优化患者预后显得尤为重要。为此，探索有效的预后预测指标，以指导腹腔镜肝部分切除术的治疗决策，具有深远的临床意义。既往研究已揭示，机体的营养状况与炎症反应是影响恶性肿瘤患者预后的重要因素[7]。
在血常规检测中，RDW作为评估红细胞体积异质性的关键指标，其作为肿瘤负担与体内炎症水平的间接反映，正逐渐获得临床认可[8]。值得注意的是，高RDW水平已被证实为胃癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤预后不良的独立风险因素[9] [10]，提示其作为预后评估工具的潜力。另一方面，Alb作为衡量机体营养状态的重要指标，其低水平往往预示着营养状态的恶化[11]，对恶性肿瘤患者的预后同样具有指示意义。将RDW与Alb相结合，形成的RDW/Alb比值，不仅涵盖了炎症反应的维度，还兼顾了营养状态的考量，相较于单一指标，更能全面而深入地反映疾病的发展态势及患者的整体状况。这一比值在评估脓毒症、急性胰腺炎等重症患者预后方面已展现出良好的应用前景[12] [13]，并且近期研究表明，RDW/Alb比值与全因死亡率及多种恶性肿瘤患者的预后紧密相关[14]。
在本项研究中，我们观察到与术前单一的RDW或Alb指标相比，术前RDW/Alb比值的变化更为显著。具体而言，预后不良的患者在术前往往表现出RDW水平的上升及Alb浓度的下降，我们推测，术前RDW/Alb比值可能与肝细胞癌患者接受腹腔镜肝部分切除术后的治疗预后存在密切关联，为未来的临床决策提供了新的视角和参考依据。经COX生存回归分析证实，术前RDW/Alb比值与肝细胞癌患者腹腔镜下肝部分切除术治疗预后有关，其高表达会增加患者预后不良的风险。肿瘤患者RDW升高的机制目前并不明确，可在肿瘤发生发展过程中，肿瘤相关炎症导致红细胞产生效率低下，易受损，从而导致RDW水平升高。因此，炎症可能导致RDW水平升高和生存率降低。氧化应激可使红细胞变得脆弱，加速红细胞的成熟并缩短红细胞寿命，导致RDW升高。因此，氧化应激的升高可能在RDW升高与存活率降低的关系中起作用。
恶性肿瘤往往是消耗性疾病，癌症患者营养不良。营养素和微量营养素，特别是维生素B12、叶酸、铁等造血原料摄入不足，红细胞生成受到抑制，红细胞膜的变形能力发生改变，导致RDW和ΔRDW升高[15]。Alb作为评估机体营养状态的关键指标，其低水平表达往往预示着营养状况的恶化，这不仅削弱了患者的免疫系统功能，还减缓了组织修复进程，使得体内残余癌细胞的清除变得困难，进而加剧了疾病复发的风险，对肝细胞癌患者的预后构成不利影响[16]。据此观察，肝细胞癌患者在接受手术前，若RDW (红细胞分布宽度)升高而Alb (白蛋白)降低，则RDW与Alb的比值随之增大，这一变化深刻反映了机体内部炎症反应的加剧及营养状况的进一步恶化。因此，对于此类患者而言，进行腹腔镜肝部分切除术后的不良预后风险显著增加。
为验证上述假说，本研究最后绘制ROC曲线图，ROC结果显示，术前RDW、Alb、RDW/Alb比值预测肝细胞癌患者腹腔镜肝部分切除术治疗预后的价值的AUC均 > 0.7，其中RDW/Alb价值更高，AUC为0.892。若早期测定肝细胞癌患者术前RDW/Alb比值呈高表达，可针对给予抗炎、营养支持等治疗措施，或对改善患者预后有一定价值。但本研究为单中心研究，为了更好地验证术前RDW/Alb比值对肝细胞癌患者腹腔镜下肝部分切除术治疗预后的预测价值，未来尚需结合多中心研究进行综合分析。此外，本研究经COX生存回归分析还发现，肿瘤最大直径与肝细胞癌患者腹腔镜肝部分切除术治疗预后有关，这与以往的研究结果是一致的，可能的原因是肝癌的大小直接涉及到手术风险、血管侵犯[17]、肝脏切除范围、剩余肝脏体积及手术方式的选择，较小的肝癌更容易通过腹腔镜手术完全切除。
综上所述，肝细胞癌患者术前RDW/Alb比值与腹腔镜下肝部分切除术治疗预后有关，是肝细胞癌患者预后的有效指标。
伦理声明
本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》伦理准则，并获得青岛大学附属医院医学伦理委员会批准(批号：QYFYWZLL29689)。
NOTES
*通讯作者。