新辅助化疗在非小细胞肺癌中的应用与研究进展

The Application and Research Progress of Neoadjuvant Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer

摘要: 非小细胞肺癌(NSCLC)是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。新辅助化疗作为围手术期综合治疗的重要组成部分，近年来在改善患者预后方面发挥了关键作用。本文旨在综述NSCLC新辅助化疗的基础理论、流行病学特征、诊断与评估方法、治疗策略、临床实践以及未来研究方向。本文基于近年来国内外临床试验和基础研究成果，系统梳理新辅助化疗在NSCLC中的应用进展，并从病理机制、药物作用机制、影像学评估、病理缓解的临床意义、生物标志物探索等方面进行深入分析。新辅助化疗可通过缩小肿瘤体积、降低微转移风险，提高肿瘤切除率和患者长期生存率。不同病理亚型(鳞癌vs腺癌)在新辅助策略上存在差异；关键生物标志物(如ctDNA、PD-L1、TMB等)及影像学进展为疗效预测和个体化治疗提供了可能。结合免疫治疗和靶向治疗的新型新辅助模式正在成为研究热点。新辅助化疗在NSCLC中具有重要价值，但如何实现精准分层和个体化管理仍是关键挑战。未来应聚焦于多模态生物标志物的整合应用、AI与影像/病理学评估结合、以及创新药物与新技术的临床转化，以期进一步优化围手术期治疗策略并改善患者预后。

Abstract: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is one of the malignant tumors with the highest incidence and mortality rates worldwide. Neoadjuvant chemotherapy, as an important component of perioperative comprehensive treatment, has played a key role in improving patient prognosis in recent years. This article aims to review the basic theory, epidemiological characteristics, diagnostic and evaluation methods, treatment strategies, clinical practice, and future research directions of neoadjuvant chemotherapy for NSCLC. Based on the clinical trials and basic research results at home and abroad in recent years, this article systematically reviews the application progress of neoadjuvant chemotherapy in NSCLC and conducts in-depth analysis from aspects such as pathological mechanisms, drug action mechanisms, imaging evaluation, clinical significance of pathological remission, and exploration of biomarkers. Neoadjuvant chemotherapy can reduce tumor volume, lower the risk of micrometastasis, increase tumor resection rate and long-term survival rate of patients. There are differences in neoadjuvant strategies between different pathological subtypes (squamous cell carcinoma vs adenocarcinoma); key biomarkers (such as ctDNA, PD-L1, TMB, etc.) and imaging progress provide possibilities for efficacy prediction and individualized treatment. The new neoadjuvant model combining immunotherapy and targeted therapy is becoming a research hotspot. Neoadjuvant chemotherapy has significant value in NSCLC, but how to achieve precise stratification and individualized management remains a key challenge. In the future, efforts should be focused on the integrated application of multimodal biomarkers, the combination of AI with imaging/pathological evaluation, and the clinical transformation of innovative drugs and new technologies, in order to further optimize perioperative treatment strategies and improve patient prognosis.

