达尔西利在HR⁺/HER2⁻乳腺癌治疗中的研究进展

Research Progress of Dalpiciclib in the Treatment of HR⁺/HER2⁻ Breast Cancer

摘要: 本文阐述了乳腺癌的全球与中国流行病学特征，并深入探讨CDK4/6抑制剂达尔西利的作用机制、临床应用及循证证据。重点剖析其在HR⁺/HER2⁻乳腺癌中的联合策略疗效、人群差异、长期获益与成本效益，同时展望新适应症拓展、创新研究方向及国际合作趋势，以期为临床实践与科研布局提供参考。

Abstract: This article describes the global and Chinese epidemiological characteristics of breast cancer, and deeply discusses the mechanism of action, clinical application and evidence-based evidence of CDK4/6 inhibitor Dalpiciclib. Focus on analyzing the efficacy, population differences, long-term benefits and cost-effectiveness of its joint strategy in HR⁺/HER2⁻ breast cancer, and look forward to the expansion of new indications, innovative research directions and international cooperation trends, with a view to providing reference for clinical practice and scientific research layout.

1. 引言

乳腺癌是美国及全球范围内女性中最常见和致死率较高的癌症之一，2020年，美国预计新发浸润性乳腺癌病例约为279,100例，是女性中发病率最高的癌症，占女性所有新发癌症的30%；2020年，美国预计有42,690名女性死于乳腺癌，是女性癌症死亡的第二大原因，仅次于肺癌[1]。中国女性恶性肿瘤发病率最高的是乳腺癌，对中国乳腺癌患者研究揭示其独特临床特征，如常伴有焦虑和抑郁等心理症状[2]。目前临床上常见的CDK4/6抑制剂有哌柏西利(Palbociclib) [3]、瑞波西利(Ribociclib) [4]和阿贝西利(Abemaciclib) [5]、达尔西利(Dalpiciclib)等；CDK4/6抑制剂为HR⁺/HER2⁻乳腺癌患者提供了多样化的治疗选择。

2. 乳腺癌HR⁺/HER2⁻亚型的病理生理机制

乳腺癌中较为常见的一种亚型是HR⁺/HER2⁻。在该亚型中，雌激素受体(ER)和/或孕激素受体(PR)呈阳性，而人表皮生长因子受体2 (HER2)为阴性。其病理生理机制复杂，涉及多信号通路异常。研究表明，PI3K/Akt/mTOR信号通路在该亚型肿瘤的发生发展中起到主要作用[6]。例如，mTOR抑制剂依维莫司被批准用于治疗激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌，与依西美坦联合使用时，相比依西美坦单药治疗，中位无进展生存期从3.2个月延长至7.8个月(风险比0.45 [95%置信区间0.38~0.54]；对数秩检验P < 0.0001)，显示出该通路在肿瘤生长调控中的关键地位[7]。

此外，细胞周期调控异常也是HR⁺/HER2⁻乳腺癌的关键特征。成视网膜细胞瘤蛋白(RB)通路的失调与肿瘤的增殖密切相关。Cyclin D-CDK4/6复合物可磷酸化RB蛋白，使其失去对E2F转录因子的抑制作用，从而促进细胞从G1期进入S期，推动细胞增殖[8]。在HR⁺/HER2⁻乳腺癌中，这一通路常出现异常激活，导致肿瘤细胞的失控生长。同时，一些研究还证实，如FGFR1等基因的改变与该亚型乳腺癌的内分泌抵抗有关，FGFR1蛋白高表达在ER阳性/HER2阴性原发性乳腺癌患者中与侵袭性肿瘤大小相关，且与较差的无复发生存率相关(P = 0.0019，风险比：2.63，95%置信区间：1.17~5.98) [9]。这些机制研究为HR⁺/HER2⁻乳腺癌靶向治疗奠定了理论基础。

