广泛性焦虑障碍的发病机制及针灸治疗的研究进展

Advances in the Pathogenesis and Acupuncture Treatment of Generalized Anxiety Disorder

摘要: 广泛性焦虑障碍(GAD)是一种以持续性过度担忧和躯体症状为特征的常见精神障碍，其发病机制涉及杏仁核、前额叶皮层、前扣带皮层及海马等核心脑区的功能异常，以及5-羟色胺、γ-氨基丁酸、谷氨酸等多神经递质系统失调。中医认为广泛性焦虑障碍属“郁证”“脏躁”范畴，病机与心、肝、脾功能失调及脑神失司密切相关。针灸通过多靶点调控发挥治疗作用：一方面通过百会、内关、太冲等穴位配伍调节“神–气–脏”功能，体现“调神解郁”治则；另一方面通过调节神经递质、抑制炎症反应及修复神经环路功能改善焦虑症状。当前研究仍存在临床样本量不足、机制深度不够及治疗方案标准化程度不高等局限，未来需开展多中心大样本试验，结合神经影像与分子生物学技术，深化机制研究并推动临床应用的规范化。

Abstract: Generalized Anxiety Disorder (GAD) is a prevalent psychiatric condition characterized by persistent excessive worry and somatic symptoms. Its pathogenesis involves functional impairments in key brain regions—including the amygdala, prefrontal cortex, anterior cingulate cortex, and hippocampus—and dysregulation of multiple neurotransmitter systems such as serotonin, GABA, and glutamate. In traditional Chinese medicine (TCM), GAD is categorized under “depression syndrome” and “visceral agitation”, primarily associated with dysfunction of the heart, liver, and spleen, as well as mental dysregulation. Acupuncture exerts its therapeutic effects through multi-target mechanisms: on the one hand, it modulates “spirit-Qi-viscera” interactions via acupoint combinations (e.g., Baihui GV20, Neiguan PC6, Taichong LR3), reflecting the TCM principle of “calming the mind and relieving stagnation”; on the other hand, it alleviates anxiety symptoms by rebalancing neurotransmitters, suppressing neuroinflammation, and restoring neural circuit functionality. Current limitations include small sample sizes, insufficient mechanistic depth, and lack of standardized treatment protocols. Future directions should emphasize large-scale, multi-center trials, integrate advanced neuroimaging and molecular profiling, and establish evidence-based clinical guidelines to standardize practice.

1. 概述

广泛性焦虑障碍(Generalized Anxiety Disorder, GAD)是临床常见的慢性精神障碍之一，其核心临床特征体现为个体持续出现难以控制的过度焦虑与担忧情绪，并常伴随一系列躯体化症状。流行病学调查数据显示，该疾病在普通人群中的患病率约为6%，该疾病在人群中造成的疾病负担较为显著[1]。作为焦虑障碍谱系中的重要亚型，GAD不仅会导致患者社会功能的明显受损，还与抑郁症等多种精神障碍存在较高的共病率，同时亦与若干躯体疾病存在密切的病理关联。近年来，GAD已成为影响全球公共健康的重要问题。在这一背景下，针刺疗法作为传统医学的重要组成部分，因其确切的临床疗效和显著的安全性优势，在精神障碍治疗领域获得了广泛认可。现代医学实践表明，这种非药物干预手段在焦虑症等精神疾病的综合治疗中展现出独特的应用价值，并逐渐成为补充和替代医学体系中的重要治疗选择。

2. 方法

本综述中关于GAD神经生物学机制的最新进展，基于对PubMed和中国知网(CNKI)数据库的系统检索。检索采用的主要关键词包括：“generalized anxiety disorder”“GAD”“neurobiology”等。检索时间范围限定为2005年1月至2025年9月，纳入近20年的研究进展。