1. 引言

非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病例的80%~85%，是威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一。尽管随着手术、放化疗、靶向治疗及免疫治疗的不断进步，部分患者的生存率有所改善，但总体5年生存率依然不足30%。对于可切除或局部晚期NSCLC，单纯手术往往难以根治，约30%~55%的患者术后会出现局部复发或远处转移，这提示围手术期全身治疗在提高长期生存中至关重要。新辅助化疗(Neoadjuvant Chemotherapy, NAC)是指在手术前给予系统性化疗，通过缩小肿瘤体积、减少潜在微转移灶、提高切除率，从而改善患者长期预后。与术后辅助化疗相比，新辅助化疗不仅有利于早期控制微转移，还能在较好全身状态下进行药物治疗，同时为评价药物敏感性和探索病理缓解等替代终点提供了契机。近二十年来，多个随机对照试验和荟萃分析证实，新辅助化疗能为部分患者带来生存获益，逐渐成为NSCLC综合治疗的重要组成部分。然而，NSCLC的高度异质性使得患者对新辅助化疗的反应差异显著。不同病理亚型(鳞癌vs腺癌)在分子特征、免疫微环境及治疗敏感性上存在显著差异；关键生物标志物(如PD-L1、TMB、ctDNA)在疗效预测与分层管理中的价值日益凸显；同时，影像学与病理学的新进展，以及人工智能(AI)技术在影像组学、数字病理学和疗效预测中的应用，为新辅助化疗的精准化提供了新的工具。近年来，随着免疫治疗和靶向药物的加入，NSCLC新辅助策略进入了新的发展阶段。多项临床试验(如CheckMate-816)显示，免疫联合化疗显著提高了病理完全缓解率(pCR)，并改善了事件无进展生存(EFS)，正在改变新辅助治疗的临床格局。但与此同时，如何筛选真正获益人群、如何根据病理缓解与动态监测结果(如术后ctDNA)调整后续治疗，仍是临床实践中的重大挑战。因此，本文拟从基础理论、流行病学、诊断评估、治疗策略、临床实践和未来展望六个方面，对NSCLC新辅助化疗的研究进展进行系统综述，重点强调关键生物标志物、病理亚型差异、病理缓解的临床意义，以及未来ctDNA动态监测和AI技术的潜在应用，为临床实践和未来研究提供参考。

2. 新辅助化疗在非小细胞肺癌的应用

2.1. 非小细胞肺癌的病理机制与新辅助化疗的关系

非小细胞肺癌(NSCLC)的发生发展涉及复杂的病理机制，与新辅助化疗密切相关。研究表明，三级淋巴结构(TLS)的成熟度和丰度与新辅助化疗免疫治疗的疗效相关。一项回顾性研究收集了121例可切除NSCLC患者的组织样本，分为未治疗组(n = 40)、新辅助化疗免疫治疗组(n = 40)和新辅助化疗组(n = 41)，发现新辅助化疗免疫治疗组的主要病理反应(MPR)率和病理完全缓解(pCR)率高于新辅助化疗组(MPR: 45.0% vs 17.1%; pCR: 35.0% vs 4.9%)，且该组TLS成熟度和丰度最高，TLS的成熟度和丰度均与MPR显著相关[1]。此外，癌细胞的凋亡诱导和相关信号通路的失活也与新辅助化疗效果有关。如regorafenib可通过抑制AKT/NF-κB信号通路，诱导NSCLC细胞凋亡，从而抑制肿瘤进展[2]。这些机制为新辅助化疗提供了理论依据，有助于理解化疗如何影响NSCLC的病理进程，为优化治疗方案奠定基础。

2.2. 新辅助化疗药物的作用机制与非小细胞肺癌

新辅助化疗药物通过多种机制作用于NSCLC细胞。例如，抗代谢药和微管抑制剂能比铂类药物更有效地诱导NSCLC细胞表面钙网蛋白(CRT)的表达，上调真核起始因子-2α (eIF2α)的磷酸化，且CRT表达与细胞凋亡诱导呈正相关，药物诱导的CRT上调可被泛半胱天冬酶抑制剂Z-VAD-FMK减弱[3]。顺铂则通过诱导细胞周期停滞、产生活性氧(ROS)和激活半胱天冬酶级联反应，发挥抗癌作用。在对携带EGFR外显子19缺失的NSCLC细胞系PC9的研究中发现，顺铂能显著抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，其机制与上调Fas、FasL、Bak和tBID表达及PARP蛋白水解切割有关，同时降低线粒体膜电位并引发半胱天冬酶级联反应，且凋亡作用依赖于ROS的产生[4]。这些作用机制使得化疗药物能够在术前有效缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，提高手术切除率。