3. CDK4/6抑制剂的药理学特性

CDK4/6抑制剂通过精准调控细胞周期治疗HR⁺/HER2⁻乳腺癌。细胞周期的正常进行依赖于一系列细胞周期蛋白(Cyclin)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的有序激活。在HR⁺/HER2⁻乳腺癌中，Cyclin D-CDK4/6复合物过度激活，推动细胞周期进程，促进肿瘤细胞增殖[8]。CDK4/6抑制剂能够选择性地抑制CDK4和CDK6，阻止其与Cyclin D形成复合物，进而抑制RB蛋白的磷酸化，使RB蛋白保持活性状态，持续结合E2F转录因子，阻断细胞从G1期进入S期，从而实现对肿瘤细胞增殖的抑制[8]。

ERα介导的细胞周期进展是CDK4/6抑制剂作用的关键分子环节。ERα与Cyclin D1-CDK4/6-RB通路相互关联，雌激素通过与ERα结合，激活下游信号，促进Cyclin D1的表达，进而增强CDK4/6的活性，推动细胞周期进展[10]。而CDK4/6抑制剂与内分泌疗法联合使用时，能够协同抑制ER介导的细胞周期进程，发挥更强的抗肿瘤效应。例如，在雌激素依赖/激素受体阳性的患者来源异种移植(PDX)肿瘤模型中，使用哌柏西利治疗后，利用单细胞分析发现，细胞对哌柏西利的反应不仅依赖于ER-Cyclin D1-CDK4/6-RB通路，还与ER和/或RB的高水平表达相关，表明CDK4/6抑制剂疗效与ER的细胞周期调控作用密切相关[10]。

4. 达尔西利在HR⁺/HER2⁻乳腺癌治疗的相关临床研究及进展

达尔西利(Dalpiciclib)是一种新型的CDK4/6抑制剂。临床前研究显示，它对多种人RB阳性肿瘤细胞具有强大的抗增殖活性，能特异性地诱导G1期细胞周期阻滞和细胞衰老，并降低Ser780磷酸化RB蛋白的水平[11]。与已上市的CDK4/6抑制剂哌柏西利相比，达尔西利在多种癌异种移植模型中表现出强劲抗肿瘤活性，其疗效相当或优于对照，可致肿瘤明显消退，并持续抑制肿瘤组织靶点[11]。

在一项针对中国晚期乳腺癌患者的1期研究中，达尔西利展现出可接受的安全性和剂量依赖性的血浆暴露[12]。探讨采用3 + 3剂量递增模式，最高剂量达175 mg，未观察到剂量限制性毒性，疾病控制率为62.5% (25/40, 95% CI: 45.8~77.3)，有2例患者达到部分缓解，缓解持续时间分别为169天和356+天[12]。基于这些结果，推荐的2期研究剂量为150 mg。此外，在DAWNA-1研究中，对于内分泌耐药的HR⁺/HER2⁻晚期乳腺癌患者，达尔西利联合氟维司群显著延长了研究者评估的无进展生存期，中位无进展生存期分别为15.7个月(95% CI：11.1~未达到)和7.2个月(95% CI：5.6~9.2个月)，风险比为0.42 (95% CI：0.31~0.58；单侧P < 0.0001)，进一步证实了其在该领域的治疗潜力[13]。

多项临床研究对达尔西利在HR⁺/HER2⁻乳腺癌治疗中的效果进行了探索。在DAWNA-1试验这一随机、双盲、安慰剂对照的3期研究中，361例患者被随机分为2:1，分别接受达尔西利联合氟维司群或安慰剂联合氟维司群治疗[13]。结果显示，达尔西利联合氟维司群显著延长了研究者评估的无进展生存期，中位无进展生存期分别为15.7个月(95% CI：11.1~未达到)和7.2个月(95% CI：5.6~9.2个月)，风险比为0.42 (95% CI：0.31~0.58；单侧P < 0.0001)，达到了主要终点，表明达尔西利联合氟维司群可作为既往接受过内分泌治疗的HR⁺/HER2⁻晚期乳腺癌患者的新治疗选择[13]。