3. 中医对GAD的认识

从中医理论来看，GAD的临床表现与情志致病特征高度吻合，当属“郁证”“脏躁”及“百合病”等范畴[2]。其核心病机关键在于脑神失司，心、肝、脾三脏功能失调，其中又以心神失养与肝气郁结为病理演变的关键环节。这种脏腑功能紊乱主要表现为：心主神明，虚则心神不宁，如《灵枢·邪客》所言：“心者……精神之所舍也……心伤则神去。”肝主疏泄，郁则气机不畅，《格致余论》中认为“司疏泄者肝也。”肝气一通，则诸郁皆通，强调肝主疏泄在郁证治疗中的关键地位。脾为气血生化之源，虚则神失所养[3]。三者相互影响，共同构成了GAD发生发展的病理基础。该病初期多有胃虚弱，渐次累及心肝，形成气滞、痰凝、血瘀等病理产物，临床常表现为烦躁、失眠、心悸等症状。

4. 广泛性焦虑障碍发病机制

4.1. 广泛性焦虑障碍相关核心脑区的结构与功能异常

神经影像学研究已积累大量证据表明，GAD患者存在显著的大脑解剖学改变，且这类改变在焦虑调控相关神经环路中表现尤为突出。在GAD患者中，腹侧扣带前回和额下回体积减少是一种常见的脑结构异常表现，而研究显示GAD患者另有特异性脑区体积变化，主要体现为岛叶、PFC体积减少及壳核体积增加[4]。目前研究认为主要集中在对焦虑调控机制的探讨多集中于杏仁核、前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)、前扣带皮层(anterior cingulate cortex, ACC)及海马体等核心脑区[5]。其中，杏仁核作为“恐惧回路”的核心结构，在焦虑情绪的识别与启动中发挥关键作用[6]；PFC主要参与认知控制过程，负责调节过度的额叶控制及持续性认知活动[7]；而ACC则与情绪调节及自主神经功能调控密切相关，通过整合情绪信号与生理反应维持机体的稳态平衡[8]。这些脑区的协同作用构成了焦虑调控的基本神经环路，其功能异常可能是GAD病理机制的重要基础。

4.1.1. 杏仁核

杏仁核是边缘系统的组成部分之一，位于大脑颞叶内侧区域，主要负责记忆形成巩固及情绪的表达调控[9]。现代研究认为，杏仁核反应性增强是焦虑障碍的核心特征，其内在机制涉及多层次的神经调控失衡。PFC与ACC构成一个自上而下的调控系统，能够显著抑制杏仁核的过度激活。PFC对杏仁核的抑制性调控功能受损同样会导致杏仁核过度激活，可能会增加病理性恐惧反应[10]。此外，杏仁核作为焦虑情绪调控的核心脑区，其结构异常备受关注。Li等[11]采用T1加权结构磁共振成像对GAD患者双侧杏仁核开展放射组学分析，结果显示焦虑症及其亚型患者均存在杏仁核体积改变。进一步针对杏仁核亚区域结构的研究证实，其微观结构信息同样与焦虑相关疾病存在关联。值得关注的是，此类结构异常存在明显的性别差异性特征。在女性GAD患者中，右侧杏仁核体积增大与注意任务反应时延长呈显著正相关，这一结果提示该区域结构改变可能是导致认知功能受损的潜在病理基础[12]。

杏仁核的神经递质平衡在焦虑障碍发病机制中具有重要作用。谷氨酸(Glutamate, Glu)作为杏仁核内主要的兴奋性神经递质，其作用受到γ-氨基丁酸(Gama-aminobutyric acid, GABA)能和去甲肾上腺素(Norepinephrine, NE)能系统地精细调控[13]。研究表明，GABA能中间神经元通过抑制基底外侧杏仁核至中央杏仁核的信息流来拮抗Glu的兴奋效应。然而，NE能通过抑制GABA能中间神经元间接增强Glu能传递，这种调控失衡可能导致杏仁核过度兴奋[14]。

4.1.2. 前额叶皮层

PFC作为高级认知调控中枢，在情绪调节和认知决策功能中发挥关键作用。PFC通过与海马体和基底外侧杏仁核的谷氨酸能相互连接调节认知能力[15]，整合社会情境信息和内部情绪状态，不仅参与复杂决策过程，还直接调控个体对社会支持的感知能力。更重要的是，PFC对下边缘结构(如杏仁核)的功能性调控，在应激反应和焦虑情绪的调节机制中具有核心地位。这种自上而下的神经调控功能使得PFC成为连接社会认知与情绪稳态的重要神经基础[16]。神经影像学研究揭示了GAD患者PFC与杏仁核神经环路的特征性功能异常。研究表明，当暴露于威胁性刺激时，GAD患者表现出腹外侧和背内侧前额叶皮层、杏仁核及丘脑的激活增强，而腹内侧前额叶皮层和膝下前扣带回皮层的激活则相对减弱[17]。