2.3. 非小细胞肺癌新辅助化疗的历史演变

新辅助化疗在NSCLC治疗中的应用经历了不断发展的过程。早期，辅助化疗在NSCLC中的应用效果并不明确。20世纪70年代末至80年代初，Lung Cancer Study Group进行的一系列辅助化疗试验，虽部分显示出一定生存获益，但延长的生存时间与化疗时间相近，因此术后化疗未被广泛采用[5]。随后，随着研究的深入，多项大型随机试验逐渐证实了辅助化疗的价值。如International Adjuvant Lung Cancer Collaborative Group Trial (IALT)表明，辅助化疗可使I~III期NSCLC患者的生存率提高4.1%；Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA)试验报道，II~IIIA期患者接受化疗后，5年总生存率提高了8.6%，且7年时仍保持8.4%的生存率[6]。基于这些研究，铂类为基础的辅助化疗逐渐成为II~IIIA期NSCLC的标准治疗。而新辅助化疗的发展相对较晚，其在缩小肿瘤体积、处理微转移病灶等方面的潜在优势受到关注，尽管面临一些争议，但随着相关研究的推进，其在NSCLC治疗中的地位逐渐得到认可。

2.4. 关键生物标志物的探索与挑战

稳定且可用于临床决策的预测/监测标志物是实现新辅助个体化的基石。目前常用的候选指标包括肿瘤组织的PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤免疫微环境特征(例如肿瘤浸润淋巴细胞、三级淋巴结构TLS的成熟度)、以及血液学/循环生物标志物(如ctDNA、外泌体、炎症相关比值等)。多项研究显示，TLS的成熟度与丰度与新辅助chemo-immunotherapy的MPR/pCR密切相关，提示肿瘤微环境中“抗肿瘤免疫位点”的存在对疗效至关重要[1]；但PD-L1和单一TMB指标在新辅助情形下的预测能力并不稳定。血液标志物中，ctDNA在术前/术后和治疗过程中对疗效与残留病灶(MRD)的动态反映已显示出强大的预测价值。综合来看，目前最有前景的路线是多模态复合生物标志物：即将组织免疫微环境特征(如TLS、TILs)、肿瘤基因组学(突变谱、签名)与循环标志物(ctDNA动态变化、血液免疫指标)整合到联合预测模型中，并在前瞻性试验中验证其临床决策能力[1] [7]。

3. 非小细胞肺癌新辅助化疗的流行病学

3.1. 非小细胞肺癌的流行病学特征与新辅助化疗的适用性

非小细胞肺癌具有特定的流行病学特征，影响着新辅助化疗的适用性。NSCLC约占所有肺癌的80%~85%，是全球癌症相关死亡的主要原因之一[8]。对于可切除的NSCLC患者，新辅助化疗可提高手术切除率和生存率。一项对14项随机临床试验的荟萃回归分析，涉及3615例患者，结果表明，对于III期患者，使用包含三种化疗药物的方案进行新辅助化疗，在降低死亡率方面有更大益处(B = −0.18, t = −5.25, p = 0.006) [9]。此外，患者的身体状况、年龄等因素也影响新辅助化疗的适用性。如对于老年患者(年龄 > 75岁)，虽存在争议，但研究表明，术后辅助化疗可改善其无复发生存期和总生存期，提示新辅助化疗在经过严格评估后，对于部分老年患者同样可能带来生存获益[10]。

3.2. 新辅助化疗在非小细胞肺癌中的应用比例与趋势

近年来，新辅助化疗在NSCLC中的应用比例逐渐增加。随着对NSCLC治疗理念的转变，越来越多的患者接受新辅助化疗。一项回顾性研究分析了2004~2014年间134,428例NSCLC患者的数据，发现接受新辅助化疗的患者比例为7.4% [11]。从趋势上看，随着免疫治疗等新疗法的出现，新辅助化疗联合免疫治疗的应用逐渐增多。例如，在可切除的NSCLC患者中，新辅助化疗联合免疫检查点抑制剂的治疗模式显示出较好的病理反应和生存获益。一项研究纳入69例接受新辅助化疗联合PD-1抑制剂治疗和121例单纯接受新辅助化疗的患者，结果显示联合治疗组的MPR率更高(49.3% vs 19.0%, p < 0.001)，2年无病生存率也更高(79.3% vs 60.2%, p = 0.048) [12]。这种联合治疗模式有望成为未来NSCLC新辅助治疗的重要方向。