在另一项多中心、开放标签的1b期研究中，评估了达尔西利与内分泌治疗联合用于HR⁺/HER2⁻乳腺癌患者的疗效[14]。患者被分为未接受过晚期疾病治疗和内分泌耐药的两组，分别接受达尔西利(125或150 mg)联合来曲唑/阿那曲唑，或达尔西利(125、150或175 mg)联合氟维司群治疗。结果显示，在未接受过晚期疾病治疗的患者中，150 mg达尔西利组的客观缓解率数值较高，为67.6% (95%置信区间49.5~82.6)；在内分泌耐药的患者中，150 mg达尔西利组的客观缓解率为53.3% (95%置信区间26.6~78.7)。截至2022年7月30日，150 mg达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑的中位无进展生存期为24.1个月(95% CI 16.9~46.0)，联合氟维司群的中位无进展生存期为16.7个月(95% CI 1.9~24.1)，显示出较好的治疗效果[14]。

针对HR⁺/HER2⁻乳腺癌，现有治疗方法易产生耐药性，而研究表明达尔西利与吡咯替尼联合具有协同抗癌活性[15]。在体外实验中，二者联合能协同抑制HER2⁺/HR⁺乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，诱导G1/S期阻滞和细胞凋亡，并在异种移植模型中延长肿瘤复发时间[15]。进一步研究揭示，HER2的降解可增强ER核转运，激活ER信号通路，而达尔西利可部分消除这一过程，这可能是联合治疗发挥最佳细胞毒性作用的潜在机制[16]。

在一项比较达尔西利联合芳香酶抑制剂与新辅助化疗用于ER阳性、HER2阴性乳腺癌的研究中，虽然在残余癌负荷(RCB)和病理完全缓解(bpCR)率上，两组的倾向在分匹配前无明显差异，但达尔西利联合芳香酶抑制剂组在降低Ki-67水平方面表现出色，且治疗后Ki-67水平 ≤ 10%的患者更为常见(P < 0.0001)，同时该组的3~4级毒性发生率明显低于新辅助化疗组(P < 0.05)，显示出更好的安全性[17]。这表明达尔西利联合芳香酶抑制剂在HR⁺/HER2⁻乳腺癌的新辅助治疗中，不仅与新辅助化疗疗效相当，还是一种有效且安全性更高的选择，为该类患者提供了新治疗选择。

达尔西利在不同人群中的疗效差异尚缺乏直接探究，但可借鉴乳腺癌治疗相关研究进行推断。例如，HR⁺/HER2⁻乳腺癌患者中，绝经状态可能影响CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效，提示年龄、种族等因素可能导致治疗反应差异[4]。达尔西利的疗效可能受绝经状态、基础疾病等因素干扰而存在差异。在一项关于其他疾病治疗药物疗效差异的研究中，不同疾病位置、年龄等因素对药物疗效有显著影响[18]。达尔西利的疗效受患者身体状况与合并症(如心血管疾病)影响，可能干扰药效。需个体化治疗以优化疗效。

5. 达尔西利在HR⁺/HER2⁻乳腺癌治疗中的争议点

达尔西利联合内分泌治疗的长期疗效待验证，现有研究证实其短期可改善无进展生存期。如DAWNA-1研究中，达尔西利联合氟维司群使患者的中位无进展生存期达到15.7个月，相比安慰剂联合氟维司群有显著延长[13]。不过其长期总生存(OS)获益及远期复发风险尚未明确。在其他CDK4/6抑制剂的研究中，如哌柏西利长期使用可能会出现一些潜在问题。在一些研究中显示出较好的长期安全性，但仍有部分患者可能引起如中性粒细胞减少、感染等不良反应，其累积效应需密切关注[19]。达尔西利的长期安全性与耐药性尚需深入探究论证。