作为PFC中的重要亚区之一，内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex, mPFC)神经网络主要由兴奋性神经递质和抑制性神经递质组成，其中兴奋性神经递质占主导地位[18]。mPFC中兴奋性与抑制性神经递质系统的动态平衡对维持正常认知和情绪功能至关重要，这种精细的神经化学平衡一旦被破坏，可能会导致抑郁症、自闭症、焦虑症等多种神经精神疾病的发病。实验研究表明，通过诱导大鼠模型mPFC双侧局灶性缺血性病变能够有效模拟临床中风后焦虑的神经行为学特征，推测mPFC结构性损伤可显著诱发焦虑样行为的发生[19]。

4.1.3. 前扣带皮层

ACC作为边缘系统的关键枢纽，通过与杏仁核和眶额叶皮层形成的功能网络，在情绪加工和调节中发挥核心作用。ACC在情感与认知信息的整合中发挥核心作用，其通过与PFC、海马等脑区的神经连接，为焦虑状态的产生与维持提供神经基础。进一步研究表明，ACC的亚区域功能与GAD的临床症状密切相关，尤其在预期焦虑的调控及负性认知偏见的形成中具有关键意义[20]。ACC功能异常与焦虑情绪障碍的发生发展密切相关，特别是其膝下亚区通过调控杏仁核的激活程度和自主神经反应来维持情绪稳态[21]。神经影像学研究显示，焦虑抑郁患者的ACC功能异常表现为对负性刺激的过度反应和自上而下调控能力的减弱，这种功能紊乱导致杏仁核介导的恐惧反应失控和持续的负性情绪状态。同时，ACC与腹内侧PFC的连接异常进一步削弱了情绪调节能力，形成焦虑抑郁特征性的情绪认知偏差和自主神经功能失调[22]。此外，与健康女性相比，GAD患者不仅表现出背内侧前额叶皮层体积增大的特征性改变，其症状严重程度还与ACC体积呈显著正相关[23]。

4.1.4. 海马体

海马体作为应激反应的关键靶区，主要负责情绪记忆的形成和储存，认知能力及情绪调节。通过与杏仁核、PFC及ACC等区域的神经连接，海马体在焦虑情绪的调控中发挥核心作用，若该区域结构异常可能导致显著的焦虑相关行为发生。既往研究揭示了海马体在结构和功能上的显著区域分化：腹侧海马体主要参与情绪调节和焦虑反应，而背侧海马体则主要负责空间记忆和认知学习功能[24]。通过影像学观察发现，焦虑症患者的海马体体积较健康人显著减小[25]，这一病理改变可能源于长期焦虑状态引发的多重神经生物学异常：包括细胞外信号调控失衡、突触可塑性受损以及神经发生过程抑制[26]。Shi等[27]认为，慢性应激可能会引起焦虑反应，并伴有海马CA3区锥体细胞的顶端和基底树突以及CA1区锥体细胞的顶端树突的明显萎缩，这种抑制树突生长作用可能与脑源性神经营养因子水平降低有关，最终导致海马突触可塑性受损。

4.2. 参与广泛性焦虑障碍发病的关键神经递质及其作用

4.2.1. 5-羟色胺

研究已明确，由5-羟色胺(5-HT)神经元支配的ACC、海马及杏仁核等脑区，在人类及实验动物的疼痛加工过程与情绪障碍发生中均发挥重要作用[28]。具体而言，这些脑区通过5-HT能神经通路的调控，参与焦虑、恐惧等负性情绪的产生与维持过程，构成了情绪调节与躯体感受整合的重要神经基础。