3.3. 非小细胞肺癌患者对新辅助化疗的反应率与生存率分析

NSCLC患者对新辅助化疗的反应率和生存率受多种因素影响。不同的化疗方案、患者的病理特征等都会导致反应率和生存率的差异。一项对16,765例NSCLC患者的回顾性研究，分析了IB期患者接受辅助化疗(ACT)与否的生存情况，发现ACT组的总生存率优于未接受ACT组(HR = 0.800, CI: (0.751~0.851), p < 0.0001)，在倾向得分匹配队列中结果相似(HR = 0.775, CI: (0.704~0.853), p < 0.0001)，且肿瘤大小在20~40 mm的患者从ACT中获益更明显[13]。另一项研究评估了新辅助化疗联合免疫治疗的效果，在170例患者中，新辅助化疗免疫治疗组的无病生存率显著优于单纯化疗组(log-rank检验，p = 0.019)，多因素Cox回归分析表明，最大肿瘤直径、较高的淋巴结分期和未达到主要病理反应是无病生存较差的独立预后因素[14]。这些研究为评估患者预后和制定个性化治疗方案提供了依据。

4. 非小细胞肺癌新辅助化疗的诊断与评估的发展

4.1. 非小细胞肺癌新辅助化疗前的诊断技术

准确的诊断对于新辅助化疗至关重要。目前，多种技术用于NSCLC新辅助化疗前的诊断。18F-FDG PET放射组学特征可用于预测病理完全缓解(pCR)。一项研究回顾性纳入210例NSCLC患者，通过提取原发肿瘤和淋巴结的放射组学特征，建立机器学习模型，结果显示融合放射组学模型在预测pCR方面表现良好，如Fusion_LN1LN2模型在测试集中的AUC达到0.823，有助于临床医生在化疗前预测患者的病理反应，从而制定更合适的治疗方案[15]。此外，血液生物标志物也具有潜在的预测价值。研究发现，接受新辅助化疗免疫治疗的患者中，治疗前鳞状细胞癌抗原(SCCA)水平较高和治疗后血小板–淋巴细胞比值(PLR)较低与更好的疗效和生存相关，提示这些生物标志物可用于指导治疗方式的选择[16]。

4.2. 新辅助化疗对非小细胞肺癌疗效的评估方法

新辅助化疗对NSCLC疗效的评估方法多样。病理评估是重要的标准，包括主要病理反应(MPR)和病理完全缓解(pCR)等指标。一项对211例接受新辅助免疫治疗联合化疗的NSCLC患者的研究显示，MPR率为57.3%，pCR率为37.9% [17]。影像学评估也常用，如正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)。研究对比了PET/CT和术后病理评估在新辅助免疫治疗联合化疗患者中的应用，发现PET/CT评估与术后病理评估具有较高的一致性，且PET/CT的代谢参数如ΔSUVmax (%)、ΔSUVmean (%)和ΔSUVpeak (%)与术后病理反应呈负相关，其截断值分别为75.8、67.8和74.6时具有最高的敏感性和特异性，表明PET/CT在评估疗效方面具有重要作用[18]。此外，还可通过临床症状、体征及肿瘤标志物等综合评估化疗疗效。

4.3. 非小细胞肺癌新辅助化疗的影像学评估进展

影像学在NSCLC新辅助化疗评估中不断发展。基于18F-FDG PET的放射组学模型可有效预测病理反应。如前文所述的研究，通过该模型可在化疗前对患者的pCR进行预测，为治疗决策提供参考[15]。在评估新辅助免疫治疗联合化疗的疗效时，PET/CT相较于传统的基于CT的免疫反应评估标准((i)RECIST)，依据实体瘤反应标准(PERCIST)的评估更为敏感和准确，能识别更多的反应者[18]。此外，动态PET/CT监测也显示出潜力，研究通过对接受动态PET/CT监测的患者分析，发现ΔSUVmax%和治疗后SUVmax在预测新辅助化疗免疫治疗的MPR方面具有较高准确性(AUC分别为0.890和0.933)，为实时评估化疗疗效提供了可能[19]。这些影像学进展有助于更精准地评估新辅助化疗效果，指导后续治疗。