在中国，达尔西利用于HR⁺/HER2⁻乳腺癌的成本效益评估至关重要。在一项比较达尔西利和阿贝西利联合芳香酶抑制剂作为一线治疗HR⁺/HER2⁻晚期乳腺癌的研究中，构建Markov模型评估健康和经济结果[20]。结果显示，与阿贝西利联合非甾体芳香酶抑制剂(NSAI)相比，达尔西利联合NSAI可带来4.27个额外的质量调整生命年(QALY)，增量成本效益比(ICER)为14827.4美元/QALY。在中国，以2023年人均国内生产总值的3倍(37721.5美元/QALY)作为支付意愿阈值，达尔西利联合NSAI具有成本效益的概率为77.42% [20]。达尔西利的成本效益受药价、医疗成本及疾病进展等因素制约，需结合具体医疗背景评估以优化资源利用。

6. 达尔西利在HR⁺/HER2⁻乳腺癌治疗中的未来展望

达尔西利或可拓展用于HR⁺/HER2⁻早期乳腺癌辅助治疗，尤其针对高危复发风险患者(如高分级、淋巴结阳性)，可能改善预后。达尔西利或对HR⁺/HER2⁻乳腺癌特定基因突变亚型具有独特疗效。研究揭示，在HR⁺/HER2⁻乳腺癌中存在一定比例的HER2体细胞突变患者，对此类患者，联合HER2靶向药与达尔西利或是可行新策略[21]。利用基因检测筛选特定基因突变患者，开展针对性治疗，有望拓展达尔西利适用人群。

达尔西利联合疗法在乳腺癌治疗中呈现差异化疗效。对HER2阳性乳腺癌的治疗仍在探索中，有研究尝试将达尔西利与吡咯替尼、来曲唑联合用于HER2阳性、激素受体(HR)阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗[22]。在LORDSHIPS这一1b期剂量探索研究中，共纳入15例患者，分为三个剂量组合队列。结果显示，该联合方案的确认客观缓解率为66.7% (95% CI: 38.4%~88.2%)，一线和二线HER2靶向治疗的确认客观缓解率分别为85.7% (6/7)和50.0% (4/8)，中位无进展生存期为11.3个月(95% CI：5.3个月~未达到)，显示出该联合方案在HER2阳性、HR阳性转移性乳腺癌治疗中的潜力[22]。

达尔西利用于HR⁺/HER2⁻乳腺癌的研究进展迅速，前景广阔。其一，联合治疗策略需优化。除了现有的与内分泌治疗、HER2靶向治疗联合外，探索与其他新型药物的联合可能会带来更好的疗效。例如，与免疫治疗药物联合，鉴于CDK4/6抑制剂可能具有免疫调节作用，联合免疫治疗有可能激活机体的抗肿瘤免疫反应，增强对肿瘤细胞的杀伤作用[23]。研究证实，CDK4/6抑制剂治疗可导致调节性T细胞(Tregs)、单核细胞和多形核髓源性抑制细胞(M-MDSCs和PMN-MDSCs)的下调，进而削弱肿瘤免疫抑制，为联合免疫治疗提供了理论依据。其二，寻找预测达尔西利疗效的生物标志物至关重要，可实现精准患者筛选，提升治疗获益。比如，研究表明CALML5可能是HER2⁺/HR⁺乳腺癌治疗中与达尔西利疗效相关的风险因素，检测CALML5的表达水平或许能帮助判断患者对达尔西利联合治疗的反应[16]。发现更多生物标志物将优化达尔西利治疗方案，提升疗效。

7. 总结

达尔西利在HR⁺/HER2⁻乳腺癌治疗中的应用仍面临长期疗效验证、安全性优化、个体化策略开发、药物经济学评估及联合治疗方案探索等多重争议。未来需通过设计严谨的临床研究、深化机制探索及开展真实世界研究，逐步解决并推进其临床应用精准化。

NOTES

^*通讯作者。