ACC作为焦虑调控的关键脑区，其高浓度表达的5-羟色胺1A受体(5-HT1A)为5-HT能系统的调控作用提供了结构基础。既往研究表明，ACC兴奋性传递中的突触前长时程增强与焦虑发生存在密切关联[29]。Glu受体介导的突触前长时程增强参与了慢性疼痛诱发的持续性焦虑过程，且该过程依赖于ACC及蛋白激酶A的协同参与。从神经调控机制来看，通过激活5-HT1A受体显著抑制ACC的兴奋性突触传递，并减少小鼠大脑中ACC的突触前Glu释放[30]。另有基因敲除动物模型研究表明，5-HT1A受体缺陷小鼠表现出显著的焦虑样行为增强，但是通过在其海马和杏仁核等情绪调控关键脑区局部注射5-HT1A受体特异性激动剂，能够产生显著的抗焦虑效应[31]。

上述研究结果从基础机制到临床特征共同揭示，中枢5-HT能神经系统参与焦虑情绪的精细调控，且这种调控作用呈现显著的脑区特异性。

4.2.2. γ-氨基丁酸和谷氨酸

GABA与Glu作为中枢神经系统中主要的抑制性与兴奋性神经递质，在双侧大脑的整体调节与功能控制中发挥着不可或缺的作用，其动态平衡直接影响皮层兴奋性水平。Glu作为中枢神经系统最主要的兴奋性神经递质，通过与单胺类递质及GABA等神经递质系统的相互作用，共同调控神经网络的兴奋-抑制平衡，并在情感调节、行为控制、学习记忆及突触可塑性等高级神经活动中发挥关键作用[32]。GABA是中枢神经系统中关键的抑制性神经递质，在谷氨酸脱羧酶催化下由Glu转化而来。其通过结合突触后膜GABA受体，介导氯离子内流及钾离子外流，从而降低神经元兴奋性，对焦虑状态具有重要调节作用[33]。长期研究发现，GABA系统的紊乱会显著增强大脑杏仁核的神经活动，而这一变化与GAD的发病密切相关。此外，在应激状态引发神经递质异常释放后，若机体GABA水平不足，将导致其抑制效应减弱，进而使机体难以维持正常的放松状态，最终可能诱发抑郁、失眠及情绪障碍等一系列病理表现[34]。

4.2.3. 多巴胺

多巴胺(dopamine, DA)是一种在中枢神经系统广泛分布的儿茶酚胺类神经递质，主要存在于额叶、杏仁核、海马等多个大脑区域。多巴胺能系统通过其特异性受体及神经环路参与焦虑情绪的精细调控。DA受体可分为D1样(D1/D5)和D2样(D2/D3/D4)两大类，其中腹侧被盖区(VTA)作为多巴胺能神经元的重要起源核团，通过其向脚间核等脑区的投射参与焦虑行为的调节[35]。研究表明，激活VTA至脚间核的多巴胺能通路可诱发焦虑样行为[36]，而阻断该通路中的D1受体或激活VTA区的D2/D3受体则能显著缓解焦虑表现[37]，表明多巴胺能系统在焦虑调控中具有重要作用及潜在治疗价值。

5. 针灸治疗GAD研究现状

针灸是一种以中医经络理论为指导的疗法，通过穴位刺激发挥治疗作用，具有多靶点、全局调节和依赖性较低等优点。卢小叶等[38]通过对大量针灸治疗焦虑症的文献中的选穴规律及特点进行分析，发现目前在临床上治疗此病最常用的是百会、内关、神门、太冲、印堂及合谷等腧穴，并且主要涉及督脉、膀胱经、肝经、心包经和心经等经脉。

在中医理论中，“心主藏神”的功能失调与焦虑症的发生密切相关，多表现为心神失养和气机郁滞。百会穴为手足三阳经、督脉与足厥阴肝经之交会穴，素有“三阳五会”之称，具有总督一身阳气、调节气血阴阳平衡的作用。据《针灸大成》记载，该穴主治“心烦闷、惊悸健忘、心神恍惚”等神志病症。由于其位于巅顶，通过督脉与脑府直接相连，针刺该穴可有效调节心神与脑府功能[39]。印堂穴归属督脉，针刺该穴可调理督脉经气，镇静安神，调神醒脑，与百会合用可促进神经功能修复并改善抑郁症状[40]。神门穴作为手少阴心经之原穴，据《针灸大成》记载具有治“心烦、惊悸”之效，可通过调畅心气、安神定志改善心神不宁；内关穴为手厥阴心包经络穴，且通阴维脉，《针灸甲乙经》载其主治“心澹澹而善惊恐”，表明该穴能理气宽胸、宁心安神，有效缓解焦虑伴随的气机阻滞症状[41]。两穴配伍应用，安神定志，理气解郁，共同发挥协调心神、疏解郁滞的治疗作用。合谷穴与太冲穴均为原穴，其中合谷穴隶属于手阳明大肠经，太冲穴隶属于足厥阴肝经。两穴配伍形成阴阳相济、气血同治的协同效应，既疏通脏腑经络邪气，又发挥疏肝解郁之功，体现中医气血同治的治疗原则。