5. 非小细胞肺癌新辅助化疗的治疗策略

5.1. 鳞癌与腺癌的新辅助治疗概述

5.1.1. 鳞状细胞癌(LUSC)新辅助治疗策略

肺鳞状细胞癌(LUSC)在非小细胞肺癌中约占25%~30%，通常与吸烟史密切相关，具有较高的肿瘤突变负荷(TMB)，并呈现更为复杂的免疫微环境特征，如肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)和三级淋巴结构(TLS)的丰富性[1]。这些特征决定了鳞癌患者对免疫检查点抑制剂(ICI)的敏感性更强，因此成为新辅助免疫化疗的主要受益人群之一。多项临床研究，包括CheckMate-816和若干真实世界队列分析，均显示鳞癌患者的新辅助免疫化疗组较单纯化疗组具有更高的主要病理缓解率(MPR)和病理完全缓解率(pCR)，部分数据表明pCR率可超过40% [20]。此外，鳞癌患者在免疫治疗中不良反应总体可控，大多数不良事件为可逆的免疫相关反应(如皮疹、轻度肺炎)，提示该类患者能在获益和安全性之间达到较好平衡。尽管如此，仍存在一些挑战。首先，鳞癌患者常伴有合并症(如慢阻肺)，围手术期风险增加，需要在制定新辅助方案时谨慎权衡[21] [22]。其次，虽然总体免疫敏感，但仍有一部分鳞癌患者未能达到MPR或pCR，这提示单靠病理学分类不足以完全解释差异。因此，未来策略应结合PD-L1表达、TMB、ctDNA动态变化等多维度指标进一步优化患者选择。此外，研究正在探索放疗与免疫联合的潜力，部分临床试验尝试在新辅助免疫化疗中加入低剂量放疗以改善肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫应答[23]。综上，鳞癌的新辅助策略应以免疫联合化疗为核心，并探索多模态治疗的协同作用，同时结合生物标志物进行动态分层，以最大化疗效。

5.1.2. 腺癌(LUAD)新辅助治疗策略

肺腺癌(LUAD)是最常见的NSCLC亚型，约占40%~50%，分子特征显著异质化，其中EGFR、ALK、ROS1、RET、MET等驱动基因突变在腺癌患者中较为常见。这类驱动基因阳性的患者对免疫治疗反应普遍较差，部分研究显示EGFR/ALK突变阳性的腺癌患者在接受新辅助免疫化疗时的MPR/pCR率明显低于驱动基因阴性人群，甚至可能因免疫相关不良反应导致围手术期风险增加[24]。因此，腺癌的新辅助策略需要更为精准的分层：对驱动基因阴性的患者，可以考虑免疫化疗联合方案；而对驱动基因阳性患者，更适合探索靶向药物的新辅助或围手术期应用。已有若干小规模研究和临床试验探索EGFR-TKI (如奥希替尼)在局部晚期EGFR突变阳性腺癌中的新辅助应用，结果显示其在缩小肿瘤、提高切除率方面具有潜力，但病理缓解率有限，且长期生存获益尚待验证[25]。未来有必要开展大规模前瞻性试验，比较靶向新辅助与免疫/化疗新辅助在不同分子亚群中的疗效差异。另一方面，腺癌患者的肿瘤微环境特征差异较大，例如部分无驱动突变的腺癌仍可表现出高PD-L1表达和活跃的免疫微环境，这类患者可能从免疫化疗中显著获益[26]。因此，腺癌的关键在于整合分子分型与免疫微环境表型，建立精准的新辅助决策模型。此外，对于术后复发风险较高的腺癌患者，术后辅助治疗策略(包括免疫延续或靶向延续)也需与新辅助方案形成闭环，以实现真正的全程管理。综上，腺癌新辅助策略强调分子分层与免疫表型结合，驱动阳性患者更适合探索靶向新辅助，而驱动阴性患者则可优先免疫化疗。

5.1.3. 不同病理亚型(鳞癌vs腺癌)的新辅助策略差异

非小细胞肺癌(NSCLC)的两大主要病理亚型——鳞状细胞癌(LUSC)与腺癌(LUAD)在分子特征、免疫微环境和临床行为学上存在显著差异，这些差异深刻影响新辅助治疗策略的制定与疗效预期[27]。基础研究显示，鳞癌常与吸烟相关，具有更高的突变负荷与免疫原性，其肿瘤免疫微环境中TILs与TLS更为丰富，因此对免疫治疗敏感[25]；而腺癌则因驱动基因突变常见、免疫浸润不足而成为免疫低敏感人群[20]。临床上，鳞癌已证实是新辅助免疫化疗的主要获益者：CheckMate-816试验显示鳞癌亚组的pCR率超过30%~40% [20]；系统综述亦表明鳞癌患者在MPR/pCR及EFS上均显著优于对照[23]。不过，合并症如COPD提高围术期风险[21] [22]，需要谨慎评估。相对而言，腺癌整体疗效较差，尤其EGFR/ALK驱动阳性患者对ICI敏感性低[24]。NEOS试验显示osimertinib可提高切除率，但病理缓解有限[26]。未来，鳞癌应继续以免疫联合化疗为核心，探索联合放疗等策略[23]；腺癌则应基于“驱动基因–免疫表型”双轴分层，驱动阳性患者探索靶向新辅助，驱动阴性/免疫活跃者优先免疫化疗[26]。最终，应建立“病理学 + 基因型 + 免疫表型”三维分层体系，实现不同亚型患者的精准化新辅助策略[27]。

5.2. 非小细胞肺癌新辅助化疗的药物选择与组合

NSCLC新辅助化疗的药物选择和组合多样。铂类药物常作为基础用药，如顺铂与多种药物联合应用。一项研究对30例IIIA或IIIB期NSCLC患者采用顺铂、异环磷酰胺和长春瑞滨联合G-CSF进行加速新辅助化疗，在26例可评估患者中，影像学评估的化疗反应率为77% (8%完全缓解) [28]。此外，免疫检查点抑制剂与化疗的联合应用成为新趋势。如在一项针对可切除的IIA~IIIB期鳞状NSCLC患者的研究中，使用PD-1抑制剂联合化疗，42例患者(66.7%)达到了MPR，包括25例(39.7%) pCR，显示出较好的疗效[29]。对于非鳞状NSCLC，培美曲塞联合铂类也是常用方案。药物的选择和组合需综合考虑患者的病理类型、基因变异等因素，以实现最佳治疗效果。

5.3. 新辅助化疗与手术治疗在非小细胞肺癌中的联合应用

新辅助化疗联合手术治疗可提高NSCLC患者的生存率和手术切除率。一项荟萃分析纳入12项随机对照试验，结果显示与单纯手术相比，新辅助化疗联合手术的治疗反应率更高(优势比OR = 2.459，95%置信区间CI [1.785, 3.388]，p < 0.001)，1年生存率(OR = 2.185, 95% CI [1.608, 2.970], p < 0.001)和3年生存率(OR = 2.195, 95% CI [1.568, 3.073], p < 0.001)也更高，且术中出血量和住院时间更低[30]。在实际应用中，不同的新辅助化疗方案对手术的影响有所不同。例如，新辅助免疫治疗联合化疗可能增加手术难度和术后并发症的发生率，但也能提高病理缓解率。一项研究对比了68例接受新辅助化疗联合免疫治疗和单纯新辅助化疗的III期NSCLC患者，发现联合治疗组手术时间、出血量和转为开胸手术的比例更高，但差异无统计学意义，而术后并发症发生率显著高于单纯化疗组(p = 0.02) [31]。

5.4. 非小细胞肺癌新辅助化疗的个体化治疗策略

个体化治疗策略旨在根据患者的具体特征制定最适合的新辅助化疗方案。基因检测是重要依据，对于携带特定驱动基因突变的患者，如表皮生长因子受体(EGFR)突变，靶向治疗联合化疗可能更有效。一项回顾性研究纳入34例III期NSCLC患者，根据驱动基因突变情况分为突变组和野生型组，接受新辅助免疫化疗，结果显示两组的客观反应率(ORR)分别为68.2%和58.3%，且均未出现术后死亡或3~4级不良事件，表明对于携带驱动基因突变的患者，新辅助免疫化疗具有一定可行性和安全性[32]。此外，患者的身体状况、年龄等因素也需考虑。对于老年患者，虽耐受性可能较差，但部分研究表明，经过评估后给予适当的新辅助化疗方案，仍可获得生存获益[10]。通过综合考虑多方面因素，实现个体化治疗，有望提高NSCLC患者的治疗效果。