督脉作为阳脉之海，具有统摄诸阳经的功能。《难经·二十八难》明确指出：“督脉者，起于下极之俞，并于脊里，上至风府，入属于脑。”这一循行特点使其成为调节脑神的重要通路，通过调理督脉可达到益精填髓、调节神志的功效。心经与心包经在情志调节方面具有协同作用，《灵枢·经脉》记载：“心主手厥阴心包络之脉，起于胸中，出属心包络。”二者相表里，共同主司神明，临床配伍应用可显著增强安神定志之效。肝经在情志病治疗中具有独特地位，《素问·阴阳应象大论》：“肝主疏泄，喜条达而恶抑郁。”肝经穴位通过疏泄气机、调和气血，可有效改善郁证相关症状。现代研究证实，上述经脉的协同调节可作用于边缘系统，通过调控神经递质水平发挥抗焦虑作用。足太阳膀胱经背俞穴与交感神经系统存在密切的解剖学联系，能够通过神经–体液调节机制影响交感神经末梢神经递质的释放，进而调节内脏器官功能，改善伴随的心悸、胃肠功能紊乱等躯体症状[42]。

周夏芸等[43]研究表明，采用疏肝调神针刺法(选穴：百会、印堂、引气归元组穴及双侧合谷、太冲)治疗肝郁气滞型GAD患者，可显著改善其临床症状。治疗后患者HAMA与SAS评分明显下降，血清Glu水平降低(P < 0.001)，GABA及5-HT水平显著升高(分别P < 0.001和P < 0.01)，临床总有效率达90.0%。提示该疗法可能通过调节谷氨酸能、GABA能及5-HT能系统之间的平衡，发挥抗焦虑作用。冯晓丹等[44]采用通督解郁针法(主穴：百会、神庭、内关；辅穴：三阴交、太冲、通里)联合中药治疗GAD患者，可以明显缓解其焦虑症状。另有动物实验研究表明[45]，电针刺激“开四关”穴位组合(即双侧合谷穴与太冲穴)可显著缓解小鼠的焦虑样行为。

6. 总结与展望

GAD作为最常见的神经症性疾病，其病理机制复杂，主要与PFC、杏仁核以及ACC等关键脑区的功能协作失衡密切相关，同时也涉及GABA、Glu等神经递质系统的调控异常。针灸能够多靶点、整体性地干预GAD的病理进程，展现出独特的治疗优势。然而，当前该领域的研究仍面临两大瓶颈：一是机制研究多停留在宏观脑区或孤立分子层面，难以贯通“脑网络–神经化学”之间的桥梁；二是临床试验规模有限，治疗方案标准化程度不高，且普遍忽略了中医证型差异对疗效评估的可能影响。

因此我们建议，在开展多中心、大样本临床试验以夯实疗效证据的同时，应积极采用像同步fMRI-MRS这样的多模态影像技术。这类技术的强大之处在于，能让我们在同一时间窗口内，既观察针刺如何调整以ACC为核心的情绪环路功能连接，又直接读取该脑区内GABA/Glu等递质的浓度变化，从而为针灸的环路调控机制提供更直接的神经化学解释。

更为核心的是，将中医证型作为一项关键变量纳入研究设计。通过比较“肝郁气滞”与“心脾两虚”等不同证型患者在脑功能与神经化学技术的差异，从现代科学的角度理解“辨证论治”的深层逻辑，进而推动针灸治疗GAD从普适性方案走向个体化精准医疗。

NOTES

^*通讯作者。