6. 非小细胞肺癌新辅助化疗的临床实践

6.1. 新辅助治疗后病理缓解的临床意义与后续治疗

病理缓解(MPR, pCR)是新辅助研究中被广泛采用的替代终点：多项荟萃分析与试验显示，达到MPR/pCR的患者通常具有更好的无病生存和总生存[33]。尽管如此，如何根据手术后病理结果来精细调整后续治疗仍未达成共识：部分研究支持对达pCR的患者减少或停用术后治疗，以降低毒性；另一些研究则因担忧MRD而建议继续辅助治疗，尤其是术后ctDNA阳性的患者，因此，将病理缓解与ctDNA动态监测联合纳入决策流程是一个可行路径[8] [34]。

6.2. 非小细胞肺癌新辅助化疗的临床试验与结果分析

多项临床试验对NSCLC新辅助化疗的疗效和安全性进行了评估。一项对13项随机对照试验的荟萃分析，纳入了众多NSCLC患者，结果表明新辅助化疗可显著提高患者的总生存率，与单纯手术组相比，联合HR = 0.84 (95%置信区间，0.77~0.92；p = 0.0001)，在III期NSCLC患者中结果相似(联合HR = 0.84；95%置信区间，0.75~0.95；p = 0.005) [35]。在新辅助化疗联合免疫治疗方面，也有积极成果。如一项多中心II期试验，对50例可切除的IIIA期NSCLC患者使用信迪利单抗联合化疗进行新辅助治疗，23例(46%)患者达到部分缓解，4例(8%)患者出现3~5级不良事件，30例接受手术的患者中13例(43.3%)达到主要病理反应，1年无病生存率为85.3%，显示出该方案的可行性和安全性[36]。这些临床试验为新辅助化疗在临床中的应用提供了重要依据。

6.3. 新辅助化疗在非小细胞肺癌中的实际应用案例

在实际临床中，新辅助化疗在NSCLC治疗中有诸多应用实例。例如，对于局部晚期鳞状NSCLC患者，有采用药物洗脱微球支气管动脉化疗栓塞(DEB-BACE)作为新辅助治疗的案例，一位69岁男性患者接受该治疗后未出现明显不良事件，随后行肺叶切除术，术后病理显示pCR，患者恢复良好，提示DEB-BACE可能是局部晚期NSCLC，尤其是鳞状细胞癌的一种新辅助治疗选择[37]。又如，在一项针对II~III期NSCLC患者的研究中，患者接受新辅助免疫治疗联合化疗后进行手术，客观反应率(ORR)为70%，疾病控制率(DCR)为86.7%，19例(63%)患者接受手术且均实现R0切除，主要病理反应(MPR)率为73.7%，病理完全反应率为47.4%，表明该联合治疗方案在实际应用中具有较好的疗效[38]。这些案例为临床医生提供了实践参考。

6.4. 非小细胞肺癌新辅助化疗的疗效与安全性比较

新辅助化疗的疗效和安全性是临床关注的重点。在疗效方面，新辅助免疫治疗联合化疗相较于单纯化疗显示出优势。一项系统综述和荟萃分析纳入60项研究共3632例患者，结果显示与新辅助化疗相比，新辅助免疫化疗的pCR (RR: 4.71, 95% CI: 3.69, 6.02)、MPR (RR, 3.20, 95% CI: 2.75, 3.74)和ORR (RR, 1.46, 95% CI: 1.21, 1.77)更高，R0切除率也更高(RR: 1.06, 95% CI: 1.03, 1.10, I2 = 52%)，且1年和2年总生存率更长[39]。在安全性方面，虽然新辅助免疫化疗的总体不良事件发生率与单纯化疗相似，但3级及以上不良事件发生率可能更高。如一项研究对比了新辅助化疗联合免疫治疗和单纯新辅助化疗的患者，发现联合治疗组术后并发症发生率显著高于单纯化疗组(p = 0.02) [31]。因此，在临床应用中需权衡疗效与安全性。

7. 非小细胞肺癌新辅助化疗的未来展望

7.1. 非小细胞肺癌新辅助化疗的创新药物研发方向

创新药物研发是NSCLC新辅助化疗的重要方向。免疫检查点抑制剂的联合应用不断探索，如durvalumab是一种选择性、高亲和力的人IgG1单克隆抗体，可阻断PD-L1，目前正在评估其在早期、局部晚期和晚期疾病中作为单药或与其他药物联合的疗效，在局部晚期患者放化疗后显示出令人印象深刻的活性[40]。针对特定基因突变的靶向药物研发也在持续进行，如针对KRAS突变的治疗药物，尤其是非G12C突变、泛RAS抑制剂和RAS-GTP抑制剂等，有望为携带相关突变的NSCLC患者提供更有效的治疗[41]。此外，个性化定制化疗药物也备受关注，通过检测患者的基因特征，如BRCA1表达水平等，选择更合适的化疗药物组合，以提高治疗效果[42]。

7.2. 新辅助化疗在非小细胞肺癌中的潜在新技术应用

新技术在NSCLC新辅助化疗中的应用具有潜力。药物洗脱微球支气管动脉化疗栓塞(DEB-BACE)作为一种新的药物递送和栓塞系统，已在局部晚期鳞状NSCLC的新辅助治疗中显示出一定效果，可实现病理完全缓解，为不能耐受传统化疗或手术的患者提供了新选择[37]。基于影像学的评估技术不断发展，如通过18F-FDG PET放射组学特征建立的机器学习模型，能更准确地预测病理反应，有助于在治疗前制定更精准的治疗方案[15]。人工智能(AI)与机器学习在影像组学和数字病理领域的快速发展，为预测新辅助疗效提供了新的工具。基于CT/PET的放射组学与深度学习模型已能预测MPR/pCR，部分模型在验证集上的AUC已达0.82~0.90 [43] [44]。AI还能在数字病理切片上识别TLS与免疫浸润模式，建立个体化疗效预测模型[45]。但其转化仍面临数据标准化、模型可解释性不足及外部验证有限等挑战[45]。此外，免疫治疗联合其他治疗方式的新技术也在探索中，如立体定向体部放疗(SBRT)联合免疫化疗，初步研究显示该联合治疗方案耐受性良好，且主要病理反应率较高，为NSCLC的治疗带来新的思路[46]。

7.3. 非小细胞肺癌新辅助化疗的未来研究方向与挑战

未来NSCLC新辅助化疗面临着诸多研究方向与挑战。一方面，需要进一步明确预测新辅助化疗疗效的生物标志物。目前，PD-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB)等在新辅助治疗中的预测价值尚未完全明确，且不同研究结果存在差异，需要更多研究来确定可靠的生物标志物，以实现精准治疗[47]。另一方面，如何优化新辅助化疗方案，包括药物的选择、组合和治疗周期等，仍需深入探讨。例如，对于新辅助免疫化疗的最佳周期数尚无定论，不同研究结果不一致，需要更多大规模随机对照试验来确定[48]。可以建立基于液体活检(ctDNA)动态监测的研究框架，研究目标：验证多时点ctDNA动态检测在新辅助阶段用于早期判别治疗反应、指导治疗周期与辅助策略、术后MRD监测。总体设计：前瞻性多中心队列，关键取样时间点包括基线、治疗早期、完成新辅助后、术后及随访。主要终点为ctDNA对MPR/pCR的预测值，二级终点包括术后ctDNA与DFS的相关性。若ctDNA显著下降，可考虑缩短治疗周期；若ctDNA持续阳性，则提示需加强治疗[7] [49] [50]。

此外，新辅助化疗与手术的最佳间隔时间、新辅助化疗后手术的可行性和安全性评估等，也是未来研究需要解决的问题，以进一步提高NSCLC患者的治疗效果和生存质量。

NOTES

^*通讯作者。